皮肌炎自身抗體在間質性肺病中的研究進展

羅宴冉 史曉飛 韓磊 張貝 文路遙

基金項目：河南省醫學科技攻關計劃省部共建重點項目（SBGJ202002098）

作者單位：1河南科技大學臨床醫學院（郵編471003）；2河南科技大學第一附屬醫院風濕免疫科

作者簡介：羅宴冉（1996），男，碩士在讀，主要從事風濕免疫疾病相關研究。E-mail：1553025645@qq.com

△通信作者 E-mail：xiaofeis@haust.edu.cn

摘要：肌炎抗體分為肌炎特異性自身抗體（MSA）和肌炎相關性自身抗體（MAA）。不同肌炎抗體在間質性肺病（ILD）中的作用機制、臨床特點及預后等方面存在異質性。在MSA中，抗黑色素瘤分化相關基因5（MDA5）抗體和抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗體與ILD的發生高度相關。抗MDA5抗體陽性皮肌炎（DM）患者ILD的發生率高，進展迅速，預后較差。抗ARS抗體陽性DM患者ILD的病程緩慢，對治療反應較好，但易復發。在MAA中，抗Ro52抗體通常與MSA抗體共存，臨床表現與共存抗體關系密切。就肌炎自身抗體在ILD中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：皮肌炎；間質性肺病；自身抗體；臨床特點；預后

中圖分類號：R593.26文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231512

Research progress of dermatomyositis-related autoantibodies in interstitial lung disease

LUO Yanran1， 2， SHI Xiaofei2△， HAN Lei2， ZHANG Bei2， WEN Luyao1， 2

1 School of Clinical Medicine， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471003， China; 2 Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology

△Corresponding Author E-mail： xiaofeis@haust.edu.cn

Abstract： Myositis antibodies are divided into myositis-specific autoantibodies （MSA） and myositis-associated autoantibodies （MAA）. There are heterogeneity in the mechanism， clinical features and prognosis of interstitial lung disease （ILD） in the different myositis antibodies. In MSA， anti-melanoma differentiation-related gene 5 （MDA5） antibody and anti-aminoacyl synthetase （ARS） antibody are highly correlated with the occurrence of ILD. Patients with MDA5+DM-ILD usually have a rapidly progressive and poor prognosis. The progress of ILD in ARS+ DM patients was slow， and the response to treatment is good， but it is easy to relapse. In MAA， anti-Ro52 antibodies often coexist with MSA antibodies， and clinical manifestation is closely related to coexisting antibodies. This review has summarized roles of myositis antibodies in ILD.

Key words： dermatomyositis; interstitial lung disease; antoantibody; clinical features; prognosis

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一類主要累及橫紋肌的彌漫性炎癥性肌病［1］。DM自身抗體分為肌炎特異性自身抗體（myositis-specific antibodies，MSA）和肌炎相關性自身抗體（myositis-associated antibodies，MAA），其中MSA主要有抗黑色素瘤分化相關基因5（anti-melanoma differentiation-related gene 5，MDA5）抗體、抗氨酰tRNA合成酶（anti-aminoacyl synthetase，ARS）抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體、抗轉錄中介因子1γ（transcriptional intermediary factorl，TIF1-γ）抗體、抗核基質蛋白2（anti-nuclear matrix protein 2，NXP2）抗體和抗Mi-2抗體；MAA主要有抗Ro52抗體、抗Ku抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗多發性肌炎/硬皮病復合物（PM/Scl）抗體和抗U1核糖核蛋白（anti-U1 ribonucleoprotein antibodies，U1RNP）抗體。不同自身抗體的DM患者臨床表現不同，DM患者多合并間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）。不同肌炎抗體患者ILD特點不同，如抗MDA5抗體陽性患者出現快速進展型肺間質性疾病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）風險較高，而抗ARS抗體陽性和抗Ro52抗體陽性患者易發生慢性間質性肺病［2］。了解不同抗體對ILD的影響對疾病的診療至關重要。現就不同肌炎抗體在ILD中的作用機制、臨床特點及預后展開闡述。

1 不同DM自身抗體在ILD中的作用機制

1.1 MSA在ILD中的作用機制 在MSA中，抗MDA5抗體和抗ARS抗體與DM合并間質性肺病（DM-ILD）的發生高度相關。抗MDA5抗體是維A酸誘導基因Ⅰ樣受體（retinoic acid-induced gene Ⅰ like receptor，RLR）家族的一員，Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）通路的異常激活在抗MDA5抗體陽性DM（MDA5+DM）發病中發揮重要作用［3］。MDA5+DM患者肺泡上皮細胞中可以檢出IFN-Ⅰ表達升高，其中漿細胞樣樹突狀細胞和髓樣樹突狀細胞可產生大量干擾素-β（interferon β，IFN-β），進而誘導活性氧介導的線粒體功能障礙，觸發活性氧產生，最終導致ILD［4-5］。MDA5+DM患者干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）的表達亦升高，IFN-γ協同白細胞介素（interleukin，IL）-1β誘導肺成纖維細胞中促炎性CX3C趨化因子配體1（CX3CL1）的表達［6］。除干擾素外，MDA5+DM患者血液和支氣管肺泡灌洗液中CD4+CXCR4+T細胞的比例增高，這些T細胞可以通過上調IL-21表達促進肺成纖維細胞增殖。Liang等［7］研究發現在MDA5+DM合并RP-ILD患者血清和肺組織中半乳糖凝集素-9（Galectin-9，Gal-9）表達水平升高，且Gal-9可刺激人胚肺成纖維細胞（MRC-5）過表達趨化因子配體（CCL）2，從而導致肺間質纖維化。

抗ARS抗體是MSA中的主要亞型，是一組能夠識別胞質氨酰基tRNA合成酶的自身抗體。TRNA合成酶能促進氨基酸與特定tRNA結合，在蛋白質合成中至關重要。抗ARS抗體陽性DM（ARS+DM）患者B細胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）通常表達水平較高，其通過增加效應B細胞和Breg細胞而參與免疫應答［8］。同型半胱氨酸可能通過氧化應激加重肺纖維化［9］。抗SAE抗體、抗TIF1-γ抗體、抗NXP2抗體和抗Mi-2抗體也可通過干擾素途徑參與DM-ILD的發生發展，但相關機制的研究尚少見［10］。

1.2 MAA在ILD中的作用機制 在MAA中，抗Ro52抗體與DM-ILD的高發病率顯著相關。抗Ro52抗體是Ro/SSA抗體的靶蛋白之一，抗Ro52抗體的功能包括參與泛素化過程、調節細胞周期、誘導細胞凋亡及誘導氧化應激［11］。在促炎環境下，抗Ro52抗體易位至細胞核中調節IFN-Ⅰ的產生［12］。抗Ro52抗體作為泛素化相關蛋白TRIM家族成員之一，具有泛素蛋白連接酶E3的作用。E3連接酶中的Smad泛素化調節因子2由轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導，并促進肺上皮細胞向肌成纖維細胞轉化，增加纖維化相關蛋白（如膠原和纖連蛋白）的表達，進而參與肺纖維化的發生。具有氧化應激功能的抗Ro52抗體也參與上皮細胞的損傷和肺纖維化的發生發展［13］。抗Ro52抗體能夠通過與模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR；如TLR3）和胞質DNA傳感器（如DDX41）的相互作用調節先天免疫［14］。同時，刺激核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的轉錄途徑，誘導多種細胞因子和催化因子［IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IFN-Ⅰ、CXC趨化因子配體10（CXCL10）、CCL2和CCL4］的產生，進而參與ILD的發生發展。抗Ro52抗體作為人體中具有較高抗原性的蛋白質之一，在肺組織中高度表達，反映了其可能在宿主對病毒感染的應答中發揮重要作用，進一步解釋抗Ro52抗體與ILD之間的關聯［14］。

2 不同DM自身抗體相關ILD的臨床特點

2.1 MSA陽性DM患者ILD的臨床特點 不同DM自身抗體患者的ILD臨床特點各不相同。DM患者抗MDA5抗體陽性率為10%～35%［15］，MDA5+DM是一種罕見但獨特的特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）亞型。在不同人群中，MDA5+DM合并ILD（MDA5+DM-ILD）的發生率不同，以我國和日本人群更多見［16］。我國MDA5+DM-ILD的發生率為90%～95%，其中50%～80%為RP-ILD［17］。MDA5+DM-ILD患者最常見的臨床表現為DM特征性皮疹；此外，技工手、皮膚潰瘍、關節痛/關節炎、肌無力、自發性縱隔氣腫或氣胸的發生率亦較高；心臟受累（發生率＜4%）、自發性肌內出血（發生率＜2%）和惡性腫瘤（發生率＜5%）的發生率均較低［18］。MDA5+DM-ILD患者的高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）表現以磨玻璃影（GGO）和實變更常見，較少表現為網狀結構，其組織學類型常無法分類［19］。

ARS+DM合并ILD（ARS+DM-ILD）的發生率為79%～95%［20］。在抗ARS抗體中，抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體與ILD發生率之間存在顯著關聯。其中約80%抗Jo-1抗體陽性DM表現出ILD，高達90%的抗PL-7抗體陽性DM和抗PL-12抗體陽性DM有ILD表現［19］。Marco等［21］提出在抗PL-7/PL-12抗體陽性患者中，ILD常見于肌炎發生之前。ARS+DM-ILD的臨床病程通常為慢性，RP-ILD的發生率較低。ARS+DM-ILD患者組織學類型為非特異性間質性肺炎（NSIP）的比例約為65%，其次是普通型間質性肺炎（UIP）和機化性肺炎（OP），同時抗體亞型（包括Jo-1、抗PL-7、PL-12）的組織學類型無差異性，所有亞型均以NSIP為主［19］。

抗SAE抗體在MSA中屬于罕見抗體，其在DM患者中的陽性率為1%～8%［22］。抗SAE抗體是在MSA中與ILD相關的第3種肌炎抗體，近50%的抗SAE抗體患者合并ILD，其組織學類型常表現為OP［20］。

抗TIF1-γ抗體、抗NXP2抗體和抗Mi-2抗體陽性DM患者惡性腫瘤的發生率高，而發生ILD風險較低。抗TIF1-γ抗體和抗Mi-2抗體陽性DM患者可能與ILD的發生呈負相關［2，23］，抗TIF1-γ抗體和抗NXP2抗體陽性DM患者常與皮膚受累相關，抗Mi-2抗體陽性DM患者常有皮膚和肌肉受累表現［24］。

2.2 MAA陽性DM患者ILD的臨床特點 抗Ro52抗體與ILD的高發病率相關。抗Ro52抗體陽性DM（Ro52+DM）患者在所有年齡段均可發生ILD，成年型Ro52+DM患者ILD異質性顯著，其中75%為慢性間質性肺病，25%為RP-ILD［15］。而14%的青少年DM患者中可檢出抗Ro52抗體，其中約33%合并ILD，且抗Ro52抗體與肺間質病變嚴重程度密切相關［25］。Ro52+DM合并RP-ILD患者的組織學類型為OP，但對于慢性間質性肺病患者，組織學類型以NSIP為主［11］。抗Ro52抗體通常與抗MSA共同出現，這種抗體共存的DM患者更易發生RP-ILD［26］。

在MAA中，抗PM-Scl抗體陽性患者ILD的發生率較高，組織學類型以NSIP最常見，其次是UIP和OP［27］。而抗Ku抗體陽性DM患者發生ILD風險較低［20］，抗Ku抗體陽性DM患者通常在DM發生至少12個月后才發展為ILD，提示此抗體與晚發型ILD相關［28］。

3 不同DM自身抗體相關ILD患者的預后

3.1 MSA陽性DM患者ILD的預后 在MSA中，MDA5+DM-ILD患者通常進展迅速且預后較差。盡管給予積極的免疫抑制劑和糖皮質激素治療，但MDA5+DM合并RP-ILD患者6個月病死率仍高達50%～70%［29］。既往不同隊列中報告了多種影響MDA5+DM-ILD預后的因素，如血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、涎液化糖鏈抗原（KL-6）、抗MDA5滴度、IL-15、表面活性蛋白、血清半乳糖凝集素和HRCT評分［30］。基于既往MDA5+DM-ILD預后因素的報道，多項MDA5+DM-ILD的預后模型被提出。其中，一項大型回顧性研究提出名為“FLAW”新型復合風險評分模型用于預測MDA5+DM患者ILD的發生發展，其指標包括發熱、乳酸脫氫酶＞300 IU/L、年齡＞50歲、中性粒細胞與淋巴細胞比值＞7［31］。另有研究顯示，通過淋巴細胞、CD3+CD4+T細胞、細胞角蛋白19片段、氧合指數和抗Ro52抗體5個指標所組成的風險預測模型同樣能夠預測MDA5+DM-ILD患者的預后［32］。

ARS不同抗體亞型患者的臨床特征和預后有所不同。在202例抗ARS抗體陽性患者隊列中，抗Jo-1抗體陽性患者5年累積生存率為90%，10年為70%；而非抗Jo-1抗合成酶抗體患者5年累積生存率為75%，10年為47%［33］。抗Jo-1抗體陽性患者通常具有較好的預后及較低的病死率，抗EJ抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體陽性患者有較高的復發率，較高的復發率導致長期預后不良［34-35］。Marco等［21］提出由于抗EJ抗體、抗PL-7抗體和抗PL-12抗體陽性患者ILD多發生于肌炎之前，抗Jo-1抗體陽性患者的預后優于其他患者，可能與抗Jo-1抗體陽性患者更易被識別，并能夠得到早期診斷和治療有關。與抗Jo-1抗體陽性者相比，抗EJ抗體陽性的DM-ILD患者發生呼吸衰竭和死亡的風險更高［36］。ARS+DM-ILD患者對最初的免疫抑制治療反應良好，通常在治療前6個月內發生改善［37］。但是也有部分患者可能出現肺間質纖維化，即便進行免疫抑制治療，病情仍會持續惡化。ARS+DM-ILD患者在藥物減量或者停藥期間病情易復發，復發率為30%～50%［38］。與MDA5+DM-ILD或ARS+DM-ILD患者相比，MSA非MDA5抗體中，抗SAE抗體和抗Mi-2抗體陽性DM-ILD患者對治療有更好的反應及良好的預后。

3.2 MAA陽性DM患者ILD的預后 在MAA中，抗Ro52抗體常與抗ARS抗體及抗MDA5抗體共存。Gui等［15］研究發現，DM患者抗Ro52抗體陽性率為57.1%，其中有64.9%與抗Jo-1抗體共存、34.5%與抗PL-7抗體共存、46.2%與抗PL-12抗體共存以及62.1%與抗MDA5抗體共存。研究顯示，與無抗Ro52抗體的患者相比，抗Ro52抗體和抗ARS抗體共存的患者RP-ILD的發生率和病死率更高［19］。具有兩種自身抗體的成年患者合并ILD的病情通常更為嚴重，更易發展為肺纖維化，且對各種免疫抑制藥物反應較差，生存率降低。通過對不同MSA亞組進一步分析得出，不論兒童或成人，同時具有抗Ro52抗體和抗MDA5抗體的患者發展為RP-ILD的概率以及病死率均顯著高于僅有抗MDA5抗體者［15］。因此，當抗Ro52抗體與抗ARS抗體或抗MDA5抗體共存時，DM患者ILD病情更嚴重，預后更差，病死率更高。

綜上所述，自身抗體是自身免疫性風濕性疾病的特征性表現，且已成為DM-ILD診斷和預后判斷的重要因素。然而，不同的DM自身抗體在ILD患者中有不同的臨床特點和預后，因此需要臨床醫生對DM-ILD患者進行早期抗體的識別，并進行積極干預，以減少不良預后的發生。

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（2023-09-29收稿 2023-10-13修回）

（本文編輯 陳麗潔）