SS相關抗體在特發性炎癥性肌病及其相關間質性肺炎中的臨床意義

尹韋玉 廖紅麗 劉媛

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82060303）；廣西壯族自治區衛生健康委員會自籌經費科研課題（Z20210438）；廣西自然科學基金項目（2021GXNSFAA196009）

作者單位：廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院風濕免疫科（編碼545006）

作者簡介：尹韋玉（1998），女，碩士在讀，主要從事特發性炎性肌病、間質性肺疾病等方面研究。E-mail：yinweiyu1823@163.com

△通信作者 E-mail：liuyuanem@163.com

摘要：目的 探討抗干燥綜合征A（SSA）抗體和抗干燥綜合征B（SSB）抗體在特發性炎癥性肌病（IIM）及IIM相關間質性肺炎（ILD）中的臨床意義。方法 收集102例IIM患者的一般資料、臨床表現、輔助檢查，分析IIM患者抗SSA、SSB抗體的陽性率；依據IIM患者抗SSA、SSB抗體檢測結果分為SS抗體陰性組（73例）和SS抗體陽性組（29例），分析抗SSA、SSB抗體在IIM及IIM相關ILD中的臨床意義。結果 與SS抗體陰性組相比，SS抗體陽性組患者更易出現口干、紅細胞沉降率（ESR）升高、免疫球蛋白A（IgA）升高（P＜0.05）。SS抗體陽性組肌炎活動性評價工具（MDAAT）一般情況評分高于陰性組（P＜0.05），余MDAAT項目評分差異無統計學意義（P＞0.05）。2組肌炎自身抗體陽性率、復發率、激素治療、免疫抑制劑治療比例差異無統計學意義（P＞0.05）。SS抗體陽性組應用靜脈注射人免疫球蛋白治療比例高于陰性組（P＜0.05）。SS抗體陰性組與陽性組常見ILD類型均為非特異性間質性肺炎（NSIP），其次為普通型間質性肺炎（UIP）。抗SSA、SSB抗體陽性的IIM患者更易進展為合并SS的重疊綜合征。結論 IIM患者抗SSA、SSB抗體陽性與口干癥狀相關，抗SSA、SSB抗體可能成為判斷患者病情和預測疾病轉歸的實驗室指標。

關鍵詞：特發性炎性肌病；干燥綜合征；肺疾病，間質性；自身抗體；抗SSA抗體；抗SSB抗體

中圖分類號：R593.26文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230993

Clinical significance of SS related antibodies in idiopathic inflammatory myopathy and its associated interstitial disease

YIN Weiyu， LIAO Hongli， LIU Yuan△

Department of Rheumatology and Immunology， Liuzhou People's Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，

Liuzhou 545006， China

△Corresponding Author E-mail： liuyuanem@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical significance of anti-Sj?gren's syndrome type A antibody （SSA） and anti-Sj?gren's syndrome type B antibody （SSB） in idiopathic inflammatory myopathies （IIM） and IIM associated interstitial disease （ILD）. Methods A total of 102 patients with IIM were selected. The general information， clinical manifestations and auxiliary examinations were collected. Their positive rates of anti-SSA and anti-SSB antibodies in IIM patients were analyzed. IIM patients were divided into the SS antibody negative group （73 patients） and the SS antibody positive group （29 patients） according to the results of anti SSA and SSB antibody tests. The clinical significance of anti-SSA and anti-SSB antibodies? in IIM and IIM related ILD was analyzed. Results Compared with patients in the SS antibody positive group， patients in the SS antibody negative group were more likely to experience dry mouth， increased erythrocyte sedimentation rate （ESR） and increased immunoglobulin A （IgA） levels （P＜0.05）. The general situation score of the MDAAT （myositis disease activity assessment tool） was significantly higher in the SS antibody positive group than that in the SS antibody negative group （P＜0.05）， and there were no significant differences in scores of other MDAAT items between the two groups （P＞0.05）. There were no significant differences in the positive rate of myositis autoantibodies， recurrence rate， hormone therapy and immunosuppressive therapy between the two groups （P＞0.05）. The proportion of patients treated with intravenous human immunoglobulin was higher in the SS antibody positive group than that of the SS antibody negative group （P＜0.05）. Non-specific interstitial pneumonia （NSIP） was the most type of ILD in both the SS antibody negative group and the positive group， followed by usual interstitial pneumonia （UIP）. Patients with IIM who were positive for anti-SSA/SSB antibodies were more likely to progress to the overlapping syndrome of combined SS. Conclusion Positive anti-SSA and anti-SSB antibodies in IIM patients are associated with dry mouth symptoms， and anti-SSA/SSB antibodies may become one of the important laboratory indicators for judging patient conditions and predicting disease outcomes.

Key words： idiopathic inflammatory myopathy; Sj?gren's syndrome; lung diseases， interstitial; autoantibody; anti SSA antibody; anti SSB antibody

特發性炎癥性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一組主要累及肌肉和皮膚的系統性自身免疫病，基于臨床及病理特點可分為多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）和包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）3種亞型［1］。間質性肺炎（interstitial lung disease，ILD）是IIM的常見并發癥，部分表現為快速進展型ILD，多發生在抗黑色素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體陽性的DM患者中，約1/3呈急性重癥，與患者預后不良和生存率低相關［2］。IIM自身抗體主要包括肌炎特異性抗體（myositis specific autoantibodies，MSAs）和肌炎相關性抗體（myositis associated autoantibodies，MAAs），兩者對IIM的早期診斷、判斷疾病預后以及制定治療方案有著重要意義。抗干燥綜合征A抗體（Sj?gren's syndrome type A antibody，SSA）和抗干燥綜合征B抗體（Sj?gren's syndrome type B antibody，SSB）是干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）的特異性抗體，亦是肌炎相關抗體，在成人PM、DM患者中，SSA檢出率為9%～19%，SSB檢出率為2%～12%［3］。臨床發現較多IIM患者血清中抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性。因此，本研究通過檢測IIM患者血清中的抗SSA、SSB抗體，評價SS抗體與IIM患者實驗室指標、ILD發生的相關性，及對該疾病的臨床表現、轉歸和預后的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2019年7月—2022年7月于柳州市人民醫院風濕免疫科確診的IIM患者102例，女69例，男33例；年齡18～86歲，平均（56.04±15.25）歲。根據抗SSA、SSB抗體檢測結果分為SS抗體陰性組73例和SS抗體陽性組29例，其中SS抗體陽性組中單純抗SSA抗體陽性22例，單純抗SSB抗體陽性1例，抗SSA、SSB抗體陽性6例。患者均符合《2017年歐洲抗風濕病聯盟和美國風濕病學會（EULAR/ACR）關于成人和幼年性炎性肌病及其主要亞型的分類標準》中IIM診斷標準［1］。SS診斷采用2016年EULAR/ACR的SS診斷標準［4］。ILD結合臨床癥狀及高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）綜合診斷，主要依據2022年版成人特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）和進行性肺纖維化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）診療指南［5］。排除標準：（1）未進行SS診斷相關檢查的IIM患者，以及被診斷為其他風濕免疫性疾病者。（2）由職業、遺傳、藥物、感染等引起的ILD。本研究通過柳州市人民醫院醫學倫理委員會審批（倫理號：KY2023-081-01），并獲得患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 一般資料：性別、年齡、病程。臨床癥狀體征：肌無力、肌痛、皮疹、關節痛、口干、眼干、脫發、吞咽困難、胸悶、氣促、咳嗽咳痰、發熱及吞咽肌、心肌、肝臟、肺臟受累表現。

1.2.2 實驗室指標檢測 患者入院第2天抽取清晨空腹外周血5 mL，分離血清，采用全自動生化分析儀（設備型號羅氏cobas 8000c 702）檢測乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK），紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM），采用免疫印跡法（Western blot）檢測抗SSA抗體、抗SSB抗體，試劑盒購自德國歐蒙公司，檢測設備為全自動免疫印跡儀（設備型號EUROLineMasterⅡ），均由柳州市人民醫院檢驗科完成；采用Western blot檢測肌炎抗體，MSA包括抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗EJ抗體、抗OJ抗體、抗MDA5抗體、抗TIF1γ抗體、抗SRP抗體、抗NXP2抗體、抗Mi-2抗體、抗HMGCR抗體、抗SAE抗體，MAA包括抗PM-Scl抗體、抗Ku抗體和抗Ro-52抗體，試劑盒購自德國歐蒙公司，檢測設備為全自動免疫印跡儀器（設備型號Blotry866），由金域醫學檢驗實驗室完成。

1.2.3 肌炎活動評分 采用肌炎活動性評價工具（MDAAT）［6］根據患者臨床資料對其進行疾病活動度的評分，包括一般情況、皮膚、骨關節、消化系統、呼吸系統、心臟、肌肉7個部分，共26項條目，使用0—4記錄每個臨床特征：0，無；1，改善；2，一致；3，惡化；4，新發。利用視覺模擬量表（VAS）評估每一系統的總活動性，范圍0—10分，0代表“無活動”，5代表“中度活動”，10代表“重度活動”，疾病總活動度由7個部分得分相加。

1.2.4 HRCT檢查及影像評價 采用飛利浦Brilliance 64排螺旋CT機進行薄層掃面。HRCT掃描參數：120 kV、90 mAs、層厚l mm、矩陣1 024×1 024，骨算法重建肺窗圖像；肺窗觀察窗寬1 600 HU，窗位-600 HU，縱隔窗觀察窗寬300 HU，窗位40 HU。采用Fleischner學會命名委員會［7］規定的肺纖維化HRCT征象標準術語選擇觀察的病變，包括磨玻璃影、網織影、小葉間隔增厚、支氣管血管周圍間質增厚、胸膜下線、蜂窩影、支氣管擴張、肺氣腫等。依據2022年版IPF和PPF診療指南［5］對非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、淋巴細胞間質性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）進行分類。

1.2.5 治療及隨訪方法 收集患者糖皮質激素、免疫抑制劑及靜脈注射人免疫球蛋白治療情況，激素劑量定義：小劑量，≤7.5 mg/d潑尼松；中劑量，7.5 mg/d＜潑尼松≤30 mg/d；大劑量，30 mg/d＜潑尼松≤100 mg/d；沖擊劑量，≥250 mg/d潑尼松。對患者進行隨訪，隨訪時間為2019年7月—2023年7月，中位隨訪時間為21個月。觀察治療后第1個月內及之后每3個月或復發后就診時臨床癥狀及肌酶水平。疾病穩定，在開始治療后至少1個月內臨床癥狀和肌酶水平無惡化；復發，因疲勞、精神刺激、感染和藥物減量等因素出現肌無力加重和（或）肌酶水平升高，需要額外治療或改變治療，如增加激素劑量或增加聯合使用免疫抑制劑、免疫球蛋白等治療。

1.3 統計學方法 采用SPSS 27.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較 SS抗體陽性組口干比例，ESR、CRP、IgA水平均高于SS抗體陰性組（P＜0.05）；2組一般資料、其余臨床表現及實驗室指標差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組患者肌炎自身抗體檢測結果比較 2組MSAs檢測均以非抗ARS抗體陽性為主，MAAs檢測均以抗Ro-52抗體陽性為主。2組各肌炎自身抗體陽性率差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2組患者MDAAT評分及治療情況比較 除SS抗體陽性組一般情況評分高于陰性組（P＜0.05）外，2組其余MDAAT評分項目差異均無統計學意義（P＞0.05）。SS抗體陽性組應用靜脈注射人免疫球蛋白治療比例高于陰性組（P＜0.05），2組患者激素及免疫抑制劑治療比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 2組患者肺部HRCT影像學分型及表現的比較 102例IIM患者中合并ILD 55例（53.92%），其中，SS抗體陽性組ILD患者19例，SS抗體陰性組ILD患者36例，差異無統計學意義（χ?=2.193，P＞0.05）。2組均以NSIP多見，而UIP、LIP、OP較少見。2組影像學基本表現差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4、圖1。

2.5 2組IIM患者經治療后病情穩定及復發情況比較 SS抗體陽性組和SS抗體陰性組中分別有25、64例經治療后病情穩定，有12、20例至少復發1次。2組病情穩定及復發比例差異無統計學意義（χ2分別為0.000、1.450，P＞0.05）。

2.6 2組IIM患者進展為SS的比較 SS抗體陽性組中有2例患者在就診時合并SS，余27例中3例進展為合并SS的重疊綜合征；SS抗體陰性組中有2例在就診時合并SS，余72例SS抗體陰性的IIM患者均未進展為SS；SS抗體陽性組進展為SS比例高于陰性組（χ2=7.988，P＜0.05）。

3 討論

抗SSA抗體、抗SSB抗體是主要存在于胞質中的免疫球蛋白，是SS患者常見的自身抗體，在SS患者的檢出率分別為84.4%、40.6%［8］。抗SSA抗體診斷SS的敏感度較高，抗SSB抗體的診斷特異度較高［9］。ILD是SS的常見并發癥之一。Bermea等［10］研究發現，SS患者中抗SSA抗體陽性者較陰性者更易累及肺部，發生肺纖維化及肺動脈高壓，導致出現不良預后，提示抗SSA抗體與SS的病情發展及系統受累有一定關系。盡管抗SSA、SSB抗體是SS的特異性抗體，但其亦出現在其他自身免疫病中，具有一定的臨床意義［11］。另有研究表明，抗SSA抗體陽性是PM、DM患者預后不良的危險因素［12］。

本研究結果顯示，抗SSA、SSB抗體亦可出現在IIM患者血清中，陽性率為28.4%；抗SSA、SSB抗體陽性的IIM患者更容易出現口干癥狀，表明抗SSA、SSB抗體與IIM患者的唇腺受累相關，提示在臨床工作中應更關注抗SSA、SSB抗體陽性的IIM患者口干癥狀，定期進行唇腺檢查，警惕其進展為SS。另外，本研究結果表明，SS抗體陽性組患者較陰性組更易出現ESR升高、IgA升高等表現，與CRP、IgG、IgM、RF等指標無明顯關系。SS可合并高球蛋白血癥，多以IgG升高為主，本研究發現抗SSA、SSB抗體陽性的IIM患者多以IgA升高為主。2組患者血清中肌炎自身抗體的陽性率并無顯著差異，表明抗SSA、SSB抗體陽性與肌炎自身抗體陽性并不平行。

MDAAT評估肌炎病情活動具有較好的信效度。本研究結果顯示，SS抗體陽性組MDAAT評分的一般情況評分高于陰性組，提示抗SSA、SSB抗體對IIM患者疾病活動有一定的影響。本研究還發現，SS抗體陽性組靜脈注射人免疫球蛋應用比例較陰性組高，由于IIM患者同時使用其他藥物，未能較好地驗證靜脈注射人免疫球蛋白對于合并抗SS抗體陽性IIM患者的治療效果。激素和免疫抑制劑對IIM患者治療有效，但仍有相當一部分患者出現復發，Tatebe等［13］研究發現抗SSA抗體陽性的PM、DM患者復發率較高，其認為抗SSA抗體可能是預測PM、DM復發的有效生物標志物。本研究發現SS抗體陽性組復發率與陰性組無明顯差異，與上述研究不相符，今后將擴大樣本量深入研究。

IIM臨床較少見，但病變常累及肺部引起ILD，是IIM患者死亡的主要原因之一。有研究發現，抗SSA抗體陽性的抗合成酶綜合征的肌炎患者更易累及肺部，對免疫抑制治療反應良好［14］。因此，為了解抗SSA、SSB抗體在IIM-ILD中的臨床意義，本研究比較了抗SSA、SSB抗體陽性組與陰性組IIM-ILD患者的影像學分型及表現。本研究102例IIM患者中合并ILD 55例（53.9%）。PM/DM-ILD多表現為NSIP。何杰等［15］研究顯示PM/DM-ILD的NSIP類型發生率為91.67%，影像學表現為毛玻璃樣病變，其次為UIP，多表現為網格樣及蜂窩樣病變。本研究結果顯示，2組IIM患者常見ILD類型均為NSIP，其次為UIP，與上述研究相符。LIP是SS-ILD的典型表現，但僅發生在少數病例中，在影像上可見囊狀低密度影表現。本研究發現，在抗SSA、SSB陽性組IIM患者中影像學有囊狀低密度影2例（10.2%），抗SSA、SSB陰性的患者中未發現有囊狀低密度影，但由于僅觀察到2例，暫不能認為抗SSA、SSB抗體與肺囊狀低密度影改變具有相關性。NSIP較UIP纖維化程度輕，前者包括均勻的間質纖維化，無明顯的結構破壞和成纖維細胞灶，而后者則是致密的瘢痕，使肺泡框架模糊不清，與正常肺交替出現（斑片狀纖維化），并與活動的成纖維細胞病灶合并，因此NSIP預后較好。既往研究結果顯示，HRCT檢查診斷間質性肺病的敏感度為93.81%、特異度為86.67%［16］，及早進行肺部HRCT檢查有利于對患者進行準確的早期診斷和預后評估，實現盡早治療，延緩疾病進展及改善預后。

本研究對納入患者進行隨訪，結果顯示SS抗體陽性組的IIM患者更易進展為SS，發生率為11.1%，而陰性組無進展為SS的患者，表明抗SSA、SSB抗體有可能成為預測IIM患者病情變化的實驗室指標。但陽性組僅3例進展為SS，有關抗SSA、SSB抗體與IIM進展為SS的關系尚不能定論。

綜上所述，IIM患者可檢出抗SSA、SSB抗體陽性，且檢出率不低，可能與IIM患者的唇腺受累相關，更易進展為SS重疊IIM，合并ILD表現更為多樣化，異質性更高。因此，早期對IIM患者進行抗SSA、SSB抗體的檢測有助于判斷患者病情和預測疾病的轉歸，同時肺部HRCT是協助ILD診斷的重要工具，指導臨床醫生對患者進行早期診斷和評估，并積極進行有效治療，以減少患者不良反應的發生。

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（2023-07-05收稿 2023-09-24修回）

（本文編輯 陳麗潔）