干細(xì)胞因子對老化相關(guān)疾病的影響以及研究進(jìn)展

摘要：當(dāng)前，大多數(shù)國家的預(yù)期壽命已經(jīng)超過了可以維持健康組織穩(wěn)態(tài)的年數(shù)。因此，衰老所帶來的老化性疾病，如肥胖、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茲海默病、帕金森病等患病人數(shù)持續(xù)增加。開發(fā)新的策略和治療方式，以干預(yù)或減輕老化相關(guān)疾病的發(fā)生是亟待解決的問題。干細(xì)胞治療作為新興的治療方法，可以有效治療與預(yù)防老化相關(guān)疾病。本文主要就干細(xì)胞因子對老化相關(guān)疾病的影響及研究進(jìn)展做出綜述。

關(guān)鍵詞：干細(xì)胞因子；骨關(guān)節(jié)炎；糖尿病；神經(jīng)退行性疾病

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞。它在一定條件下，可以復(fù)制分化成多種組織功能細(xì)胞，具有再生各種組織器官的能力。干細(xì)胞因子是干細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)能力的分子，對人類的生存生長具有顯著的調(diào)控作用。老化是一種與衰老相關(guān)的疾病有關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，老化細(xì)胞也會分泌化學(xué)和細(xì)胞因子。本文主要針對干細(xì)胞因子對老化相關(guān)疾病，如骨老化相關(guān)疾病、代謝類疾病、神經(jīng)退行性疾病等影響的最新成果進(jìn)行綜述。

1干細(xì)胞因子與骨老化相關(guān)疾病

骨老化相關(guān)疾病主要是骨關(guān)節(jié)炎（OA），它是一種慢性退行性疾病，可導(dǎo)致活動(dòng)受限甚至殘疾。各類型干細(xì)胞分泌的干細(xì)胞因子或者外泌體都可對骨關(guān)節(jié)炎具有影響。研究表明，幾種類型的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）衍生的外泌體可以維持軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并改善動(dòng)物模型中OA 的病理嚴(yán)重程度。MSCs分泌的因子可以抵消炎癥和分解代謝的過程，并吸引內(nèi)源性修復(fù)細(xì)胞，對于軟骨損傷的發(fā)展具有保護(hù)作用[1]。因此，MSCs衍生的外泌體可能是一種治療OA的新選擇。

源自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 （BMSCs）的外泌體miR-136-5p在OA進(jìn)展中具有抑制作用， 通過促進(jìn)體外軟骨細(xì)胞遷移并抑制體內(nèi)軟骨退化，從而抑制OA病理。髕下脂肪墊（IPFP）MSCs衍生的外泌體（MSCIPFP-Exos）可以產(chǎn)生大量的MSCIPFP-Exos，表現(xiàn)出外泌體的典型形態(tài)特征，在體內(nèi)可改善OA的嚴(yán)重程度，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)基質(zhì)合成并降低了體外分解代謝因子的表達(dá)，并通過mTOR抑制部分顯著提高軟骨細(xì)胞的自噬水平。

牙髓干細(xì)胞（DPSCs）可以分泌軟骨分化，并分泌與組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的生長因子，富含白細(xì)胞和血小板的纖維蛋白（L-PRF）。有研究通過免疫調(diào)節(jié)和軟骨再生評估DPSCs和L-PRF在OA中的治療應(yīng)用，在體外OA模型中展示了DPSC的作用，刺激軟骨細(xì)胞存活并具有免疫調(diào)節(jié)作用[2]。

總之，MSCs、MSCIPFP、DPSCs分泌的相關(guān)干細(xì)胞因子，通過對相關(guān)通路的調(diào)節(jié)可有效緩解或抑制骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展，促進(jìn)軟骨再生，有效預(yù)防和抑制骨老化相關(guān)疾病。

2干細(xì)胞因子與代謝類疾病

老化相關(guān)的代謝類疾病主要包括糖尿病、肥胖、腎病等，這三種代謝性疾病相互聯(lián)系，肥胖伴隨著一些不良的生活方式，如不愛運(yùn)動(dòng)、喜歡喝酒、抽煙、喜歡長期喝含糖高的飲料，可能導(dǎo)致糖尿病，進(jìn)而合并糖尿病腎病。

2.1 干細(xì)胞因子與肥胖

肥胖是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)前的治療方法效果有限，亟需尋找新的治療策略。肥胖也是代謝綜合征及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其中MSCs治療獲得了一定的臨床療效。 肥胖的病理特征之一是脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤，同時(shí)已被證實(shí)為多能成體干細(xì)胞的來源。有研究通過將干細(xì)胞生長因子（SCGF-β）與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）聯(lián)合使用，刺激粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞的活性，從而為治療肥胖提供線索[3]。

2.2 干細(xì)胞因子與糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥

糖尿病主要分為4種類型，1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。與干細(xì)胞因子相關(guān)的糖尿病主要是T1D，它是一種自身免疫性疾病，可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞缺失的自身免疫性疾病。有研究開發(fā)了一種獨(dú)特而新穎的療法，被命名為干細(xì)胞教育療法，該方法是基于臍帶血來源的、多能的免疫干細(xì)胞（CB-SC）。CB-SC通過上調(diào)Galectin-9表達(dá)抑制激活的B細(xì)胞，并分泌外泌體，使人血液單核/巨噬細(xì)胞極化為2型巨噬細(xì)胞，教育療法是迄今為止安全有效糾正自身免疫的領(lǐng)先免疫療法[4]。

糖尿病創(chuàng)面修復(fù)也是治療糖尿病的一大重點(diǎn)，糖尿病患者持續(xù)高血糖引起的內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致糖尿病傷口血管生成受損的原因。BMSCs的生物活性和再生醫(yī)學(xué)一直是糖尿病創(chuàng)面修復(fù)廣泛領(lǐng)域的熱點(diǎn)，具體機(jī)制當(dāng)前仍未明確。但既往研究表明，缺氧對細(xì)胞的生物活性有重要的調(diào)節(jié)作用，缺氧的BMSCs有益于表皮細(xì)胞的細(xì)胞行為和糖尿病創(chuàng)面愈合。

來自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體lncRNA KLF3-AS1可刺激血管生成，促進(jìn)糖尿病皮膚創(chuàng)面愈合。KLF3-AS1能充分促進(jìn)高糖刺激下HUVECs的增殖、遷移和試管形成，同時(shí)抑制HUVECs的凋亡、增加血管形成以及抑制炎癥[5]。

人間充質(zhì)干細(xì)胞通過外泌體miRNA-21-5p促進(jìn)糖尿病足的缺血性修復(fù)和血管生成，外泌體miRNA-21-5p通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和激活來促進(jìn)血管生成。同時(shí)，miRNA-21-5p可能被發(fā)展為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療糖尿病足的一種新的生物標(biāo)志物[6]。

糖尿病可以通過免疫干細(xì)胞、脂肪來源的干細(xì)胞減緩炎癥的發(fā)生。糖尿病創(chuàng)面修復(fù)主要通過各類型的間充質(zhì)干細(xì)胞對皮膚表皮進(jìn)行再生，從而達(dá)到修復(fù)創(chuàng)面的效果。干細(xì)胞因子在其中發(fā)揮巨大作用，可傳遞相關(guān)信號，對代謝類疾病產(chǎn)生有益的影響。

3干細(xì)胞因子與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性病疾病主要有阿爾茲海默病（AD）和帕金森病（PD）。阿爾茨海默病已成為全球第七大死因，而神經(jīng)退行性疾病是世界各國研究的重要課題。帕金森病患病率和發(fā)病率隨年齡的增長而成倍升高，隨著老齡化社會的到來，老齡人口增加，導(dǎo)致全球帕金森病患病率呈明顯上升態(tài)勢，亟需尋找有效的方法進(jìn)行預(yù)防。

3.1 干細(xì)胞因子與阿爾茲海默病

MSCs可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷墓δ芑謴?fù)[7]。MSCs衍生的外泌體（MSC-Exo）是納米級細(xì)胞外囊泡，富含MSCs來源的神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)microRNA、神經(jīng)生長因子和抗炎細(xì)胞因子，可減輕神經(jīng)炎癥，促進(jìn)新血管形成，誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡損失。人類神經(jīng)干細(xì)胞（hNSC）衍生的EV在AD大腦中的神經(jīng)認(rèn)知和神經(jīng)病理學(xué)中有巨大潛力。

雖然胎盤來源的MSCs（PD-MSCs）對阿爾茨海默病的預(yù)防機(jī)制還不太清楚，但有研究表明，將PD-MSCs移植到Aβ1-42輸注的小鼠中，顯著改善了小鼠的認(rèn)知障礙和行為，減弱了APP、BACE1和Aβ的表達(dá)，下調(diào)炎性細(xì)胞因子釋放，防止神經(jīng)元細(xì)胞死亡，促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞從神經(jīng)元祖細(xì)胞分化[8]。

人臍帶血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSCs）移植到AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的海馬中，可減少淀粉樣蛋白-β（Aβ）斑塊，并通過旁分泌作用增強(qiáng)認(rèn)知功能。MSCs和MSC衍生的細(xì)胞外囊泡可保護(hù)神經(jīng)元免受AβOs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和突觸損傷，表現(xiàn)出突觸前和突觸后標(biāo)志物的喪失。

3.2 干細(xì)胞因子與帕金森病

PD是一種主要影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系長期退行性疾病。迄今為止還沒有有效的方法治療PD，只有一些藥物、手術(shù)、綜合治療可以緩解PD癥狀。神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）具有產(chǎn)生多種功能性神經(jīng)細(xì)胞類型的能力，并且具有很高的神經(jīng)元細(xì)胞再生和恢復(fù)潛力，是治療PD的最佳細(xì)胞療法來源。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）具有促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和產(chǎn)生行為和功能改善的能力。有研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子和BMSCs共同治療，對帕金森模型具有有益的影響[9]。

脂肪來源的人間充質(zhì)干細(xì)胞（hADSC）移植最近也成為PD的一種治療方式，但其潛在的作用機(jī)制尚未完全闡明。Pentraxin 3（PTX3）是hADSC分泌環(huán)境中的關(guān)鍵細(xì)胞外因子。hADSC分泌蛋白PTX3可能在PD進(jìn)展過程中保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受凋亡和變性，并改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，表明hADSC替代療法治療PD的可能作用機(jī)制[10～11]。

4展望

干細(xì)胞因子對于老化性疾病是一種極具有潛力的一種治療預(yù)防方式，干細(xì)胞可以為神經(jīng)退行性疾病的防治提供新的思路與方法。衰老是無法避免的，其帶來的各種老化疾病也是必須面對的現(xiàn)狀，相對于以往的治療和預(yù)防方法，干細(xì)胞因子這一治療方式的出現(xiàn)為臨床提供了新的想法，為老化疾病的預(yù)防與治療提供了新方向。

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