血清血管內皮生長因子、結締組織生長因子和轉化生長因子-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化分級的關系分析

【摘要】目的 對血清血管內皮生長因子（VEGF）、結締組織生長因子（CTGF）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平與乙型病毒性肝炎肝硬化分級的關系進行探討，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2020年1月至2023年8月慶陽市人民醫院收治的50例乙型病毒性肝炎肝硬化患者的臨床資料納為觀察組，另回顧性分析同期于慶陽市人民醫院進行體檢的30例健康體檢者的臨床資料納為對照組。比較兩組研究對象血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平。按照肝功能分級的不同把觀察組患者分為Child-Pugh A級組（18例）、Child-Pugh B級組（20例）和Child-Pugh C級組（12例）。比較3組患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平，并分析血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化患者肝功能分級的相關性。結果 與對照組比較，觀察組患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高（均P<0.05）。與Child-Pugh A級組和Child-Pugh B級組比較，Child-Pugh C級組患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高，與Child-Pugh A級組比較，Child-Pugh B級組患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高（均P<0.05）。Spearman相關性分析顯示，血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化患者肝功能分級均呈正相關（均P<0.05）。結論 血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化分級呈正相關，可反映疾病嚴重程度，臨床應密切監測上述指標。

【關鍵詞】血管內皮生長因子；結締組織生長因子；轉化生長因子-β1；乙型病毒性肝炎肝硬化；肝功能分級

乙型病毒性肝炎肝硬化的癥狀表現為腹水、肝掌等，威脅患者生命安全[1]。有研究指出，肝纖維化是慢性肝病進展至肝硬化的重要標志之一[2]。而肝臟病理穿刺活檢是診斷肝纖維化的重要標準，可直接獲取肝臟組織樣本并進一步確定肝臟病理情況。但由于該檢查方式屬于侵入性檢查，存在一定創傷，部分患者和家屬接受度不高。血管內皮生長因子（VEGF）是調控血管新生的關鍵因子，乙型病毒性肝炎肝硬化患者因感染乙型病毒性肝炎病毒導致肝細胞損傷，刺激肝臟細胞分泌VEGF，促進血管新生，從而加劇病變發展[3]。結締組織生長因子（CTGF）作為臨床新發現的與細胞外基質（ECM）分泌密切相關的多肽類因子，與VEGF均可導致肝臟纖維基質出現沉積情況，并逐步演化至肝硬化[4]。血清轉化生長因子-β1（TGF-β1）可誘導肝細胞凋亡，抑制肝細胞增殖，促進ECM生成、抑制ECM降解等作用[5]。基于此，本研究討論乙型病毒性肝炎患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與肝硬化分級關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2023年8月慶陽市人民醫院收治的50例乙型病毒性肝炎肝硬化患者的臨床資料納為觀察組，另回顧性分析同期于慶陽市人民醫院進行體檢的30例健康體檢者的臨床資料納為對照組。對照組研究對象中男性16例，女性14例；年齡32～60歲，平均年齡（46.05±6.09）歲；BMI 20～25 kg/m2，平均BMI（22.89±1.28）kg/m2。觀察組患者中男性27例，女性23例；年齡30～60歲，平均年齡（45.11±6.23）歲；BMI 20～24 kg/m2，平均BMI（22.65±1.19）kg/m2。兩組研究對象一般資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），有可比性。 按照肝功能分級的不同[6]將觀察組患者分為Child-Pugh A級組（18例）、Child-Pugh B級組（20例）和Child-Pugh C級組（12例）。Child-Pugh A組中男性10例，女性8例；年齡30～60歲，平均年齡（44.15±6.44）歲；BMI 21～24 kg/m2，平均BMI（22.45±0.49）kg/m2。Child-Pugh B組中男性11例，女性9例；年齡31～58歲，平均年齡（45.08±6.16）歲；BMI 20～23 kg/m2，平均BMI（22.51±0.54）kg/m2。Child-Pugh C組中男性6例，女性6例；年齡32～59歲，平均年齡（45.47±6.06）歲；BMI 21～24 kg/m2，平均BMI（22.76±0.65）kg/m2。3組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），有可比性。本研究經慶陽市人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴觀察組患者均符合乙型病毒性肝炎肝硬化的診斷標準[6]；⑵無凝血障礙者；⑶無精神病史者，意識清晰，可自主溝通者；⑷非妊娠期、哺乳期者。排除標準：⑴合并心、腎功能障礙者；⑵合并其他肝疾病者；⑶合并肝膽系統惡性腫瘤者；⑷存在免疫功能異常者。

1.2 研究方法 抽取所有研究對象的肘靜脈血（空腹）5 mL，用離心機操作后取血清（離心參數設置：轉速為3 000 r/min，時間為10 min，半徑為10 cm）。采用化學發光免疫分析儀（武漢明德生物科技股份有限公司，鄂械注準20182222395，型號：CF10）測定血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平（測量方法為酶聯免疫吸附法）。

1.3 觀察指標 ⑴比較對照組與觀察組研究對象的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平。⑵比較乙型病毒性肝炎肝硬化不同肝功能分級患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平。⑶分析乙型病毒性肝炎肝硬化患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與肝功能分級的相關性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件處理數據。計量資料以（x）表示，行t檢驗、F檢驗和LSD-t檢驗；相關性分析采用Spearman檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與觀察組研究對象血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平比較 與對照組研究對象比較，觀察組患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1 水平均更高，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

2.2 不同肝功能分級患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平比較 與Child-Pugh A級組和Child-Pugh B級組比較，Child-Pugh C級組患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高；與Child-Pugh A級組比較，Child-Pugh B級組患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 乙型病毒性肝炎肝硬化患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與肝功能分級的相關性分析 Spearman相關性分析顯示， 乙型病毒性肝炎肝硬化患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與其肝功能分級均呈正相關（均P<0.05），見表3。

3 討論

肝臟病理穿刺活檢作為肝纖維化診斷重要標準，但其具有一定創傷性，且穿刺取樣結果可能出現假陽性，應用可能受到限制[7]。VEGF可加快血管內皮細胞增殖，其表達水平上升會促進肝內新血管形成和纖維化[8]。CTGF作為新型細胞因子，其異常表達與腎、肺部纖維化進展有關[9]。有研究表明，TGF-β1可以誘導肝星狀細胞（HSCs）向成纖維細胞樣細胞分化，使纖維化相關分子表達、合成，并抑制基質金屬蛋白酶等降解基質的酶類活性，促進肝纖維化發展[10]。本研究探討血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化分級的關系。

本研究結果顯示，與對照組比較，觀察組患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高，提示乙型病毒性肝炎肝硬化患者的VEGF、CTGF和TGF-β1水平異常。分析原因，VEGF、CTGF均可加快細胞有絲分裂，TGF-β1可加快纖維細胞生成，抑制膠原降解，隨著乙型病毒性肝炎肝硬化患者發病，其血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平表達升高[11]。本研究結果顯示，與Child-Pugh A級組和Child-Pugh B級組患者比較，Child-Pugh C級組的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高，與Child-Pugh A級組患者比較，Child-Pugh B級組患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平均更高；Spearman相關性分析顯示，血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與乙型病毒性肝炎肝硬化患者肝功能分級均呈正相關，這提示隨著乙型病毒性肝炎肝硬化患者血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平持續升高，其肝功能損傷越嚴重。分析原因，隨著乙型病毒性肝炎肝硬化患者疾病發展，其肝組織缺血、缺氧加重，肝細胞壞死增多，釋放大量炎癥介質，刺激存活肝細胞和HSCs合成、提高VEGF水平，促進血管再生，血管再生為肝纖維組織增生提供有利環境，加速肝纖維化進程[12]。乙型病毒性肝炎肝硬化患者的肝臟長期損傷和炎癥反應，導致肝臟組織結構被破壞，肝細胞大量死亡，肝功能降低，其血清CTGF水平上升是肝細胞損傷、炎癥反應的結果，與肝功能惡化互相影響[13]。TGF-β1為誘導肝纖維化發展的重要細胞因子，乙型病毒性肝炎肝硬化體內乙型肝炎病毒通過誘導細胞因子，增加TGF-β1分泌，促使HSCs活化、分化和增殖，增加ECM合成、降解失衡，致使其在肝內過度沉積，導致肝組織纖維化發生、發展，TGF-β1大量釋放，其增加與肝纖維化進程有關，且與肝功能分級呈正相關[14]。

綜上所述，血清VEGF、CTGF和TGF-β1參與乙型病毒性肝炎肝硬化發生、發展，且患者的血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平與肝功能分級呈正相關，可反映患者的疾病嚴重程度，應對上述指標進行嚴格監控。

參考文獻

賈繼東，侯金林，魏來，等.《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》新亮點[J].中華肝臟病雜志， 2020， 28（1）： 21-23.

王鈺琛，王勤英.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化伴腎損傷和早期診斷指標研究進展[J].肝臟， 2021， 26（10）： 1181-1183.

陳偉鋒.肝硬化患者血清Hcy、HIF-1、VEGF聯合檢測的臨床研究[J].現代診斷與治療， 2015， 26（11）： 2579-2580.

唐先梅，張慶，劉杰，等.血清內皮細胞特異性分子-1和血管內皮生長因子與HCV感染相關肝細胞癌相關性研究[J].胃腸病學和肝病學雜志， 2020， 29（1）： 27-31.

張燕，范曉翔，章美武，等. NLRC5調節轉化生長因子-β1誘導的肝星狀細胞活化和逆轉對肝纖維化的影響[J].中國全科醫學， 2020， 23（24）： 3051-3059.

中華醫學會肝病學分會.肝硬化診治指南[J].中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）： 846-865.

饒潔，閻紅琳，袁靜萍，等.肝臟穿刺病理活檢在診斷肝臟惡性腫瘤中的應用和其規范化管理[J].診斷病理學雜志， 2020， 27（12）： 909-912.

王國強，張晟春，趙春平，等.乙型肝炎患者體液免疫功能、肝纖維化指標和α1-MG、TGF-β1水平分析[J].現代生物醫學進展， 2020， 20（4）： 772-775.

郝雁雁，王威雪，王瑞萍，等.替諾福韋酯聯合蟲草膠囊治療慢性乙型肝炎肝硬化患者血清TGFβ1、ET-1和CTGF水平變化[J].湖南師范大學學報（醫學版）， 2022， 19（1）： 134-137.

李慧平，侯寶洲，魏思忱，等.血清VEGF、TK-1和T淋巴細胞亞群與乙型肝炎病毒相關性肝病發生和進展的關系[J].蚌埠醫學院學報， 2022， 47（10）： 1393-1396.

張婷焱，周寶勤，顧春燕.血清VEGF、CTGF和TGF-β1水平檢測對CHB肝硬化患者肝功能Child-Pugh分級和疾病預后的評估價值[J].中西醫結合肝病雜志， 2022， 32（5）： 440-442， 446.

鄒夢林，胡星星，張銘楊，等. ERK1/2信號通過鈣蛋白酶調控結締組織生長因子參與肺纖維化的形成[J].武漢大學學報（醫學版）， 2020， 41（5）： 720-724.

殷洪敏，黃敏.血清VEGF、PDGF-BB、CTGF水平與肝硬化患者肝功能分級的關系[J].熱帶醫學雜志， 2020， 20（7）： 954-958， 976.

金路恒，楊培琰，趙阿會，等.轉化生長因子-β1致肺成纖維細胞轉分化過程中差異表達基因的篩選和驗證[J].環境與職業醫學， 2020， 37（3）： 211-217.

作者簡介：閆嘉茗，大學本科，主管技師，研究方向：臨床檢驗醫學。