血清水通道蛋白4抗體與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病嚴重程度的關系研究

【摘要】目的 探討血清水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病嚴重程度的關系，為臨床診治提供參考。方法 選取2015年2月至2022年7月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的86例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者作為觀察組，另選取同期于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院體檢的50例健康者作為對照組進行回顧性分析。根據(jù)擴展功能障礙狀態(tài)量表（EDSS）評分將觀察組患者分為輕中度組（55例，EDSS≤3分）和重度組（31例，EDSS>3分）。比較觀察組與對照組研究對象血清AQP4-IgG水平，比較不同嚴重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)，分析血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關性。結果 觀察組研究對象血清AQP4-IgG水平高于對照組（P<0.05）。重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組（P<0.05）。兩組患者脊髓病變節(jié)段數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。Pearson相關性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度呈正相關（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無明顯相關性（P>0.05）。結論 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者AQP4-IgG水平與病情嚴重程度呈正相關，可反映神經(jīng)功能損害情況。

【關鍵詞】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；水通道蛋白 4 抗體；嚴重程度；相關性

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，該病常伴有以下6種核心癥狀：視神經(jīng)炎，長節(jié)段脊髓炎，極后區(qū)癥狀-惡心嘔吐、呃逆，急性腦干綜合征，發(fā)作性睡病或其他急性間腦綜合征，大腦綜合征伴典型的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病灶。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者較常出現(xiàn)視物模糊、視物不清、視物成雙、肢體活動障礙等臨床癥狀。既往臨床對該病認識不足，推測其可能為多發(fā)性硬化的亞型之一，然而其在多方面均存在明顯差異，如病理特征、影像學表現(xiàn)等[1]。隨著臨床對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究加深，水通道蛋白4（AQP4）的作用越來越受關注，臨床也逐漸發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是區(qū)別于多發(fā)性硬化的疾病，并在研究中逐漸形成并完善了相關診斷標準，AQP4抗體（AQP4-IgG）陽性逐漸成為診斷該病的重要依據(jù)，最終視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的概念被提出，并確立了診斷標準[2-3]。但目前血清AQP4-IgG水平與該病脊髓病變節(jié)段、病情嚴重程度關系的報道較少見。基于此，本研究探討視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2022年7月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的86例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者作為觀察組，另選取同期于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院體檢的50例健康者作為對照組進行回顧性分析。對照組研究對象中男性9例，女性41例；年齡22～80歲，平均年齡（46.81±13.59）歲。觀察組患者中男性7例，女性79例；年齡18～78歲，平均年齡（44.99±12.63）歲。兩組研究對象性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），組間具有可比性。根據(jù)擴展功能障礙狀態(tài)量表（EDSS）評分[4]將觀察組患者分為輕中度組（55例，EDSS≤3分）和重度組（31例，EDSS>3分）。輕中度組患者中男性5例，女性50例；年齡20～78歲，平均年齡（45.29±12.08）歲；臨床癥狀：尿便障礙9例，四肢乏力例23例，感覺異常31例。重度組患者中男性2例，女性29例；年齡18～77歲，平均年齡（44.16±11.29）歲；臨床癥狀：尿便障礙4例，四肢乏力例16例，感覺異常28例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷標準[5]；⑵血清AQP4-IgG陽性；⑶年齡≥18歲；⑷參與本研究前未接受免疫類、激素藥物治療者。排除標準：⑴影像學資料不全者；⑵合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腦血管疾病者；⑶合并淋巴瘤、轉移瘤等疾病者；⑷已經(jīng)明確診斷為風濕免疫系統(tǒng)疾病等者。

1.2 研究方法 ⑴影像學檢查：脊髓和顱腦MRI采用磁共振成像系統(tǒng)（通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)有限公司，國械注進20193060218，型號：SIGNA Architect）掃描。脊髓MRI掃描條件為：矢狀位T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）、軸位T2WI，層厚、層間距分別為3、1 mm。T1WI：重復時間600 ms，回波時間11 ms；T2WI：重復時間2 840 ms，回波時間113 ms。增強掃描采用T1WI+抑制增強序列。顱腦MRI掃描條件：軸位T1WI、T2液體衰減反轉恢復（T2FLAIR），層厚、層間距分別為5、1 mm；矢狀位T2WI層厚、層間距分別為4、1 mm。快速自旋回波（FSE） T1WI：重復時間550 ms，回波時間13 ms；T2WI：重復時間3 080 ms，回波時間110 ms；T2FLAIR：重復時間8 000 ms，回波時間152 ms；增強掃描條件與T1WI一致。⑵血清AQP4-IgG水平檢測：采集所有患者的靜脈血5 mL，離心機在4 ℃下離心20 min（轉速為3 500 r/min，離心半徑為10 cm），取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測AQP4-IgG水平，所有檢測均由第三方（歐蒙未一醫(yī)學檢驗實驗室）完成，采用酶標儀（北京宏潤達科技發(fā)展有限公司，京械注準20162400432，型號：ZS-3）在450 nm處讀取吸光度，操作及陽性判定嚴格遵循試劑盒步驟及說明。⑶EDSS評分評估：EDSS評分用于評估患者的神經(jīng)功能缺損情況，分數(shù)范圍為0～10分（8個功能系統(tǒng)），得分越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴重[4]。

1.3 觀察指標 ⑴比較觀察組和對照組研究對象血清AQP4-IgG水平。⑵比較不同嚴重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)。⑶分析血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關性。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用Pearson相關系數(shù)進行相關性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組研究對象血清AQP4-IgG水平比較 觀察組研究對象血清AQP4-IgG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 不同嚴重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病變節(jié)段數(shù)比較 重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者脊髓病變節(jié)段數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度和脊髓病變節(jié)段數(shù)的相關性分析 Pearson相關性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度呈正相關（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無明顯相關性（P>0.05），見表3。

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中部分患者以脊髓炎為主要臨床征象，臨床上伴有尿便障礙、四肢乏力和感覺異常等癥狀，在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的發(fā)展歷程中，脊髓炎一直是診斷該病的必要條件之一[6]。AQP4是水通道蛋白的一個亞型，已知有13種水通道蛋白，其中的6種位于腎臟內，主要負責水分再吸收，AQP4在各種組織中的表達均存在一定差異，但其在脊髓組織中較其他組織明顯偏高，近年研究發(fā)現(xiàn)脊髓是該抗體的主要靶組織，在視神經(jīng)脊髓炎患者中腦脊液檢查可以發(fā)現(xiàn)AQP4的抗體，可以作為特異性免疫標記物[7]。本研究旨在探討血清AQP4-IgG水平與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者病情嚴重程度的關系，期望為臨床該病病情評估提供一定幫助。

本研究結果顯示，觀察組研究對象血清AQP4-IgG水平高于對照組，重度組患者血清AQP4-IgG水平高于輕中度組，Pearson相關性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與病情嚴重程度呈正相關，提示血清AQP4-IgG水平可反映視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的神經(jīng)功能損傷情況。分析原因為，AQP4-IgG是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷和評估中特異性指標，與該病發(fā)作的機制密切相關，通過血清學檢查，能夠從絕大部分視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者中檢測到AQP4-IgG[8]。外周血產(chǎn)生的AQP4-IgG可通過篩板前、脊髓根部及腦干極后區(qū)未完全發(fā)育的血腦障礙而進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病[9]。通過檢測血清AQP4-IgG，一方面可輔助診斷視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，另一方面也能作為評估患者預后、評估復發(fā)風險的指標[10]。EDSS評分可反映視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者神經(jīng)功能損傷情況，常用于評估患者的預后，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者急性期可出現(xiàn)星形膠質細胞嚴重受損。而視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者的神經(jīng)功能缺損程度主要采用EDSS評分進行臨床評價，因此目前認為AQP4-IgG通過介導免疫損傷、干擾離子通道的功能、阻礙神經(jīng)遞質的攝取及釋放、破壞血腦屏障等損傷機制損害星形膠質細胞，導致視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病發(fā)病。目前視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與炎癥細胞因子的確切關系尚無明確定論，但有研究推測，可能是患者的星形膠質細胞受損引起炎癥細胞因子水平變化，進而導致了神經(jīng)功能損害和EDSS評分變化[11]。

脊髓作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，其病變節(jié)段的數(shù)量直接反映了疾病的嚴重程度和范圍。本研究 Pearson相關性分析顯示，血清AQP4-IgG水平與脊髓病變節(jié)段數(shù)無明顯相關性，這與既往研究存在一定差異，可能與本研究樣本量較少有關，影響了統(tǒng)計學結果的計算，也可能是患者個體間存在一定差異。既往報道指出，較長期脊髓病變的患者，急性期患者血清AQP4-IgG滴度也偏高，進一步證明了脊髓病變長度與血清AQP4-IgG滴度間存在正相關的關系[12]。因AQP4-IgG造成的脊髓病變多位于頸胸段，病變多以灰質為中心分布，血清AQP4-IgG與疾病活動期之間存在明顯的相關性[13]。有一項病例報道提示，在患者疾病的發(fā)作期，其血清中AQP4-IgG明顯升高，經(jīng)免疫治療后，抗體滴度明顯下降甚至轉陰，并于緩解期保持較低的水平[14]。既往報道指出，AQP4-IgG水平與疾病的年復發(fā)率及EDSS評分之間并無明顯的相關性，并且單純抗體滴度升高也并不能引起視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床發(fā)作[15]。另外，本研究仍存在部分局限性，如本研究為單中心、回顧性分析，樣本量的選擇存在一定偏倚，樣本量較少，在后續(xù)研究中仍需增加樣本量、延長隨訪時間，進一步探討AQP4-IgG水平與患者預后的關系。

綜上所述，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者AQP4-IgG水平與病情嚴重程度存在正相關關系，可反映神經(jīng)功能損害情況。

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作者簡介：王福星，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)免疫。

通信作者：田仰華，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：認知神經(jīng)心理學與神經(jīng)學。E-mail：ayfytyh@126.com