調節性B細胞對部分消化系統腫瘤及相關免疫細胞作用的研究進展

【摘要】人體的免疫系統依賴于T淋巴細胞所發揮的細胞免疫和B淋巴細胞發揮的體液免疫，其共同作用，維持人體正常的免疫功能，B淋巴細胞在人體免疫系統中主要發揮著抗原提呈、分泌細胞因子、產生抗體及免疫活化等作用。隨著對B淋巴細胞家族的進一步研究，發現了一類起著免疫調節功能的B細胞群，稱為調節性B細胞（Breg），該類細胞具有免疫調節功能，在自身免疫性疾病、腫瘤相關性疾病及對其他免疫細胞等都具有明顯的調節作用，但是其確切的調節機制目前尚不完全明確。本文對Breg在部分消化系統腫瘤及對相關免疫細胞的作用進行總結探討，為進一步探究其確切的免疫調節機制提供相關依據。

【關鍵詞】調節性B細胞 ; 腫瘤 ; 免疫 ; 研究進展

【中圖分類號】R730.51 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.13.0020.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.007

調節性B細胞（Breg）是近年來發現的一群具有免疫調節功能的B細胞，其在人體消化系統腫瘤的預防、治療、康復等方面表現出明顯的免疫調控作用。但由于其表型多樣，調控過程復雜，涉及細胞廣泛，且目前相關研究較少，導致其具體調節機制仍有待進一步探究。因此本文就從Breg在人體中表型與功能、Breg對相關免疫細胞的影響、Breg在消化系統腫瘤性疾病中的研究現狀等進行綜述，旨在為今后治療提供相關依據。

1 Breg在人體中表型與功能

20世紀后期隨著相關研究的深入，一種具有免疫調節功能的B淋巴細胞開始走入人們的視野。2002年MIZOGUCHI等[1]在炎癥性腸病小鼠模型中發現小鼠自發性慢性結腸炎在缺乏成熟B淋巴細胞參與的情況下更為嚴重，表明B淋巴細胞和免疫球蛋白在慢性結腸炎的發展中具有抑制作用，率先提出了Breg。隨后人們對于Breg研究的不斷深入，現已發現各種表型與功能特點的Breg群，但是由于Breg存在多種表型，目前研究并未完全查明其所有表型及其作用，為了更好地探究Breg對相關免疫細胞及在消化系統腫瘤中所發揮的作用，必須對其表型行探究。

1.1 未成熟B淋巴細胞 CD19+ CD24hi CD38hi B淋巴細胞是未成熟的B淋巴細胞，在健康個體中，通過產生白細胞介素-10（IL-10）發揮負性調節作用，但在患有某些疾病的狀態下其可發生數量改變或功能受損。在自身免疫性疾病方面，WANG等[2]通過從系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）患者外周血中分離CD19+ CD24hi CD38hi Breg與健康對照組進行比較，SLE患者CD19+ CD24high CD38high Breg百分比和血清IL-10水平顯著升高，而白細胞介素-10受體（IL-10R）在循環淋巴細胞上的表達量顯著降低，推測可能由于IL-10R表達缺陷導致代償性IL-10表達增強、Breg擴增或Breg和IL-10功能受損，從而促進SLE病情發展。在炎癥性疾病中其免疫作用也有類似發現，CHEN等[3]在原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）中發現

CD19+ CD24hi CD38hi Breg百分比顯著高于健康對照組，且其與肝膽汁淤積病情嚴重程度呈現正相關。此外，CD19+ CD24hi CD38hi Breg已被證明還參與移植物的免疫應答。在同種異體干細胞移植后的慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease， CGVHD）中，CGVHD患者的CD19+ CD24hi CD38hi Breg和來自健康供體的相比，CGVHD患者CD19+ CD24hi CD38hi Breg產生IL-10的能力降低[4]。未成熟B淋巴細胞在炎癥性疾病、自身免疫性疾病、CGVHD等中均有發現其免疫調節作用，且在該調節過程中IL-10發揮了重要作用。然而在相關研究中未能對其具體調節通路、變化過程及影響因素等做出明確解釋，還有待進一步研究。

1.2 B10細胞 一群產生IL-10的Breg，命名為B10細胞。B10細胞占血B淋巴細胞的0.6%，B10細胞主要存在于CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞亞群中，在體外能夠通過產生IL-10抑制單核細胞產生腫瘤壞死細胞-α（TNF-α）來發揮免疫調節作用[5]。在一些系統性和器官特異性疾病中，B10細胞可發生頻率變化進而發揮免疫功能。LIN等[6]在SLE患者的外周血中發現，SLE患者

CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞的頻率和數量較健康人群顯著降低。而相矛盾的是，另有相關研究發現，與此表型不同的CD19+ CD24high CD38high Breg則在SLE中百分比顯著升高。盡管不能確定這種變化是否由于細胞亞型不同所展現出來的獨特性，但其仍然提示Breg細胞可能是評估狼瘡活動和監測治療反應的潛在標志物。ZHA等[7]在對B10細胞在毒性彌漫性甲狀腺腫（graves disease， GD）的研究中發現CD19+ CD24hi CD27+ Breg細胞可能通過在人外周血中產生IL-10從而下調免疫反應的能力，從而使得抑制功能受損導致GD發病和復發。此外B10細胞在腫瘤性疾病中也發揮著免疫調節作用。在一項小鼠的宮頸癌模型中，宮頸癌中豐富的髓源性抑制細胞（MDSCs）通過調節B細胞活化因子（BAFF）誘導B淋巴細胞分化為B10細胞，B10細胞分泌的大量IL-10可以激活MDSCs中的信號轉導因子和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路，進而形成正反饋回路，促進B10細胞的分化[8]。B10細胞在SLE、GD及宮頸癌中其所發揮的作用基本都表現為免疫抑制作用，但是所不同的是，同樣在SLE患者中，不同表型的Breg，其表達頻率也可發生相反的變化。

1.3 其他Breg亞群 表達絲氨酸蛋白酶顆粒酶B（GrB）的B淋巴細胞具有CD19+ CD38+ CD1d+ IgM+ CD147+表型，XU等[9]在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis， RA）患者中發現產生GrB的Breg占比顯著降低，同時白細胞介素-21受體（IL-21R）水平較低，1型輔助性T淋巴細胞（Th1細胞）和Th17細胞的調節功能受損。Breg數量與RA患者的疾病活動度和臨床特征呈負相關。在RA有效治療緩解后，產生GrB的Breg占比可以恢復。進一步研究提示，表達GrB的B淋巴細胞可以通過GrB下調T細胞受體ζ（zeta）鏈和誘導T淋巴細胞凋亡負調控Th1和Th17細胞。而在病毒感染性疾病中產生GrB的Breg也有報道，KALTENMEIER等[10]在早期艾滋病病毒（HIV）感染的研究中也有類似發現，表達GrB的B淋巴細胞在未經治療的HIV患者體內表達頻率升高，其調節活性的主要功能特征是ζ鏈的直接GrB依賴性降解，從而導致增殖性T淋巴細胞反應顯著降低，HIV感染患者產生免疫功能障礙。另有研究發現，還有一種產生轉化生長因子-β1（TGF-β1）的Breg，PAREKH等[11]首次提出了B淋巴細胞表面TGF-β1高表達導致CD8+ T淋巴細胞低反應性，功能受到抑制的機制。此外，還有相關研究發現一種B調節1細胞（Br1），Br1細胞可通過分泌IL-10降低CD8+ T淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）的水平[12]。

2 Breg對相關免疫細胞的影響

Breg可通過細胞間相互作用或者產生相關細胞因子發揮其免疫調控作用，其相關細胞包括調節性T淋巴細胞（Treg）、γδT細胞、巨噬細胞、NK細胞等。研究其對相關免疫細胞的影響，可以為進一步明確其調控機制以及提出新的免疫治療靶點提供相應提示。

2.1 Breg對Treg的影響 Treg細胞是CD4+ T淋巴細胞在細胞因子的刺激下分化而來，以CD25顯著增加為特征，是具有免疫調節活性功能的成熟的Treg亞群。近年來，陸續有研究發現，Breg對于Treg在腫瘤性疾病、移植免疫、炎癥性疾病等都起著正性調節作用，OLKHANUD等[13]在乳腺癌肺轉移的小鼠模型中發現，腫瘤激活的Breg通過轉化生長因子-β（TGF-β）途徑將CD4+ T淋巴細胞轉化成叉頭轉錄因子3（FOXP3）+ Treg，從而促進癌細胞的轉移。而在缺乏Breg情況下，由于

FOXP3+ Treg轉化障礙，從而影響乳腺癌肺轉移的發生。另外，WANG等[14]在晚期胃癌患者外周血中發現，產生白細胞介素-35（IL-35）的Breg占比顯著上調，且與Treg細胞的表達頻率呈正相關也證明了這一現象。而在移植免疫方面，調節性B細胞也表現出對Treg的正性調控作用，LEE等[15]在抗體誘導的移植耐受小鼠模型中發現，Breg通過TGF-β的產生促進Treg發育，同時抑制Th1和2型輔助性T淋巴細胞（Th2細胞）發育來促進移植物存活。在慢性炎癥方面，Breg對Treg也發揮著正性免疫調節功能，LIU等[16]研究發現，來自慢性乙型肝炎患者外周血的CD19+ CD24hi CD38hi Breg誘導Tregs和產生IL-10的T淋巴細胞，產生并增強Treg的功能。另有相關研究也證明了這一觀點，楊鴻林等[17]在慢性乙型肝炎患者外周血中發現，慢性乙型肝炎組Breg與Treg的表達頻率間存在顯著正相關性，而在急性乙型病毒性肝炎（acute hepatitis B， AHB）和健康人群中Breg與Treg的表達頻率則無相關性。進一步研究Breg 和Treg兩者的相互作用時發現，IL-10主要來源于活化的IL-10+ CD19+ Breg，同時也提示Breg的表達頻率不受Treg的影響。MOHD等[18]將Treg細胞與來自麻風患者的Breg共同培養，在研究Breg對效應Treg和Treg的影響的實驗中發現，來自麻風病患者的純化Breg細胞可增強Treg中FoxP3和程序性死亡因子-1（PD-1）的表達，并增強Treg活性；產生IL-10的Breg對Treg和效應Treg具有免疫調節作用。

2.2 Breg對γδT細胞的影響 γδT細胞是一群在胸腺中產生并遷移到外周組織發揮固有免疫和特異性免疫雙重特征的Treg，可以快速響應各種損傷并導致多種疾病[19]。γδT細胞包含不同的功能亞群，其中主要包括產生炎癥細胞因子白細胞介素-17（IL-17）和IFN-γ的亞群[20]。IFN-γ是γδT細胞分泌的主要細胞因子，可直接抑制腫瘤生長、阻斷血管生成或刺激巨噬細胞產生反應。而IL-17是參與各種炎癥性疾病的關鍵細胞因子，在外周血的CD3+ T淋巴細胞中，γδT細胞僅占約5%，但在外周組織如皮膚、腸道中大量浸潤，在肝臟中卻可增高至局部總T細胞的25% [21]。有研究發現，在肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）中Treg介導損傷γδT細胞的效應功能，進一步分析其原因發現，HCC浸潤CD4+ CD25+ Treg以TGF-β和IL-10依賴性方式直接抑制γδT細胞的細胞毒性功能和IFN-γ分泌[22]。

2.3 Breg對其他細胞的影響 Breg還被發現對多種免疫細胞存在免疫調控作用。在HCC中Breg通過產生IL-10抑制CD8+ T淋巴細胞增殖，減少IFN-γ和TNF-α分泌，削弱其對腫瘤細胞的殺傷，促進腫瘤生長[23]。另有研究在糖尿病小鼠模型中發現，糖尿病小鼠的Breg可以與樹突狀細胞（DC）接觸，這種細胞接觸導致DC失活，誘導耐受狀態，從而以IL-10依賴性的方式抑制胰島素特異性CD8+ T淋巴細胞的功能[24]。在小鼠實驗模型中證實，Breg可以在體內和體外分泌的IL-10能夠誘導Th1細胞向Th2細胞發育，抑制Th1細胞因子，下調IFN-γ和TNF-α的表達，從而抑制Th1細胞發育并影響Th1/Th2平衡，因此在實驗性自身免疫性脊髓炎小鼠中起到保護作用[25]。

3 Breg在消化系統腫瘤性疾病中的研究現狀

目前消化系統腫瘤免疫治療方面研究比較多的是Treg介導的細胞免疫，而B淋巴細胞在腫瘤免疫中的研究剛剛起步。Breg不僅僅參與自身免疫性疾病和移植免疫，而且與腫瘤的發生、發展及轉移等密切相關，人體消化系統腫瘤種類繁多，部分預后較差，缺乏特異性標志物，往往難以早期發現，探討Breg在消化系統腫瘤中發揮的作用，可豐富腫瘤免疫的理論研究，為相關疾病的診斷、治療提供提示。

3.1 Breg對肝癌的作用 原發性肝癌（primary liver cancer， PLC）是臨床上最常見的消化系統惡性腫瘤之一，全球發病率居惡性腫瘤的第5位，死亡率位居腫瘤相關死亡的第3位，而我國肝癌多發生在慢性肝病或者肝硬化的基礎上[26]。

HETTA等[27]研究發現，丙型肝炎病毒（HCV）-HCC患者的Breg表達頻率顯著升高；且與早期階段相比，其在晚期肝細胞癌的表達頻率更高。Breg的表達頻率與Treg、血清IL-10、白細胞介素-35（IL-35）及B淋巴細胞活化因子（BAFF）、谷丙轉氨酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）呈正相關。而略有不同的是，在一項檢測乙型肝炎病毒（HBV）-HCC患者CD19+ CD24+ CD38+ Breg的分布頻率及血清IL-10的水平的研究中發現，Breg在癌組織和癌旁組織的細胞比例顯著高于遠癌組織，并且其表達頻率和血清IL-10與腫瘤是否多發及是否有血管侵犯有密切關系，而與HBV核糖核酸（DNA）是否呈陽性、AFP是否升高、腫瘤體積和病理類型無關[28]。此外，另有相關研究也都證明了上述結論，在一項61例HBV-HCC患者的外周血中分析Breg與腫瘤進展的關系時發現高外周血Breg HCC患者腫瘤復發時間顯著短于低Breg細胞組，進一步研究發現，Breg細胞數量是早中期肝癌患者腫瘤復發的獨立預測因子，并且Breg細胞的表達頻率隨著疾病進展有所增加[29]。YE等[30]的研究發現，與腫瘤周圍組織相比，HCC患者的腫瘤組織中T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白1（TIM-1）Breg細胞浸潤程度明顯更高，被浸潤的TIM-1 Breg細胞表達高水平的免疫抑制細胞因子IL-10，并表現出對CD8+ T淋巴細胞的免疫抑制。另一項研究在晚期HCC患者的外周血、肝臟組織標本中發現了一群PD-1高表達的B淋巴細胞亞群，表型為CD5hi CD24-/+ CD27hi/+ CD38dim，其與肝細胞肝癌腫瘤分期、復發率呈正相關，進一步探討其作用機制后發現，肝細胞肝癌腫瘤局部微環境可誘導PD-1hi B細

胞的產生，而且通過PD-L1與PD-1的相互作用，又可刺激PD-1hi B cell分泌大量IL-10，從而促進肝細胞肝癌腫瘤組織的生長[31]。另有對于肝癌小鼠模型的研究發現，分泌IL-10的CD19+ Tim-1+ Breg可抑制CD4+ T淋巴細胞功能，從而促進肝癌細胞生長，而微小核糖核酸-15a/16-1

（miR-15a/16-1）可通過信號傳導和STAT3信號通路抑制CD19+ Tim-1+ Breg分泌IL-10，從而發揮抑制腫瘤細胞生長的作用[32]。上述研究結果提示，Breg在肝癌中表現出明顯的表達增高，并發揮負性免疫調控作用，其負性免疫調控途徑可能是通過抑制CD4+ T淋巴細胞或者CD8+ T淋巴細胞功能來實現的。

3.2 Breg對胃癌的作用 胃癌是消化道惡性腫瘤之一，目前對其病因的研究主要為幽門螺桿菌感染、不良的生活飲食習慣、遺傳及環境因素等，同時免疫細胞也在胃癌的發生、發展中起著重要作用。一項對胃癌中Breg的研究顯示，胃癌中產生IL-10的Bregs增加，但是增加的Breg并不會抑制CD3+ T淋巴細胞增殖，然而Breg可抑制CD4+ T淋巴細胞分泌IFN-γ和TNF-α，在胃癌中發揮免疫抑制作用從而導致了胃癌的免疫逃逸[33]。同樣，另有相關研究也都證明了這一結論，MURAKAMI等[34]也通過對Breg在胃癌患者中作用的研究中發現，胃癌患者外周Breg的發生率明顯高于健康對照組，并且胃癌組織中CD19+ CD24+hi CD27+ Breg細胞的頻率顯著高于外周血和健康胃組織中的頻率，進一步的研究顯示

CD19+ CD24+hi CD27+ Breg細胞抑制CD4+ T淋巴細胞產生IFN-γ。

4 小結與展望

Breg的發現及其在炎癥性疾病、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病等方面所表現出來的免疫調控作用為相關疾病的免疫治療提供了一條新的路徑。特別是在消化系統腫瘤中，其在腫瘤的發生、發展、治療及預后等方面都表現出明確的免疫調節作用，而目前大多數Breg的研究都提示其具有明顯的負性免疫調控作用，但是由于其細胞表型多樣、調控途徑復雜，涉及細胞廣泛，導致其具體調節機制目前尚無準確定論。同時目前大多數研究樣本量較小，所以在今后還需要大樣本的臨床研究及相關動物實驗，從而為探究其具體的調控機制提供更加嚴謹可信的科學依據。

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作者簡介：趙家盛，2022級在讀碩士生，研究方向：消化系統腫瘤與免疫研究。

通信作者：江行，博士研究生，主任醫師，研究方向：肝膽胰疾病的基礎及臨床研究。E-mail： jiangyishi@qq.com