恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎后肝硬化失代償期的療效觀察

【摘要】目的 探討恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）后肝硬化失代償期的臨床效果，為臨床制定用藥方案提供借鑒。方法 選取呼和浩特市第二醫院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機數字表法分為對照組（60例，予以拉米夫定治療24周）和觀察組（60例，予以恩替卡韋聯合拉米夫定治療24周）。對比兩組患者治療后臨床療效和乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）轉陰率，治療前后肝功能指標[白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）]、肝纖維化指標[透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）]，以及治療期間不良反應（惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡）發生情況。結果 觀察組患者的臨床療效優于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），觀察組患者臨床總有效率和HBV-DNA轉陰率均高于對照組（均P<0.05）；與治療前比，治療后兩組患者血清ALB水平均升高，兩組患者血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對照組（均P<0.05）；兩組患者不良反應總發生率相比，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標，提升HBV-DNA轉陰率與治療有效率，且不會導致不良反應明顯增多，有效性與安全性兼備。

【關鍵詞】乙型病毒性肝炎 ; 肝硬化失代償期 ; 拉米夫定 ; 恩替卡韋 ; 肝功能 ; 肝纖維化

【中圖分類號】R575.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.13.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.021

乙型病毒性肝炎簡稱乙肝，乙肝后肝硬化失代償期是指在乙肝的基礎上發展的肝硬化，且已發展至疾病晚期，超出了肝功能的代償水平。該階段的患者易引發一系列嚴重的并發癥，如腹水、膿毒血癥、肝腎綜合征等，同時還常伴有黃疸、胸腔積液、肝性腦病、肝大脾大等癥狀，嚴重威脅患者生命安全，應及早診治?？共《緸橐腋魏蟾斡不Т鷥斊谥委煹闹匾胧追蚨楹塑账犷愃莆?，能抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸

（HBV-DNA）多聚酶或逆轉錄酶發揮抗病毒作用，以減少失代償、逆轉肝纖維化，延緩病情進展，但長期服用存在患者耐藥風險，影響療效[1]。恩替卡韋能夠強效抑制乙肝病毒復制，從而減輕肝臟炎癥，延緩肝纖維化的進程，且該藥的耐藥性較低，長期使用能夠保持穩定的抗病毒效果[2]?；诖?，本研究旨在進一步探討恩替卡韋聯合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期的應用價值，為臨床治療乙肝后肝硬化失代償期提供更多選擇方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取呼和浩特市第二醫院2019年1月至2023年8月收治的120例乙肝后肝硬化失代償期患者，按照隨機數字表法分為兩組，各60例。對照組患者病程2～11年，平均（5.65±1.04）年；

男性患者39例，女性患者21例；年齡42～84歲，平均（57.39±6.12）歲。觀察組患者病程 2～11年，平均（5.68±1.02）年；男性患者40例，女性患者20例；年齡42～84歲，平均（57.44±6.09）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版更新版）》 [3]中乙肝后肝硬化失代償期的診斷標準并經B超、CT檢查確診；⑵HBV-DNA ≥1×105 copies/mL；⑶對本研究藥物耐受。排除標準：⑴合并其他肝臟疾?。虎坪喜⒚庖呦到y疾病；⑶合并其他傳染?。虎群喜⒀翰。虎赡δ墚惓?。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的相關要求。

1.2 治療方法 予以兩組乙肝后肝硬化失代償期患者保肝、抗感染等常規對癥治療。對照組患者口服拉米夫定片[吉斯凱（蘇州）制藥有限公司，國藥準字H20030581，規格：0.1 g/片]，0.1 g/次，1次/d，療程24周。觀察組患者口服拉米夫定方法同對照組，同時口服恩替卡韋片（江蘇永安制藥有限公司，國藥準字H20193077，規格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，療程24周。

1.3 觀察指標 ⑴臨床有效率：于治療后進行評估，分為顯效：乏力、腹脹、腹水、食欲減退等癥狀消失，肝功能指標正常；有效：癥狀好轉，肝功能指標改善；無效：未達上述標準[3]?？傆行?[（顯效例數+有效例數）/總例數]×100%。⑵HBV-DNA轉陰率：治療24周后采用熒光定量聚合酶鏈式反應儀（山東恒美電子科技有限公司，型號：HM-P16），測定血清HBV-DNA水平，HBV-DNA<1×103 copies/mL視為陰性，計算兩組患者轉陰率。⑶肝功能指標：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，室溫靜置凝固后，以3 500 r/min離心10 min，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測，使用全自動生化分析儀（日本株式會社日立高新技術，型號：7600-020）測定白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）。⑷肝纖維化指標：于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血3 mL進行檢測，采血時間、采血方法及血清處理方法均同⑶，提取上層血清于-80 ℃冰箱保存待測，分別采用酶聯免疫法、免疫比濁法測定透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）。⑸不良反應：于治療期間觀察與記錄患者惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡等發生情況，計算總發生率，總發生率為各項不良反應發生率之和。

1.4 統計學方法 用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料以[例（%）]表示，組間比較用χ2檢驗，等級資料比較用秩和檢驗；計量資料首先用S-W法檢驗符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采取獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效和HBV-DNA轉陰率比較 觀察組臨床總有效率和HBV-DNA轉陰率均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），觀察組患者臨床療效優于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清ALB均升高，血清AST、ALT、TBiL水平均降低，且觀察組血清ALB水平高于對照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者肝纖維化指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清HA、LN水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 比較兩組患者不良反應總發生率，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

隨著乙肝病情的長期反復發作，在乙肝病毒的作用下，肝臟細胞外基質合成和降解失衡，導致細胞外大量基質沉積，從而形成肝纖維化，肝纖維化可進一步進展為乙肝后肝硬化。乙肝后肝硬化失代償期時患者表現出明顯的肝功能異常，無法滿足機體的基本運行，還會因為肝功能障礙出現肝性腦病、原發性腹膜炎等危及患者生命安全。拉米夫定可以在細胞內磷酸化，形成具有活性的拉米夫定三磷酸鹽，并嵌入到病毒的脫氧核糖核酸（DNA）中。當拉米夫定三磷酸鹽嵌入病毒DNA后，會終止病毒的DNA鏈合成，從而有效地抑制乙肝病毒的復制。這種抗病毒作用有助于減緩肝硬化的進程，并在一定程度上改善肝臟的生物化學指標，延緩肝纖維化的進展。但拉米夫定并不能完全治愈乙肝或逆轉肝硬化失代償期的病理過程，且隨著拉米夫定的廣泛應用，耐藥性問題也逐漸顯現，導致治療效果不佳[4]。

恩替卡韋可抑制乙型肝炎病毒復制，通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙型肝炎病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，降低患者體內的HBV-DNA

載量，乙肝病毒的復制功能下降，從而達到抑制病毒擴散的作用，進而改善患者病情[5]。此外，恩替卡韋耐藥性低，能夠保持穩定的抗病毒效果，避免病毒對肝臟造成進一步損害，且患者耐受性較好，能夠堅持長期治療，在乙肝后肝硬化失代償期的治療中具有顯著的應用優勢[6]。本研究中，相較于對照組，觀察組患者的臨床總有效率和

HBV-DNA轉陰率均更高，這表明恩替卡韋聯合拉米夫定治療能夠顯著降低患者的病毒載量，提高治療效果。

ALB、AST、ALT及TBiL都是重要的肝功能檢測指標；ALB是肝臟合成的一種重要蛋白質，對維持血液滲透壓和營養物質的運輸起到關鍵作用；AST和ALT在肝臟細胞中含量豐富，當肝細胞受損時，會釋放到血液中，因此其水平升高通常意味著肝臟可能受到損害；TBiL是紅細胞代謝的產物，主要在肝臟中轉化和排泄，其水平升高可能表示肝臟在膽紅素的處理上存在問題[7]。HA在肝臟中是一種重要的基質成分，可以靈敏地反映肝內已生成的纖維量及肝細胞受損狀況，在肝纖維化和肝硬化的過程中，HA水平會顯著升高，因此被視為肝纖維化和肝硬化的敏感指標。LN是存在于基底膜的透明層的一種結構蛋白，在正常肝組織中少量存在，而在肝纖維化的過程中，LN會在肝竇內大量沉積，導致肝竇毛細血管化，進而使門脈壓升高，因此，LN的血中含量可以反映肝竇毛細血管化和匯管區纖維化水平，LN的水平越高，通常意味著肝纖維化的程度越嚴重[8]。本分析本研究中肝功能和肝纖維化指標，結果顯示，治療后觀察組患者血清ALB水平高于對照組，血清AST、ALT、TBiL、HA、LN水平均低于對照組，這表明恩替卡韋聯合拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期能夠改善患者的肝功能指標，減輕肝臟的纖維化進程。分析其原因為，恩替卡韋是一種高效的核苷類似物抗病毒藥物，可以高效地抑制乙肝病毒的復制，通過抑制病毒復制，可以減少病毒對肝細胞的損害，從而減輕肝臟局部炎癥反應，抑制肝星狀細胞活性，使細胞外基質減少，發揮抗纖維化作用，這有助于改善肝臟的代謝功能，維持肝功能穩定[9]。

此外，兩組患者不良反應總發生率相比，差異無統計學意義，這提示恩替卡韋安全性良好，不會導致不良反應的明顯增多。這原因主要歸功于該藥良好的藥物耐受性、輕度的不良反應特點。恩替卡韋能夠特異性地與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸鳥嘌呤結合，這種針對性的作用方式使得恩替卡韋在抑制病毒復制的同時，對正常細胞的影響較小，患者耐受性好，且降低了不良反應的發生

風險[10]。

綜上，與單用拉米夫定治療乙肝后肝硬化失代償期相比，添加恩替卡韋治療可進一步改善患者的肝功能和肝纖維化指標，提升HBV-DNA轉陰率及治療有效率，且不會導致不良反應明顯增多，有效性與安全性兼備，值得臨床推行。

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作者簡介：李濤，大學本科，副主任醫師，研究方向：傳染病及肝病。

通信作者：張麗，碩士研究生，主任醫師，研究方向：肝病臨床與基礎。E-mail：zhangli9158@163.com