非肥胖2型糖尿病患者肌肉量減少危險因素的列線圖預測模型研究

【摘要】 背景 肌肉量減少能增加2型糖尿病（T2DM）患者高血糖及肌少癥發生風險，中國成人T2DM以非肥胖者為主，這些患者較肥胖者更容易伴發肌肉量減少。目的 建立個體化預測非肥胖T2DM患者肌肉量減少危險因素列線圖預測模型。方法 回顧性選取2018年1月—2023年9月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科收治的非肥胖T2DM患者905例為研究對象，以簡單隨機抽樣法按7∶3比例分為訓練集（633例）和驗證集（272例），收集兩組患者的一般資料及臨床指標并進行比較。根據多因素Logistic回歸分析確定訓練集肌肉量減少風險影響因素并構建列線圖預測模型，采用受試者工作特征（ROC）曲線、Hosmer-Lemeshow校準曲線及臨床決策曲線（DCA）評估列線圖預測模型的預測價值和臨床實用性。結果 非肥胖T2DM患者肌肉量減少的患病率為42.3%（383/905）。訓練集和驗證集患者各項臨床指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，增齡（OR=1.039，95%CI=1.010～1.070，P=0.009）、男性（OR=3.425，95%CI=2.133～5.499，P<0.001）、BMI<23.5 kg/m2（OR=19.678，95%CI=11.319～34.210，P<0.001）、糖化血紅蛋白升高（OR=1.196，95%CI=1.081～1.323，P<0.001）、內臟脂肪面積增加（OR=1.021，95%CI=1.010～1.032，P<0.001）是非肥胖T2DM患者肌肉量減少的獨立危險因素。列線圖預測模型預測訓練集和驗證集患者肌肉量減少發生風險的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.825（95%CI=0.793～0.856，P<0.001）和0.806（95%CI=0.753～0.859，P<0.001）。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，擬合度較好（訓練集：χ2=11.822，P=0.159；驗證集：χ2=8.189，P=0.415）。Bootstrap法繪制模型校準圖顯示校準曲線與標準曲線貼合良好。DCA曲線顯示當患者閾值概率為0.06～0.94時，使用列線圖預測模型預測T2DM患者發生肌肉量減少的發生風險更有益。結論 增齡、男性、BMI<23.5 kg/m2、糖化血紅蛋白升高、內臟脂肪面積增加是非肥胖T2DM患者肌肉量減少的獨立危險因素。本研究構建的列線圖預測模型可個體化預測非肥胖T2DM患者伴發肌肉量減少風險，便于早期識別高危人群，利于制訂個體化干預措施。

【關鍵詞】 糖尿病，2型；非肥胖；肌肉量減少；列線圖；危險因素

【中圖分類號】 R 587.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0055

Study on Nomogram Prediction Model for Risk Factors of Muscle Mass Loss in Non-obese Patients with Type 2 Diabetes

ZHANG Bingqing1，HU Xinyun1，OUYANG Yuqin1，XIANG Xinyue1，TANG Wenjuan2，FENG Wenhuan1*

1.Endocrine and Metabolic Disease Medical Center，Affiliated Drum Tower Hospital，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210008，China

2.Department of Endocrinology，Nanjing Drum Tower Hospital，Affiliated Hospital of Medical School，Nanjing University，Nanjing 210008，China

*Corresponding author：FENG Wenhuan，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：fengwh501@163.com

【Abstract】 Background Muscle mass loss increases the risk of hyperglycaemia and sarcopenia in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM），and Chinese adults with T2DM are predominantly non-obese，who are more likely to be associated with muscle mass loss than the obese. Objective To establish an individualized Nomogram prediction model for the risk factors of muscle mass loss in non-obese patients with T2DM. Methods A retrospective study was conducted to select 905 non-obese patients with T2DM admitted to the Department of Endocrinology，Nanjing Drum Tower Hospital，Affiliated Hospital of Medical School，Nanjing University from January 2018 to September 2023. The patients were divided into a training set（n=633）and a validation set（n=272）using simple random sampling at a ratio of 7∶3，and the general data and clinical indexes of the two groups of patients were collected and compared. Multivariate Logistic regression analysis was performed to determine risk factors for muscle mass loss in the training set and a Nomogram prediction model was constructed. The predictive value and clinical utility of the Nomogram prediction model were evaluated using receiver operating characteristic（ROC）curve，Hosmer-Lemeshow calibration curve，and decision curve analysis（DCA），respectively. Results The prevalence of muscle mass loss in non-obese patients with T2DM was 42.3%（383/905）. Comparison of the clinical indicators of the patients in the training and validation sets showed no statistically significant differences（P>0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that age（OR=1.039，95%CI=1.010-1.070，P=0.009），male（OR=3.425，95%CI=2.133-5.499，P<0.001），BMI<23.5 kg/m2

（OR=19.678，95%CI=11.319-34.210，P<0.001），elevated HbA1c（OR=1.196，95%CI=1.081-1.323，P<0.001），increased visceral fat area（OR=1.021，95%CI=1.010-1.032，P<0.001）were independent risk factors for muscle mass loss in non-obese patients with T2DM. The area under curve（AUC）of the ROC for the Nomogram prediction model to predict the risk of muscle mass loss occurring in patients in the training and validation sets was 0.825（95%CI=0.793-0.856，P<0.001）and 0.806（95%CI=0.753-0.859，P<0.001），respectively. The Hosmer-Lemeshow test showed that the model had a good fit（training set：χ2=11.822，P=0.159；validation set：χ2=8.189，P=0.415）. Bootstrap method of plotting the calibration of the model showed that the calibration curves fitted well to the standard curves. The DCA curves showed that it was more beneficial to use the Nomogram prediction model to predict the incidence risk of muscle mass loss in patients with T2DM when the threshold probability of the patient was 0.06 to 0.94. Conclusion Age，male，BMI<23.5 kg/m2，elevated HbA1c，and increased visceral fat area are independent risk factors for muscle mass loss in non-obese patients with T2DM. The Nomogram prediction model established in this study can individually predict the risk of muscle mass loss in non-obese patients with T2DM，which facilitates the early identification of high-risk groups and the development of individualised interventions.

【Key words】 Diabetes mellitus，type 2；Non-obesity；Muscle mass loss；Nomogram；Risk factors

骨骼肌質量在維持人體糖代謝及功能中發揮重要作用，機體攝取的葡萄糖80%由骨骼肌合成肌糖原或氧化分解維持糖代謝平衡［1］。肌肉量減少可引發胰島素抵抗，影響葡萄糖穩態平衡，同時可致骨骼肌功能減退，促發肌少癥，增加跌倒、骨折風險，造成患者生活能力減退甚至喪失［2］。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）肌肉量減少者面臨高血糖及機體機能減退的雙重風險［3］，明確其發生風險，有利于早期干預。

既往研究揭示肌肉量減少與增齡、高血糖、低BMI、營養不良、慢性炎癥如C反應蛋白等炎性標志物的升高、體脂增加及內分泌疾病等相關［4-6］。人體肌肉量高峰在30～40歲，40歲后開始下降，70歲前以每10年8%的速率下降，70歲后增至15%～25%，T2DM者下降速率更高［7-8］。中國成人T2DM患者非肥胖者占比76%，非肥胖者較肥胖者肌肉量減少風險更高［9］，個體化預測40～70歲非肥胖T2DM患者肌肉量減少風險利于早期精準干預。雙能X線骨密度儀（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）檢測的四肢骨骼肌質量指數（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI）是評估肌肉量減少的金標準［7］，但DXA檢測價格昂貴，需專業技術人員操作，存在輻射風險，臨床應用受到限制［10］。人體成分分析儀輕便，操作簡便，檢測價格低且無輻射風險，臨床應用廣泛［11］。

列線圖可將預測疾病模型的復雜回歸方程簡單化、可視化，臨床應用價值高［12］。目前國內尚缺少在非肥胖T2DM這一肌肉量減少易患人群中相對準確簡便的預測模型，本研究分析肌肉量減少相關臨床指標，并建立列線圖，為臨床早期甄別40～70歲非肥胖T2DM患者肌肉量減少高風險人群提供定量預測工具，為后續有效的干預提供臨床指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年1月—2023年9月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科收治的905例T2DM患者為研究對象。納入標準：（1）年齡40～70歲；（2）BMI<28 kg/m2；（3）接受DXA（Wisconsin公司GE Healthcare Technologies）及人體成分分析儀（Inbody720，韓國Biospace）檢查；（4）符合T2DM診斷標準［13］。排除標準：（1）存在肢體活動障礙；（2）合并精神性疾病；（3）合并惡性腫瘤、感染性疾病；（4）合并甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、皮質醇增多癥、皮質功能減退癥、肢端肥大癥、生長激素缺乏癥及垂體前葉功能減退癥等內分泌疾病；（5）具有皮質激素、減肥藥、甲狀腺激素、生長激素等藥物使用史。本研究通過南京中醫藥大學附屬鼓樓醫院倫理委員會批準（批準號：2021-312-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料及臨床指標：記錄患者的年齡、性別、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、糖尿病病程；生化指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（GGT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、C反應蛋白（CRP）、尿酸（UA）、肌酐（Scr）、空腹胰島素（FINS）、胰島抵抗指數（HOMA-IR）、血清骨鈣素（OCN）、血清Ⅰ型膠原羥末端肽β特殊序列（β-CTX）、血清總Ⅰ型膠原氨基末端肽（P1ND）、25羥維生素D3［25（OH）D3］、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、生長激素（GH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）；營養指標：血清白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）；通過人體成分分析儀測定內臟脂肪面積。

1.2.2 肌肉量減少定義：采用DXA檢測肌肉質量，根據ASMI評估肌肉質量，四肢肌肉質量為雙側上肢和雙側下肢肌肉質量的總和，即ASMI=四肢骨骼肌質量（kg）/身高2（m2），男性ASMI<7.0 kg/m2，女性<5.4 kg/m2診斷為肌肉量減少［14］。

1.2.3 分組及結局變量定義：采用簡單隨機抽樣7∶3比例將患者分為訓練集（n=633例）和驗證集（n=272例），以訓練集構建非肥胖T2DM患者肌肉量減少風險預測模型，再用驗證集驗證模型的預測效能，以是否發生肌肉量減少為結局指標。

1.3 統計學方法

采用SPSS 27.0統計軟件和RStudio 4.1.3軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；其中，考慮到高BMI對糖代謝的不利影響，以BMI最佳截斷值23.5 kg/m2將其轉換為二分類變量。在訓練集中通過單因素和多因素Logistic回歸模型分析非肥胖T2DM患者肌肉量減少的危險因素并構建列線圖預測模型，列線圖各項指標對應分值相加的總分越高，肌肉量減少發生風險越大。應用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評價列線圖對訓練集和驗證集患者肌肉量減少風險的預測價值；通過Hosmer-Lemeshow校準曲線檢驗擬合優度；以決策曲線分析（DCA）評估列線圖臨床實用性。P值為雙側，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的臨床特征

905例非肥胖T2DM患者肌肉量減少患病率為42.3%（383/905），其中訓練集患者肌肉量減少278例（43.9%），驗證集患者肌肉量減少105例（38.6%）；兩組患者肌肉量減少患病率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。訓練集和驗證集患者各項臨床指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 訓練集患者肌肉量減少危險因素的Logistic回歸分析

以訓練集患者是否發生肌肉量減少（賦值：否=0，是=1）為因變量，以各臨床指標（分類變量性別賦值：女=0，男=1；BMI<23.5 kg/m2賦值：否=0，是=1；連續變量賦值均為實測值）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、男性、BMI<23.5 kg/m2、SBP、HbA1c、ALB、皮質醇（8：00）及內臟脂肪面積是訓練集患者肌肉量減少的影響因素（P<0.05）。將以上影響因素納入多因素Logistic回歸分析（賦值同上），采用向前排除法，結果顯示，增齡、男性、BMI<23.5 kg/m2、HbA1c升高、內臟脂肪面積增加是非肥胖T2DM患者肌肉量減少的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3 列線圖預測模型的構建

根據多因素Logistic回歸模型分析結果構建回歸方程Logit（P）=-7.815+1.260×性別+0.042×年齡+0.166×HbA1c+2.922×BMI+0.020×內臟脂肪面積，基于此建立非肥胖T2DM患者肌肉量減少風險的列線圖預測模型，將各變量的分數相加得到總分。通過總分向下繪制一條垂直線可得出非肥胖T2DM患者肌肉量減少的風險預測概率，見圖1。

2.4 列線圖預測模型的驗證

采用ROC曲線對非肥胖T2DM患者肌肉量減少的列線圖預測模型進行區分度評估，結果顯示，訓練集AUC為0.825（95%CI=0.793～0.856，P<0.001），說明具有較好的識別作用（圖2A）；驗證集AUC為0.806（95%CI=0.753～0.859，P<0.001），表現出良好的預測能力（圖2B）。采用Bootstrap法1 000次自主抽樣進行內部驗證，繪制訓練集與驗證集的校準曲線，結果顯示，該模型預測概率與實際概率一致性較好，同時，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示列線圖預測模型擬合度較高（訓練集：χ2=11.822，P=0.159；驗證集：χ2=8.189，P=0.415），見圖3A、3B。

2.5 列線圖預測模型的臨床應用

繪制DCA評估列線圖預測模型的臨床凈收益，結果顯示，在訓練集中，當閾值概率為0.06～0.94時，該列線圖預測模型對肌肉量減少風險預測更有利，見圖4A、4B。

3 討論

本研究構建了具有一定實用性的列線圖，可個體化地預測40～70歲非肥胖T2DM患者肌肉量減少的發生風險，相關驗證提示其有較高的預測準確性，獲得途徑簡便，在門診短時間內即可完成。本研究顯示該人群肌肉量減少發生風險與年齡、HbA1c及內臟脂肪面積呈正相關，男性、BMI<23.5 kg/m2的患者更容易出現肌肉量減少。對于40～70歲非肥胖T2DM患者，將上述指標數值帶入列線圖，即可得出該患者的肌肉量減少風險評分，這種簡單可視化圖形提升了復雜回歸方程風險預測模型的臨床應用。

本研究結果顯示，增齡是非肥胖T2DM患者肌肉量減少的獨立危險因素，與既往研究一致［15-16］。衰老導致骨骼肌細胞蛋白合成下降，降解增加，Ⅱ型肌纖維數量減少，肌細胞體積縮小，肌肉量減少［7，17］。保持食物熱卡20～30 kcal·kg-1·d-1，蛋白質1.2～1.5 g·kg-1·d-1，進食富含亮氨酸的動物蛋白，聯合每周150 min中等強度的有氧運動（最大心率的50%～70%）和2～3次抗阻運動，有助于促進蛋白合成，減少降解，增加肌纖維橫截面積和長度，維持肌肉的質量和功能［18-19］。每天1 200 mg鈣、800～1 000 U維生素D3和適量維生素補充，亦有助于保持肌肉的質量和力量［20］。此外，適合該人群的增肌藥物是未來研究方向［21］。

本研究結果顯示，T2DM患者肌肉量減少發生風險隨HbA1c水平升高而增加，與既往研究肌肉量減少患病率與HbA1c水平呈線性正相關相似［22］。高血糖致骨骼肌細胞糖原合成和葡萄糖分解代謝下降，糖基化終末產物堆積，誘發炎癥及過氧化反應，阻礙蛋白合成，骨骼肌的質量和功能下降［23］。作為葡萄糖代謝的主要場所，骨骼肌質量減少下調機體葡萄糖處理能力，提升血糖水平，形成惡性循環［1-2］。HbA1c<6.5%的糖尿病患者，肌肉量減少風險與HbA1c相關性不明顯［22］，進一步提示在肌肉量減少高風險人群中強化血糖控制的重要性。

低BMI是肌肉量減少的獨立危險因素［24］。有研究認為BMI<21 kg/m2的老年群體肌肉量減少風險顯著增加，過低的BMI預示肌肉營養不良，減少了骨骼肌對抗重力作用，不利于保有肌肉量［25］。本研究發現BMI<23.5 kg/m2的患者肌肉量減少發生風險迅速增加，但是超重影響血糖等代謝指標，維持該人群BMI在23.5～24 kg/m2可能是更為明智的選擇［13］。

然而，僅依據BMI不能區分脂肪在體質量中的占比，內臟脂肪增加可致胰島素抵抗和機體慢性低度炎癥狀態，抑制骨骼肌細胞蛋白合成，促進脂質沉積及肌間脂肪細胞肥大，肌肉質量減少、功能減退［26-28］，本研究發現內臟脂肪面積增加是肌肉量減少的獨立危險因素，內臟脂肪面積增加預示中心性肥胖，中國T2DM患者BMI雖較歐美國家低，但中心性肥胖者占比更高［29-30］。值得提出的是，本研究結果中，內臟脂肪面積在單因素分析中OR值為0.989，經多因素分析后，通過控制其他影響因素的影響，OR值為1.021，兩者均接近1，雖然有統計學意義，但是從臨床角度，低于其他危險因素的OR值，提示內臟脂肪面積對肌肉量減少的影響低于本研究中其他危險因素，臨床意義有限。因此，在40～70歲非肥胖T2DM患者中維持一定水平的BMI的同時需適當控制內臟脂肪堆積。

本研究結果顯示，男性是肌肉量減少的獨立危險因素，既往研究也揭示男性較女性更容易伴發肌少癥［31］，原因可能與老齡男性睪酮及胰島素樣生長因子1下降對肌肉量的不利影響超過女性絕經后雌激素水平下降的影響有關［32-33］，男性T2DM患者較正常對照人群的睪酮水平更低也可能導致本研究男性更高的肌肉量減少患病率。此外，肌肉量的評估基于四肢骨骼肌質量/身高2，老年女性身高的縮短快于男性，可能致女性肌肉量被高估。新型選擇性雄激素受體調節劑，無睪酮性腺不良反應，是否適用于男性肌肉量減少患者值得進一步研究證實［34］。

本研究納入臨床上易獲得的5個指標構建非肥胖T2DM患者肌肉量減少列線圖預測模型，模型AUC為0.825（95%CI=0.793～0.856，P<0.001），對預測非肥胖T2DM患者肌肉量減少有良好的鑒別能力。Bootstrap內部驗證后模型曲線下面積為0.806（95%CI=0.753～0.859，P<0.001），Hosmer-Lemeshow檢驗顯示預測曲線與實際觀測曲線有良好的一致性。為進一步證明模型在臨床實踐中的實用性，本研究采用DCA這一新方法，根據閾概率為臨床決策提供依據，當閾概率為0.06～0.94時，使用此模型預測利于識別非肥胖T2DM患者肌肉量減少，采取相應的治療措施能使患者在臨床中獲益。

DXA是確診肌肉量減少的金標準，但價格昂貴，臨床中多不作為常規篩查項目，本研究結合年齡、性別、HbA1c、BMI以及內臟脂肪面積這些簡單易獲取的臨床指標預測肌肉量減少的發生，有助于明確T2DM患者是否存在肌肉量減少風險，利于盡早干預，避免后續肌少癥的發生。

本研究有一定的局限性。首先，這是一項單中心橫斷面研究，雖然有驗證集對列線圖的臨床驗證，但其預測價值需進一步通過前瞻性、多中心隨訪研究證實；其次，雖然研究采用了ASMI金標準評估技術DXA，但缺乏肌力及肌肉功能評估數據。肌少癥共識建議在肌力及肌肉功能減少人群中篩查肌少癥，但是T2DM患者肌肉量減少患病率（42.3%）遠高于肌少癥患病率（11.38%）［16］，提示肌肉量減少出現早于肌力及肌肉功能減少，因此應重視在非肥胖T2DM患者，特別在本研究列線圖提示的高風險人群中應用DXA甄別肌肉量減少者，避免后續肌少癥的發生。最后，本研究未收集到非肥胖T2DM患者日常飲食或運動（有氧和力量訓練）的定量數據，未能評估飲食和運動等生活方式對非肥胖T2DM患者肌肉量減少的影響，有待未來的研究進一步闡明其潛在機制。

綜上所述，本研究結果表明非肥胖T2DM患者肌肉量減少患病率隨年齡增長而升高，應維持BMI為23.5 ～24.0 kg/m2，減少內臟脂肪，強化血糖控制減少肌肉量減少的發生風險，在男性患者中更應該注意上述指標達標。本研究采用臨床易獲得指標構建的列線圖，簡單明了，具有良好的預測能力，有助于早期鑒別肌肉量減少高風險患者。

作者貢獻：張冰青負責臨床數據收集、整理、分析，并撰寫論文初稿；胡馨云負責繪制圖表并協助統計分析；歐陽煜欽負責臨床資料質量把控，協助初稿撰寫；向心月協助參與論文內容及格式修改；湯文娟完善論文的審校；馮文煥提出研究思路，設計研究方案，完善論文最終內容及審校，并對論文負責。

本文無利益沖突。

馮文煥：https：//orcid.org/0000-0002-5145-127X

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（收稿日期：2024-03-21；修回日期：2024-05-27）

（本文編輯：康艷輝）