腸道菌群：兒童肥胖的重要參與者

【摘要】 兒童肥胖發病率逐年升高，已成為全球公共衛生領域面臨的新挑戰。研究表明，生命早期腸道菌群的改變可通過影響機體營養吸收與代謝、誘發炎癥反應及腸-腦軸的調控等機制導致兒童肥胖的發展。目前，雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌被發現能夠降低體內脂肪含量、發揮抗炎特性及增強腸道屏障功能，而普雷沃氏菌則與膳食纖維誘導的個體糖代謝改善密切相關。針對具有改善機體糖脂代謝作用的部分腸道菌群進行轉化應用，將有助于兒童肥胖的早期防治。本文主要介紹了生命早期腸道菌群的組成變化對兒童肥胖的影響以及腸道菌群參與肥胖發病的機制，重點闡述了短鏈脂肪酸在調節腸道菌群和改善肥胖中的最新研究進展，旨在為從腸道菌群視角干預兒童肥胖的發展提供理論依據。

【關鍵詞】 腸道菌群；兒童肥胖；機制；短鏈脂肪酸

【中圖分類號】 R 378.2 R 725.892.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0809

Intestinal Flora：an Important Participant in Childhood Obesity

LUO Yu1，2，LUO Dan2，3，TANG Binzhi1，2，3*

1.Clinical College of University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610054，China

2.Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China

3.School of Medicine and Life Science of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China

*Corresponding author：TANG Binzhi，Associate chief physician；E-mail：tangbinzhi@uestc.edu.cn

【Abstract】 The increasing incidence of childhood obesity has emerged as a novel challenge in the realm of global public health. Studies have demonstrated that alterations in the composition of intestinal flora during the early stages of life contribute to the development of obesity by influencing nutrient absorption and metabolism，triggering inflammatory responses，and regulating the communication between the gut and brain. Currently，Bifidobacterium and Akkermansia muciniphila have been found to reduce body fat content，exhibit anti-inflammatory properties，and enhance intestinal barrier function，whereas Prevotella is strongly associated with improvements in individual glucose metabolism induced by dietary fiber. Translational application of specific intestinal flora benefits to body glycolipid metabolism is helpful for the early prevention and therapy of pediatric obesity. This review elucidates the impact of early-life changes in intestinal flora composition on childhood obesity explores the mechanisms by which intestinal flora contributes to obesity pathogenesis，and specifically focuses on recent advances in utilizing short-chain fatty acids for the regulation of intestinal flora and the amelioration of obesity，aiming to provide a theoretical foundation for the intervention of childhood obesity from the perspective of intestinal flora.

【Key words】 Intestinal flora；Pediatric obesity；Mechanism；Short-chain fatty acids

兒童肥胖在全世界的流行日趨嚴重，尤其在中低等收入國家，如太平洋島嶼地區［1］。《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》指出，我國6歲以下兒童超重和肥胖比例達到10%，6～17歲兒童、青少年接近20%，成年居民超重率和肥胖率分別為34.3%和16.4%［2］。肥胖引起的機體能量代謝紊亂，不僅影響兒童正常的生長發育，還會增加成年期2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）以及某些癌癥（如乳腺癌、肝癌）的發病率和死亡率，有數據顯示肥胖人群的壽命要比正常人群短7年，故兒童肥胖癥已成為全球關注的公共健康問題［3］。

既往認為，兒童肥胖主要取決于遺傳和環境因素（如高熱量飲食和缺乏體育活動）。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群已成為影響肥胖的主要內源性因素。其中，厚壁菌門與擬桿菌門被認為是與肥胖風險相關的腸道菌群中重要的成員［4］。由于不同個體之間腸道微生物組成的差異非常大，且同一個體存在菌群組成、基因表達及其功能的變異，上述復雜性增加了闡明腸道菌群與兒童肥胖的關系及其作用機制的難度。近年來的一系列研究提示，人類腸道菌群的豐度、多樣性及穩定性與兒童肥胖的發生、發展密切相關，可以從宮內菌群暴露、分娩方式及地理因素等多方面影響兒童的能量代謝途徑，誘導腸道菌群紊亂，促進兒童肥胖的發生［5］。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網（CNKI）等數據庫，檢索時間設定為建庫至2023年8月，中文檢索詞包括“腸道菌群”“兒童肥胖”“短鏈脂肪酸”“炎癥”，英文檢索詞包括“Intestinal flora”“Childhood obesity”“Short-chain fatty acids”“Inflammation”。納入標準：文獻內容涉及腸道菌群與兒童肥胖的關系、腸道菌群促進兒童肥胖發生機制。排除標準：與本文主題無關聯、質量差、無法獲得全文的文獻。最終納入文獻70篇。

2 腸道微生態與兒童肥胖

兒童肥胖不僅是一個獨立的疾病，更是導致T2DM、代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）、心血管疾病、NAFLD等疾病的重要誘因之一。多項研究表明肥胖的發生、發展與腸道微生態密切相關［6］。腸道中存在人體最主要、最復雜的微生態系統，由腸道組織、細胞，約100萬億個細菌組成的腸道菌群及其代謝產物共同構成。通過腸道宏基因組計劃和人類微生物群系項目，科學家從人類腸道中分離出2 172種細菌，其中386種屬于絕對厭氧菌，將檢測到的細菌分為12個門，其中變形桿菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門占93.5%［7］。腸道菌群維持著宿主多種生理穩態，如發酵不能消化的膳食化合物、參與膽固醇和膽汁酸的轉化及通過腸-腦軸間接調節情緒和社會行為等。當腸道內的菌群數量或結構改變時，這種穩態將被打破，從而引起炎癥性腸病、胃腸道癌癥等多種疾病［8］。

1歲嬰兒的腸道菌群多樣性已開始向成人腸道菌群轉化。2歲半～3歲時，幼兒與成人體內腸道菌群的構成已趨于一致。多項研究發現肥胖兒童及成人的腸道菌群呈現出厚壁菌門增多而擬桿菌門減少的特點［9］。但也有分析指出肥胖者腸道菌群存在厚壁菌門、雙歧桿菌屬減少而擬桿菌門無變化的情況［10］。因此，有學者認為相較于擬桿菌門，厚壁菌門更能作為一種有效的肥胖預判指標，在促進熱量存儲和體質量增加方面發揮更重要的作用［11］。關于肥胖兒童腸道菌群的變化規律，國際上尚無一致結論。既往研究結果顯示，厚壁菌門與擬桿菌門的相對比例與動物及成人肥胖密切相關，肥胖者的腸道菌群組具有低多樣性的特點，且肥胖的進展與雙歧桿菌屬、艾克曼菌屬的數量減少密切相關［12］。由此可推測，尋找特征性的腸道菌群組成或數量改變有利于預測肥胖狀態。基于此，美國梅奧診所的研究人員提出了“腸道微生物組健康指數（gut microbiome health index，GMHI）”這一新概念，這是一種基于糞便宏基因組樣本的種級分類圖譜，將健康受試者和非健康受試者（如結腸癌、糖尿病、心臟病或肥胖癥患者）的2組糞便樣本中相關微生物物種的相對豐度進行比較，最終確定了50種可用于確定健康微生物組特征的特定微生物物種。這種方法獨立于傳統的臨床診斷，有望定義肥胖的新概念［13］。

3 腸道菌群影響兒童肥胖的因素

3.1 生命早期因素

腸道菌群的建立從胎兒期或生后開始，3～4歲達到穩定，這一時期腸道菌群受到干擾，將影響12～14歲時體質量增長和肥胖的發展［9］。圍產期和生命早期（生后第1年）是腸道菌群定植的黃金時間，存在著影響嬰幼兒腸道菌群豐度和多樣性的諸多因素，包括宮內菌群暴露、分娩方式、喂養方式、抗生素使用等，這些因素可通過改變腸道菌群組成增加兒童肥胖的發生風險。

3.1.1 宮內菌群暴露：既往認為健康的胎兒處于無菌環境，但目前證據顯示，胎盤、羊水及胎膜中可能存在細菌。DAS等［14］研究發現母體中的腸道微生物可從子宮轉移至胎兒體內，在胎糞中能夠檢測出細菌，這為胎盤微生物群落的存在提供了可能性。有學者還發現人類胎盤微生物群與口腔微生物群的組成相似，胎盤微生物群可能源于口腔細菌的移位［15］。然而，DE GOFFAU等［16］通過全基因組測序分析了537名女性的胎盤樣本，發現在健康妊娠期間，作為母胎界面的胎盤并無微生物定植，因此胎盤不可能成為嬰兒微生物群宮內發育的主要渠道。一項分析了76份足月分娩產婦胎盤的研究也指出，觀察到的微生物可能是污染造成的，并不代表胎盤微生物的存在［17］。目前對胎盤微生物群的了解有限，但顯而易見的是，過早的宮內菌群暴露將不利于胎兒的生長發育和妊娠結局，會增加羊膜炎、胎兒畸形甚至流產的風險。

此外，母體腸道菌群可能影響子代的代謝健康。常規飼養的母鼠后代在接觸高脂飲食后體質量迅速增長，并伴隨高體脂、高血脂。而在孕鼠飲食中補充膳食纖維后，即使向子鼠投喂高脂飲食，也不易引起肥胖，這可能與高纖維飲食可以促進母體的腸道細菌產生丙酸鹽，并通過母體血液進入胚胎體內有關［18］。雖然動物實驗結果暗示孕鼠補充膳食纖維可能有助于子鼠預防肥胖等代謝性疾病，但這一結論是否也適用于人類還有待后續驗證。當然，母親圍產期長期抗生素的應用也會影響陰道中乳桿菌生長，抑制嬰兒出生后的優勢菌群定植力，并非所有陰道乳酸菌都有利于妊娠結局，例如，惰性乳桿菌是導致早產的一個風險因素，而卷曲乳桿菌則對早產具有保護作用［19］。

3.1.2 分娩方式：分娩方式是影響腸道菌群垂直傳播的關鍵因素之一。經陰道分娩的嬰兒，新生兒腸道菌群結構與母親陰道及皮膚菌群相似，乳桿菌占主導地位，其次是普雷沃氏菌。在生后第4～7天，雙歧桿菌占優勢，相對豐度最高。經剖宮產娩出的新生兒，其定植菌群則源于母親皮膚細菌和醫院的環境細菌，以葡萄球菌占優勢，其次是丙酸桿菌和棒狀桿菌［20］。LEE等［21］發現經剖宮產娩出的新生兒腸道中擬桿菌門的豐度和多樣性較低，而厚壁菌門多樣性偏高。目前，擬桿菌門的低豐度和低多樣性已被證實與過敏性疾病相關［22］。當然，剖宮產導致嬰兒微生物群的差異可能還與妊娠期并發癥、圍生期抗生素使用以及分娩時環境消毒情況有關。一項長達16年的隊列研究顯示，剖宮產后代的肥胖發生風險顯著高于順產后代，有剖宮產史的產婦，其順產生出的后代肥胖風險較連續剖宮產者的后代低31%［23］。但也有研究認為剖宮產與兒童肥胖之間沒有顯著關系：RIVA等［24］經統計分析發現，雖然剖宮產兒童體質量高于順產兒童，但差異無統計學意義。總體而言，多項系統回顧性研究與Meta分析均提示，經剖宮產分娩的子代在兒童期至成年期患肥胖的風險均高于經陰道分娩者［25］。當前我國剖宮產率已達45%，遠超世界平均水平的21.1%，是世界上剖宮產率較高的國家之一［26］。為降低兒童肥胖的發病率，應盡量減少或避免不必要的剖宮產。

3.1.3 喂養方式：母乳中的人乳寡糖可以選擇性地塑造有益菌群，從而改善腸道菌群的失衡。而配方奶中則缺乏塑造嬰兒胃腸道菌群的噬菌體、碳水化合物和免疫因子［27］。母乳喂養者腸道菌群以雙歧桿菌為主，其作為健康嬰兒微生物群的標志，具有改善糖耐量和減輕腸道弱炎癥的作用。配方奶喂養的嬰兒，雙歧桿菌不再為優勢菌，表現為大腸埃希菌、梭菌及擬桿菌等細菌比例升高［28］。雖然配方奶無法替代母乳，但盡量選擇使用含有強化母乳中關鍵物質的配方奶將更有利于嬰兒健康。在進食固體食物前，嬰兒已基本具備了消化植物多糖的能力。LAURSEN等［29］發現，隨著斷奶和固體輔食的加入，嬰兒逐漸形成與成人腸道相似的微生物群，表現為擬桿菌、梭狀芽孢桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）的定植隨著年齡的增長而增加。而母乳喂養的嬰幼兒在加入配方奶后，腸道厚壁菌門比例會增高，這可能是早期喂養方式的轉變導致肥胖的機制之一［30］。

3.1.4 抗生素的使用：0～6月齡是腸道菌群對抗生素暴露較為敏感的時期。歐洲多國的研究團隊發現，嬰兒期使用抗生素會增加兒童早期肥胖的風險，男孩尤為明顯［31］。GU等［32］通過16S rRNA基因測序技術評價氟喹諾酮和β-內酰胺類抗生素對小鼠腸道菌群的短期影響，結果顯示僅4 d的抗生素暴露就會顯著降低腸道細菌的α和β多樣性。目前，關于早期抗生素暴露與兒童肥胖的相關性仍有爭議。部分學者認為，早期抗生素暴露對于肥胖的發生具有累積效應，與抗生素次數、持續時間有關。而國外一項針對607名兒童的隨機試驗發現，抗生素早期暴露與兒童超重和肥胖的發生無關。他們認為回顧性研究僅評估了偶然使用抗生素的暴露效應，而現有證據局限于觀9/iFi4I7gSAA0hkE5gbXrg==察性研究，證據等級有限［33］。總的來說，兒童的生長發育是一個連續且不可逆的過程，應重視在早期發育的關鍵時期接觸抗生素后對肥胖的可能影響。通過研究抗生素與兒童肥胖癥相關的腸道菌群的變化關系及可能機制，可為生命早期更加謹慎地使用抗生素提供理論基礎。

3.2 飲食與行為

飲食習慣和模式對腸道菌群的影響可能超過遺傳因素，容易導致飲食成分偏好菌群的大量繁殖［34］。其中，高脂飲食是導致兒童營養性肥胖的主要原因。NAKAYAMA等［35］發現，以高脂和高糖為特征的西餐會導致腸道菌群中普雷沃氏菌減少，促進兒童肥胖的發生；而在以碳水化合物為基礎飲食的兒童腸道中則觀察到普雷沃氏菌增加和擬桿菌門的減少。普雷沃氏菌通常被視為與健康素食相關的“益生菌”，具有非纖維素多糖和果膠分解作用。與非素食者相比，素食者擁有更多的普雷沃氏菌和更高的普雷沃氏菌/擬桿菌比率，這與膳食纖維誘導的葡萄糖代謝改善有關［35］。研究表明，高脂或高碳水化合物飲食可通過腸-腦軸促使小膠質細胞釋放白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α），誘發下丘腦基底部的炎癥反應，引起對瘦素（食欲調節激素）的中樞抵抗，進而促進胰島素抵抗及T2DM的發展；還可激活腸上皮細胞中蛋白酶受體，導致腸上皮緊密連接蛋白ZO-1和Occludin表達下調，使腸道機械屏障破損，增加腸壁通透性，引起腸道炎癥性疾病的發生［36-37］。通過觀察青春期小鼠（4周齡）的食物攝入以及記錄24 h內背迷走神經復合體神經元活動的變化趨勢，研究人員發現高脂肪飲食會擾亂大腦中控制飽腹感的生物鐘，表現為減少神經干細胞節律的活性，增加日間的食物攝取量，最終導致暴飲暴食和肥胖［38］。目前，一些防腐劑、乳化劑及合成甜味劑被發現能通過改變腸道菌群多樣性來增加兒童肥胖的發生風險，其中丙酸及其鈉鹽、鈣鹽（有機酸類防腐劑）被認為可能是一類“代謝干擾物”，能夠增加人類患T2DM和肥胖癥的風險［39］。

3歲以前腸道菌群的結構組成還與嬰幼兒的行為特點有關。乳房皮膚表面的細菌可能會在母乳喂養時直接進入嬰兒腸道。PANNARAJ等［40］對107對健康的母嬰抽取母乳、乳暈皮膚和嬰兒糞便中的3種樣本，發現每天攝入超過75%母乳的嬰兒能夠從母乳中獲得27.7%的胃腸道細菌，另有10.3%來自乳暈皮膚。而嬰幼兒吮手指、學爬和走路以及手與地面或物品接觸等行為，較成人易接觸到更多的細菌，增加感染機會。在現代社會，久坐不動、熬夜等不良生活方式也會促進肥胖。因此，減少高脂飲食、含糖飲料等食物攝取及加強體育鍛煉是預防兒童肥胖的有效措施。

3.3 地理因素

2018年，廣東省腸道菌群計劃通過數據挖掘，發現區域因素對菌群的影響顯著大于年齡、疾病、生活方式等其他因素，認為地域是人群中腸道菌群變異的顯著性因素［41］。不同地理位置對腸道菌群組成差別的影響可能源于生活方式和飲食文化的差異。據報道，歐洲嬰兒腸道菌群之間存在“地理梯度”，表現為北歐（瑞典、蘇格蘭）嬰兒的雙歧桿菌和梭狀芽孢桿菌豐度較高，而南歐（西班牙、意大利等）嬰兒腸道中乳桿菌和類桿菌豐度較高［42］。與意大利兒童相比，布基納法索農村中1～6歲兒童的腸道菌群中厚壁菌門顯著減少，而普雷沃氏菌和木聚糖菌屬豐富，推測這是由于非洲兒童富含多糖的飲食塑造了他們的腸道微生物群，可最大限度地從植物纖維中攝取能量，同時也使其免受腸道炎癥和非傳染性結腸疾病的困擾［43］。在美國等發達國家中，嬰兒糞便中檢出的厚壁菌門和放線菌門的數量均較非洲嬰兒低［44］。與發展中地區相比，發達地區明顯具備健全完善的醫療衛生條件及服務設施，更能為新生兒提供有益菌的定植環境。

4 腸道菌群作用于兒童肥胖的機制

4.1 影響能量吸收

腸道細菌及其衍生代謝物在調節糖脂代謝和能量供需平衡方面發揮著獨特而復雜的作用。健康狀態下，擬桿菌可分解復雜的碳水化合物及植物纖維，有益于機體吸收單糖和營養素。LIU等［45］通過小鼠灌胃實驗研究證明多形擬桿菌能夠降低小鼠血清中谷氨酸濃度，增加脂肪細胞的脂肪分解和脂肪酸氧化過程，從而降低脂肪堆積。但既往一項動物實驗指出，當無菌小鼠在接種了來自普通小鼠腸道提取出的多形擬桿菌2周后，體內脂肪增加了57%，這是因多形擬桿菌促進了小鼠降解和吸收脂類食物的基因表達，使其腸道吸收過多的脂肪［46］。擬桿菌同時兼顧益生機制與致病性，和其他腸道菌群一樣與人體有著復雜而微妙的關系，因此，應辨證性地看待兒童腸道菌群的作用。

通常在人體內負責消化植物多糖的糖苷水解酶非常有限，但乳桿菌屬、瘤胃球菌屬等厭氧菌可大量合成這種酶來分解膳食纖維，在結腸近端合成丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽等短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）。目前普遍認為，產生丁酸鹽的細菌和丁酸鹽本身便有益于人類健康。SCFAs對人體健康的利弊主要取決于代謝產物的濃度或器官位置。丁酸鹽是結腸細胞的主要能量來源，而其他SCFAs則經門靜脈入肝，乙酸鹽可參與脂肪酸和膽固醇的合成，丙酸鹽則成為糖異生的底物［47-48］。研究發現，SCFAs能夠刺激小腸和大腸上皮細胞的生長，促進腸道對營養物質的吸收，還可通過介導游離脂肪酸受體2來調節酪酪肽（peptide tyrosine tyrosine，PYY）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），形成能量調節的負反饋通路，抑制食欲［49］。另外，SCFAs還可作用于G蛋白偶聯受體41（G-protein coupled receptor 41，GPR41）和GPR43，抑制脂肪在肝臟的積累，加速肝外組織未結合脂質和葡萄糖的分解代謝，提高胰島素敏感性［50］。最新研究指出，肥胖者的腸道菌群產生的總SCFAs顯著減少，丙酸鹽占比升高，而且發現丙酸鹽可通過誘導特異性DNA甲基化（cg26345888位點），使肥胖個體更易患T2DM。而對超重或肥胖者結腸遠端快速灌注乙酸鹽或SCFAs混合物（含乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽），則會增加其空腹時脂質氧化速率和安靜時的能量消耗［51］。SCFAs的產生受宿主腸道共生細菌比例的顯著影響，干擾腸道共生細菌會導致SCFAs產生的種類比例失調，加速肥胖及MS的發生。

4.2 改變代謝途徑

腸道菌群的代謝產物主要通過腸道吸收、肝腸循環或腸道菌群引起腸道通透性改變等途徑進入體循環。作為腸道菌群的主要代謝產物，SCFAs顯著影響脂肪組織代謝，其中乙酸鹽可抑制β腎上腺素能受體介導的脂肪細胞內脂肪分解，這種抗脂解作用可能與G蛋白偶聯受體依賴的激素敏感性脂肪酶的磷酸化被抑制有關［52］。動物模型證明，外源性補充SCFAs混合物可抑制膽固醇合成，減少動物肝臟脂肪積累，其潛在機制與通過AMPK-乙酰CoA羧化酶途徑增加肝臟脂質氧化和降低肝臟脂肪酸合成酶活性有關［53］。在腸道菌群紊亂的情況下，與腸道菌群相關的代謝產物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、琥珀酸鹽的生成增加，也會引起代謝紊亂，促進肥胖發生。LPS作為典型的革蘭陰性菌外膜糖脂，除引起炎癥反應外，目前還被發現可以通過介導胰島素抵抗促進T2DM、NAFLD等疾病的發展［54］。琥珀酸鹽作為產丙酸鹽細菌發酵合成丙酸鹽的一種中間體，其含量上升會導致人體脂質分解能力減弱，造成脂質堆積導致肥胖。VADDER等［55］發現，添加低聚果糖（益生元）后，高脂飲食小鼠腸道糖異生被激活，小鼠肥胖結局得以改善。

膽汁酸是腸道微生物群豐度、多樣性和代謝活性的決定性因素之一。同時，腸道菌群也會代謝膽汁酸，從而影響人體脂質代謝及腸道健康。在發育過程中，初級膽汁酸濃度增加會導致新生兒小腸中表達膽汁酸代謝基因的細菌富集。而初級膽汁酸經腸道微生物代謝生成的次級膽汁酸作用更為復雜，包括參與腸肝循環、乳化脂類、促進脂質消化等功能［56］。膽汁酸的合成受到法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）負反饋調節。FXR可通過增強腸道保護相關基因的表達，抑制回腸中細菌過度生長和黏膜損傷。EVANS團隊發現高脂飲食的小鼠中總膽汁酸、次級膽汁酸增加后伴隨腸道通透性增加，這與FXR介導的ZO-1蛋白表達減少以及盲腸和血漿膽汁酸濃度的改變有關［57］。此外，COLLINS等［58］指出，在MS患者中，厚壁菌門豐度降低和次級膽汁酸的消耗與胰島素敏感性降低趨勢一致，而微生物群依賴性次級膽汁酸水平的增加則與NAFLD相關。除代謝產物外，Akk的減少亦被證明與肥胖小鼠發生T2DM關系密切，表現為T2DM模型小鼠腸道中Akk的豐度降低，在其飲食中補充Akk或其外膜蛋白Amuc_1100可防止高脂飲食誘導的MS的發展，并有效改善小鼠的葡萄糖耐量［59］。需注意的是，過量補充Akk可能導致腸道黏膜被過度降解，增加腸漏、過敏性疾病的風險。

4.3 誘導炎癥反應

機體對LPS的免疫反應引起的全身持續性輕度炎癥是肥胖的特征之一。肥胖個體血漿中包括TNF-α、IL-6及脂聯素等炎癥因子的增加，進一步證明了亞臨床炎癥狀態的存在，而這些炎癥因子還與NAFLD、T2DM等代謝性疾病的發病有關。其中，高脂飲食是腸道菌群改變誘導腸道炎癥過程中一個不可忽視的促進因素。SCHERTZER等［60］通過向敲除核苷酸齊聚反應域1/2（nucleotide binding oligomerization domain receptor 1/2，NOD1/2）基因的小鼠喂食高脂飲食發現，高脂飲食誘導腸道微生物群紊亂后，可激活NOD蛋白，促進NOD樣受體調控炎性體的形成，通過巨噬細胞釋放炎癥因子TNF-α，加速肥胖小鼠發生胰島素抵抗，但此過程也可能與先天性免疫有關。國外一項關于肥胖個體飲食類型的隨機對照試驗發現，地中海飲食會增加產生羅氏菌屬和顫旋菌屬的豐度，而富含復合碳水化合物飲食將增加普雷沃氏菌和普拉梭菌屬的豐度，兩種飲食均增加了胰島素敏感性［61］。通過向高脂飲食的大鼠補充益生菌制劑（雙歧桿菌、乳桿菌），發現可減少血漿中的LPS和IL-1β含量，降低炎癥指數，達到增加胰島素敏感性、改善肥胖的效果［62］。通過補充益生菌、益生元以期改善機體炎癥狀態、促進兒童腸道健康可能是一種有效的干預策略。但需注意的是，每個人擁有的微生物組是獨特的，單純地相信批量制造的益生菌制劑會以相同的方式起到相同的作用這一觀點本身就不正確。基于微生物組區域化、個體化等特點，微生物組信息庫、微生物組個性化療法等概念近年內已被提出，未來有望構建一個完善的、敏感的微生物信息標志庫，來判斷腸道微生態的多樣性和分布規律，以早期發現與干預肥胖。但因微生物組測序工作量龐大且受制于試驗志愿者人數、資金投入等因素，目前還處于平臺建立階段。

4.4 腸-腦軸

腸-腦軸是一個復雜的神經體液交流系統，由胃腸道和大腦雙向調控，包括中樞神經、自主神經和腸神經系統以及下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸，具有調節免疫、炎癥和應激反應等功能，是維持人體代謝平衡的重要信號軸。腸道菌群產生的多種神經活性因子已被證明能在情緒調節中發揮關鍵作用［63］。2017年，腸道菌群可引起情緒和社會行為的改變被首次證實。通過采集兩組女性的大腦磁共振圖像發現，與腸道富含擬桿菌屬組的女性相比，腸道富含普氏菌屬組的女性海馬體活躍度更低，更易出現諸如焦慮、悲痛和易怒等負面情緒［64］。2021年，REISSLAND等［65］發現孕婦患有抑郁和焦慮等心理問題會導致新生兒低出生體質量，結合近期關于胰島素抵抗中的宿主-微生物的研究，推測這主要與毛螺菌科等腸道菌群參與介導的包括胰島素樣生長因子在內的多種激素、神經介質分泌減少有關，這些發現將為進一步探究腸道菌群影響神經功能的機制奠定基礎［66］。

目前研究認為，SCFAs可通過游離脂肪酸受體直接調節交感神經系統，參與調節血糖穩定以及饑餓和飽腹激素的平衡。孕婦腸道微生物發酵產生的SCFAs還可通過GPR43和GPR41影響胎兒腸道、胰腺和神經的發育。在中樞神經系統中，SCFAs可促進小膠質細胞成熟，促使小膠質細胞分化為其他類型的神經膠質細胞［18］。SHULMAN教授團隊以小鼠為模型，發現乙酸鹽是導致肥胖的關鍵因素：經腸道微生物發酵產生大量的乙酸鹽被吸收入血后，通過跨越血腦屏障激活副交感神經系統，促使胰島素分泌，啟動細胞的儲能程序；同時副交感神經又促進胃釋放胃饑餓素，產生饑餓感而增加攝食［67］。長此以往，肥胖會因能量攝入與消耗支出失衡導致。而CANFORA等［53］發現向小鼠腹腔注射SCFAs混合物可以通過刺激迷走神經傳入抑制小鼠的能量攝入。

腸道菌群產生的一系列神經活性分子對于調節腸道功能也至關重要，如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、乙酰膽堿和兒茶酚胺等。多項研究表明，5-HT的合成、合成進度及終止主要是受腸道菌群調控［68］。YANO等［69］發現，腸道菌群通過SCFAs誘導5-HT合成，可影響宿主進食時的情緒，使其更傾向于選擇菌群偏好性食物，促進不良飲食習慣的形成，加劇腸道菌群紊亂。BHATTARAI等［68］發現腸道菌群失調會下調5-HT受體的表達并抑制5-HT分泌，降低5-HT對宿主腸-腦軸-色氨酸轉導途徑的調控作用，引發胰島素抵抗。GABA作為中樞神經系統中典型的抑制性神經遞質，能刺激進食，增加能量積累，誘導肥胖發生。同樣，慢性或急性應激狀態也會激活HPA軸，增加腸壁通透性，促進腸道炎癥發生。另外，作用于迷走神經的膽堿能抗炎信號途徑有利于減輕LPS引發的全身輕度炎癥［70］。當迷走神經信號功能失調時，代謝產物及炎癥因子等均可通過腸-腦軸的雙向調節作用引起相關腸道疾病的發生，如炎癥性腸病和腸易激綜合征。

5 總結

腸道菌群的研究將為肥胖的防治提供更多的理論依據，而針對腸道菌群的個體化干預將為兒童肥胖癥的防治提供新思路。在未來的研究中，需要進一步了解肥胖的易感因素，明確腸道菌群微生態的建立、變化的影響因素及其與肥胖相關的分子機制。有望構建一個敏感的、早期發現肥胖的微生物標志物庫，填補腸道微生物與兒童肥胖之間關系的現有空白，這將有助于為兒童肥胖的管理開啟新的思路。

作者貢獻：羅宇負責文章的構思與設計、研究資料的整理、論文撰寫；羅丹負責研究資料的收集、文獻整理；唐彬秩負責論文修訂、文章的質量控制、最終版本修訂、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

羅宇：https：//orcid.org/0000-0002-2858-4322

唐彬秩：https：//orcid.org/0000-0001-7936-3282

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（收稿日期：2023-10-03；修回日期：2023-12-16）

（本文編輯：賈萌萌）