能譜CT影像組學預測結直腸癌MSI狀態的應用研究

摘 要：目的" 研究基于能譜CT成像靜脈期單能量序列影像組學模型，用于預測結直腸癌微衛星不穩定（MSI）狀態。方法" 回顧性收集2019年7月至2022年8月在泰州市人民醫院經手術切除或穿刺活檢病理確診為結直腸癌患者97例（男性57例、女性40例）。根據免疫組化MSI表達結果進行分組：MSI組34例、微衛星穩定（MSS）組63例。以DICOM格式將靜脈期1.25mm原始圖像數據傳至GE AW4.7后處理工作站，生成碘基物質分解圖、70keV、100keV單能量圖，導入ITK-SNAP開源軟件，手動勾畫感興趣區（ROI），利用Pyradiomics工具進行影像組學特征提取，采用mRMR（最大相關和最小冗余）和LASSO（最小絕對收縮選擇算子）算法對訓練組的影像組學特征進行降維，獲取關鍵的影像組學特征，建立預測腫瘤生物學行為的影像組學模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）來評估模型的診斷效能。使用校正曲線對模型的校正性能進行評估，應用決策曲線評價模型在訓練組中的臨床實用性。結果 靜脈期單能量70keV序列、100keV序列、碘基物質分解圖共三種模型各提取了1218個特征，其中70keV單能量序列特征分類性能最佳。結論" 基于能譜CT成像的單能量模型可以有效地區分結直腸癌MSI和MSS狀態患者，可以作為術前預測結直腸癌患者MSI狀態的重要影像生物標志物，為指導臨床醫生制定個體化治療方案及評估患者預后提供新思路。

關鍵詞：能譜CT成像；影像組學；結直腸癌；微衛星不穩定性

中圖分類號：R814.42 文獻標志碼：A 文章編號：1671-0142（2024）04-0085-05

結直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，癌癥死亡率排名第五[1]。MSI是遺傳性非息肉病性結直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）和Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS）的一個重要分子標志。它也發生在15%的散發性結直腸癌中，通常與DNA錯配修復（mismatch repair，MMR）系統的缺陷有關，該系統由一個主要MMR基因的失敗引起，包括MSH2、MLH1、MSH6或PMS2[2]。MSI是預測結直腸癌患者預后反應的一個重要因素。回顧性研究表明MSI狀態患者比MSS狀態患者預后更好。

曹云太[3]通過對基于增強CT的結直腸癌MSI狀態建立影像組學預測模型，顯示了模型良好的預測能力。Chen等[4]研究發現CT影像組學特征與臨床參數建立識別結直腸癌患者MSI狀態的聯合模型，有助于個體化治療決策。Li等[5]研究結果顯示18F-FDG PET/CT影像組學分析為識別結直腸癌患者微衛星狀態提供了一種客觀、無創的機制，優化了治療決策。MSI是一種預測化療反應的生物標志物，也是結直腸癌臨床結局預后的生物標志物，有助于無創個性化治療的選擇[6]。目前，應用能譜CT的影像組學方法對結直腸癌MSI狀態的評估文獻較少[7]。本文回顧性收集了結直腸癌患者的臨床和MSI狀態信息，構建了3個影像組學模型來預測術前MSI狀態，分析結直腸癌患者能譜CT的靜脈期單能量圖、碘基物質分解圖影像組學特征，是否有助于預測MSI狀態，提高MSI的診斷效能。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集了2019年7月至2022年8月97例在泰州市人民醫院經手術切除、病理確診為結直腸癌患者的臨床資料。其中男57人，女40人，根據免疫組化染色結果，MSI組共34例，年齡范圍為34歲～86歲；MSS組共63例，年齡范圍為50歲～86歲，本研究得到了泰州市人民醫院倫理委員會的批準。患者納入標準（1）術后病理證實為結直腸癌的患者；（2）術前在我院同一臺螺旋CT上行能譜CT增強檢查。排除標準：（1）在術前及CT檢查前接受過任何治療；（2）術后病理結果不完整（尤其是未進行免疫組化MSI的檢查）；（3）圖像質量較差及病灶較小（最短直徑小于10mm）。

1.2 能譜CT檢查設備及方法 采用Revolution CT（GE Healthcare，Milwaukie，United States）掃描儀，檢查前患者需禁食至少6小時，并需接受屏氣訓練，采用高壓注射器由前臂肘前靜脈注入，注射速率為2.5ml/s，注射總量為80～120ml（1.5ml/kg）。自動重建為1.25mm層厚及層間距的圖像。閾值觸發技術選擇Smart Phase，動脈期掃描時間30s，靜脈期掃描時間60s，延遲期150s。

1.3 影像數據提取 將靜脈期1.25mm原始圖像數據傳至GE AW4.7后處理工作站，GSI Viewer軟件生成碘基物質分解圖以及70keV、100keV單能量圖（根據先驗知識選取以上單能量序列及碘基圖），再以DICOM格式導入ITK-SNAP軟件調整窗寬窗位，手動勾畫ROI。在對病灶進行勾畫時，同樣要注意避開液化壞死、含氣偽影及鈣化區域。本研究利用Pyradiomics（版本3.0.1）工具進行影像組學特征提取[8]。除了基于原始圖像進行上述特征提取外，本研究還利用SimpleITK包對圖像進行拉普拉斯高斯濾波和小波變換，并進行組學特征提取[9]。最終，每個ROI中共提取了1218個影像組學特征。

1.4 統計分析

1.4.1 模型建立及評價 采用隨機分層抽樣方法將患者按照7∶3比例分為訓練組和驗證組。使用影像組學評分（Radscore）的計算方法，將所選特征按其系數加權，建立預測結直腸癌MSI狀態的影像組學模型。模型預測效能的評價釆用ROC的AUC，分別在訓練集和驗證集上評價模型的預測能力。用ROC曲線分析評估模型的診斷性能，使用校正曲線對模型的校正性能進行評估。

1.4.2 臨床決策曲線建立 曲線的Y軸和X軸分別表示臨床獲益和風險閾值概率。黑實線代表所有患者均是A的假設，而水平黑虛線代表所有患者都是B患者的假設。決策曲線高于A、B線即可臨床獲益。應用DCA（decision curve analysis，決策曲線）評價模型的臨床實用性，DCA下的面積越大，表明臨床效用越好。

2 結果

以是否發生MSI為因變量（MSI=1，MSS=0），以基線資料中Plt;0.10的指標為自變量，采用多因素Logistic回歸分析。結果表明：CA125升高、CA199升高是MSI的獨立危險因素。見表1

結直腸癌影像組學特征。基于結直腸癌靜脈期能譜單能量圖、碘基物質圖，利用PyRadiomics軟件從每個序列提取影像組學特征數量1218個。通過5折交叉驗證，降維后篩選出非零系數的關鍵影像組學特征，結果如表2所示。

ROC曲線（圖1）：靜脈期70keV單能量的訓練組AUC為0.945（圖1a）；驗證組AUC為0.850（圖1b）。

校正曲線（圖2）：訓練組（圖2a）和驗證組（圖2b）預測概率的校準曲線。

臨床決策曲線（圖3）：如圖所示，影像組學模型在MSI與MSS鑒別上可在一定程度上讓臨床獲益。

3 討論

由于MSI是預測患者預后和對化療和免疫治療反應的標志物，因此識別MSI狀態對結直腸癌患者至關重要。與近年來的大多數相關研究一致[7，10]，本研究采用IHC方法來確定MSI狀態，雖然PCR是診斷MSI狀態的金標準，但操作過程復雜，成本較高。IHC與PCR檢測結果相關性較高。由于這些方法都是基于腫瘤組織的，因此侵入性活檢是目前術前評估MSI狀態的唯一方法。因此，發展一種無創性和客觀性評估MSI狀態的方法將為精確治療結直腸癌提供更多的診斷信息。常規混合能量CT影像組學已有研究顯示對結直腸癌MSI狀態分類診斷效能具有臨床應用價值[4，11]，然而，基于能譜CT的影像組學預測結直腸癌中MSI狀態的研究還有待驗證。

本次回顧性研究從比較不同能譜CT參數下腫瘤的影像組學特征，預測MSI狀態。建立了包括3個能譜CT影像組學模型來評估結直腸癌的MSI狀態。結果表明，其中能譜CT靜脈期70keV單能量模型效果最優，MSI的發生率為35%（34/97），在右側結腸的發病率為44.1%（15/34），這與以前的文獻[7，12]相仿。研究還發現CA125、CA199升高是MSI的獨立危險因素，與MSI狀態密切相關；這一發現尚未有相關文獻報道，還有待進一步的驗證。

模型預測MSI狀態的性能良好。病理上，MSI結直腸癌傾向于表現為混合形態學特征，如黏液、腺體和固體成分，導致腫瘤異質性，使影像組學分析術前MSI狀態成為可能。結直腸癌被腸腔內的空氣、糞便等不相關的信息所包圍，從鄰近區域提取的影像組學特征可能會受到影響。因此，選取了病變的最大橫截面短直徑≥1cm，不僅優化了臨床療效，而且也避免了處理過程中的圖像湮滅。

通過比較模型的AUC值，發現能譜CT靜脈期 70keV單能量序列特征分類性能最佳，模型AUC為0.945（訓練組）、0.850（測試組），高于以往的研究報道。這些特征被用來衡量圖像的灰度不均勻性，以反映腫瘤固有的異質性。其中高階的小波特征可以在任意空間域對信號進行局部分析，并且小波特征具有發現數據中隱藏的其他信號分析方法無法識別的結構特征的能力[18]。能譜CT單能量影像組學特征的建立，實現了臨床醫生對結直腸癌患者術前MSI狀態的無創、個體化預測。能譜CT單能量影像組學模型是術前預測結直腸癌患者MSI狀態的重要影像生物標志物。

然而，這項研究仍有一些局限性。首先，這是一個樣本有限的單中心回顧性研究。因此，需要進一步通過外部和多中心的研究來進行驗證；第二，由于是回顧性研究，可能存在選擇偏倚；第三，單能量序列圖40keV～140keV未能全部勾畫統計，只是根據先驗知識選取其中部分序列（70keV、100keV、碘基物質分解圖）。

參考文獻：

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（責任編輯 劉 紅）

The Research of Application of Predicting MSI in Colorectal Cancer Based on Spectral CT Radiomics

ZHANG Hong-xia， TIAN Wei-zhong， XIA Jian-guo， YANG Wei-zhe

（The Affiliated Taizhou People's Hospital of Nanjing Medical University， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract： Objective To study the radiomics model based on single energy sequence of spectral CT imaging in venous phase for predicting microsatellite instability （MSI） status of colorectal cancer. Methods From July 2019 to August 2022， 97 patients （57 males and 40 females） with colorectal cancer diagnosed by surgical resection or biopsy in Taizhou People’s Hospital were retrospectively collected. According to the results of immunohistochemical MSI expression， the patients were divided into MSI group （34 cases） and MSS group （63 cases）. The raw image data of 1.25 mm venous images were transmitted to GE AW4.7 post-processing workstation in DICOM format to generate iodine-based material decomposition maps， 70keV， 100keV monoenergetic maps. The images were imported into ITK-SNAP open source software， and the region of interest （ROI） was manually delineated. The radiomics feature extraction was performed using the Pyradiomics tool. The mRMR （maximum relevance and minimum redundancy） and LASSO （least absolute shrinkage and selection operator） algorithms were used to reduce the dimension of the radiomics features of the training group and obtain the key radiomics features， and the radiomics model for predicting tumor biological behavior was established. The area under the ROC curve （AUC） analysis was used to evaluate the diagnostic efficacy of the ten models. The calibration curve was used to evaluate the calibration performance of the model， and the decision curve was used to evaluate the clinical practicability of the model in the training group. Results Venous phase single energy 70keV， 100keV sequence， iodine-based material decomposition diagram， sequence diagram extracted 1218 features respectively， among which the venous phase 70 keV single energy sequence had the best classification performance. Conclusion The single-energy model based on energy spectrum CT imaging can distinguish MSI status from MSS status effectively， It can be used as an important imaging biomarker to predict the status of MSI in colorectal cancer patients before operation， and provide a new way to guide clinician to make individualized treatment plan and evaluate the prognosis of patients.

Key words： spectral CT imaging；images radiomics；colorectal cancer；microsatellite instability