血清Gal-3、NGAL對老年慢性心力衰竭病人CRTD植入術后死亡風險的預測價值

摘要目的：探究血清半乳糖凝集素3（Gal-3）、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）對老年慢性心力衰竭（CHF）病人心臟再同步化治療除顫器（CRTD）植入術后死亡風險的預測價值。方法：選取2020年1月—2021年12月在西安交通大學醫學院第一附屬醫院接受CRTD治療的老年CHF病人286例為CHF組，其中紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅲ級172例，Ⅳ級114例，根據隨訪1年生存情況分為生存組（234例）和死亡組（52例），對照組為同期健康體檢者290名。檢測研究對象血清Gal-3、NGAL水平；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Gal-3、NGAL水平對CRTD植入術后死亡的預測價值；多因素Cox回歸分析CRTD植入術后死亡的影響因素；建立Kaplan-Meier曲線描述累積生存率。結果：CHF組血清Gal-3、NGAL水平高于對照組（P＜0.001）。NYHA心功能Ⅳ級病人血清Gal-3、NGAL水平明顯高于心功能Ⅲ級病人（P＜0.001）；死亡組病人LVEF值低于生存組，病程、NYHA分級Ⅳ級占比以及血清Gal-3、NGAL水平高于生存組（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，LVEF（HR＝0.775）、NYHA分級（HR＝1.932）、Gal-3（HR＝2.496）、NGAL（HR＝2.018）是老年CHF病人CRTD植入術后死亡的影響因素（P＜0.05）。Gal-3、NGAL指標聯合預測老年CHF病人CRTD植入術后死亡的ROC曲線下面積（AUC）為0.922，優于單獨檢測Gal-3、NGAL的0.837，0.862。Kaplan-Meier曲線顯示，高Gal-3病人的1年累積生存率低于低Gal-3病人（70.24%與86.63%，P＜0.01）；高NGAL病人的1年累積生存率低于低NGAL者（68.54%與87.82%，P＜0.01）。結論：老年CHF病人血清Gal-3、NGAL水平升高，與心功能、預后有關，是CRTD植入術后死亡的危險因素，血清Gal-3聯合NGAL可提高對老年CHF病人CTRD植入術后死亡的預測效能。

關鍵詞慢性心力衰竭；老年人；半乳糖凝集素3；中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白；心臟再同步化治療除顫器；死亡

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.025

慢性心力衰竭（CHF）是冠心病、心肌病等心血管疾病所致的危重癥，具有不可逆性，并可繼發腎衰竭、肺淤血、消化系統障礙等［1］。CHF治療棘手，再住院率、病死率均較高，不僅降低病人生活質量，還會增加醫療資源消耗，造成沉重的經濟負擔［2］。隨著心臟再同步化治療除顫器（CRTD）的推廣應用，可明顯改善CHF臨床癥狀，提高病人生存率，然而高危病人在術后仍面臨死亡風險［3］。在全球人口老齡化背景下，CHF患病率將逐年遞增［4］。因此，尋找能協助CHF病人CTRD植入術后精準風險評估指標，以實現及早干預治療，是降低死亡率的重要措施。半乳糖凝集素3（Gal-3）被認為是新興心臟重塑指標，參與細胞黏附、免疫、炎癥等多種生物過程，可促進炎癥，誘發心肌細胞纖維化、膠原沉積，積極推動心室重構［5］。以往研究顯示，Gal-3在CHF病人中水平升高，且與較差的預后相關［6］。中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）是一種小的分泌糖蛋白，可充當疏水小分子轉運蛋白，參與調節炎癥反應、維持代謝穩態等生理過程，在CHF、心肌炎、慢性冠狀動脈疾病等病理性心臟疾病中水平升高，是腎損傷和心肌損傷的敏感指標［7］。基于此，本研究旨在探討Gal-3、NGAL對老年CHF病人CRTD植入術后死亡的預測價值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年1月—2021年12月西安交通大學醫學院第一附屬醫院收治的左室射血分數（LVEF）≤35%的老年CHF病人286例為CHF組，均接受CRTD治療，其中，男179例，女107例；年齡65～80（72.73±5.21）歲；體質指數（BMI）為（23.43±2.45）kg/m2；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級：Ⅲ級172例，Ⅳ級114例；病程2～6（3.50±1.04）年。納入標準：1）根據《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》［8］推薦行CRTD治療，且成功植入；2）年齡≥65歲；3）無意識障礙；4）NYHA心功能分級為Ⅲ級或Ⅳ級，QRS波時限≥130 ms。排除標準：1）其他心臟疾病；2）不明原因暈厥病人；3）創傷或手術史；4）失訪者；5）依從性差者；6）嚴重出血傾向者；7）風濕免疫系統、感染性疾病。另選取同期健康體檢者290名為對照組，其中，男174名，女116名；年齡65～81（71.85±5.66）歲；BMI為（22.54±2.36）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清Gal-3、NGAL水平檢測

采集受試者入院時空腹外周血5 mL，離心后取血清，－80 ℃冰箱保存待測。采用雙抗夾心法和Thermo FC全自動多功能酶標儀檢測血清Gal-3（貨號：EK1126-96）、NGAL（貨號：EK1116-96）水平，試劑盒由聯科生物公司提供。

1.2.2一般資料收集

利用醫院信息系統收集研究對象性別、NYHA心功能分級、年齡、舒張壓、高脂血癥、BMI、CHF病程、飲酒史、CHF病因（缺血性心肌病、冠心病、擴張型心肌病、高血壓）、2型糖尿病、吸煙史、收縮壓、左房射血分數（LAEF）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、左房前后徑（LA-D1）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、LVEF、舒張早期/舒張晚期最大血流速度（E/A）、血清清蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血肌酐（Scr）等基礎資料。

1.2.3隨訪

所有CHF病人均成功植入CRTD，由操作手術的主任醫師依據病人病情設置起搏參數，并在術后按照指南推薦給予藥物調整治療，出院后1、3、6、12個月以電話或門診形式記錄病人病情，隨訪1年，終點事件為全因死亡，隨訪截至時間為2022年12月。根據生存情況將病人分為死亡組與生存組。

1.3統計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統計學處理。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗。多因素Cox回歸分析老年CHF病人CRTD植入術后死亡的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線評價血清Gal-3、NGAL對CHF病人CRTD植入術后死亡的預測價值。Kaplan-Meier曲線描述血清Gal-3、NGAL水平與CTRD植入術后累積生存率的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1CHF組與對照組血清Gal-3、NGAL水平比較

與對照組比較，CHF組血清Gal-3、NGAL水平升高（P＜0.001）。詳見表1。

2.2CHF病人不同心功能分級病人血清Gal-3、NGAL水平比較

心功能Ⅳ級病人血清Gal-3、NGAL水平明顯高于Ⅲ級病人（P＜0.001）。詳見表2。

2.3CHF組不同生存情況病人一般資料比較

隨訪1年，共52例（18.18%）病人死亡。死亡組病人LVEF低于生存組（P＜0.05），病程、NYHA分級Ⅳ級占比高于生存組（P＜0.05），兩組間性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、2型糖尿病、高脂血癥、CHF病因、收縮壓、舒張壓、血脂指標、心臟功能指標（LAEF、LA-D1、E/A）、肝腎功能指標相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.4生存組、死亡組血清Gal-3、NGAL水平比較

與生存組相比，死亡組血清Gal-3、NGAL水平明顯升高（P＜0.001）。詳見表4。

2.5CHF組病人CRTD術后死亡的多因素Cox回歸分析

以CRTD術后死亡為因變量（死亡＝1，生存＝0），以單因素分析中差異有統計學意義的Gal-3（實測值）、NGAL（實測值）、LVEF（實測值）、病程（實測值）、NYHA分級（Ⅲ級＝0，Ⅳ級＝1）為自變量，代入Cox回歸方程（逐步后退法），結果顯示，LVEF、NYHA分級、Gal-3、NGAL是CHF病人CRTD植入術后死亡的影響因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.6血清Gal-3、NGAL對CRTD植入術后死亡的預測價值

血清Gal-3預測CRTD植入術后死亡的截斷值分別為433.63 pg/mL，ROC曲線下面積（AUC）為0.837［95%CI（0.777，0.898）］，敏感度、特異度分別為75.00%、83.30%；血清NGAL預測CRTD植入術后死亡的截斷值為591.13 pg/mL，AUC為0.862［95%CI（0.810，0.915）］，敏感度、特異度分別為78.80%、81.35%；Gal-3、NGAL指標聯合檢測的AUC為0.922［95%CI（0.886，0.958）］，敏感度、特異度分別為90.40%、80.30%，優于單獨檢測Gal-3、NGAL的AUC（Z＝2.378，P＝0.017；Z＝2.820，P＝0.005）。詳見圖1。

2.7Kaplan-Meier曲線分析

根據血清Gal-3、NGAL截斷值將286例CHF病人重新分組，Gal-3≤433.63 pg/mL的病人設為低Gal-3組（202例），＞433.63 pg/mL的設為高Gal-3組（84例）；NGAL≤591.13 pg/mL的病人設為低NGAL組（197例），＞591.13 pg/mL的病人設為高NGAL組（89例）。繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果顯示，低Gal-3組1年內累積生存率高于高Gal-3組（86.63%與70.24%，χ2＝11.281，P＝0.001）；低NGAL組1年內累積生存率高于高NGAL組（87.82%與68.54%，χ2＝15.702，P＜0.001）。詳見圖2、圖3。

3討論

由于現階段人口整體老齡化、生活環境改變及合并癥負擔增加，導致CHF患病率增加，65歲后男性、女性CHF患病率分別增加2倍、3倍，且全因死亡率、全因住院率也伴隨年齡增長而增加［9-10］。CRTD已在LVEF較低的CHF病人中廣泛應用，可有效改善心功能，增加生存率，然而部分病人術后療效差強人意［11］。高陽等［12］研究發現，LVEF＜40%的老年CHF病人置入植入型體內自動除顫器（ICD）或CRTD治療后，隨訪期間死亡率為16.9%。本研究納入286例LVEF≤35%的老年CHF病人，隨訪1年死亡率為18.18%，略高于高陽等［12］報道，表明對LVEF降低的老年CHF病人即便是給予CRTD治療，仍有較高的死亡率，整體預后有待提高。Gal-3是一種分子量約35 kDa的蛋白，由LGALS3基因編碼，結構特點為嵌合性，存在于心臟、腎臟等正常組中呈低表達，通過羧基端調節細胞黏附、生長以及細胞周期等過程［13］。動物實驗顯示，Gal-3可影響氧化還原途徑并調節急性阿霉素損傷后心肌細胞的存活和凋亡［14］。相反，抑制Gal-3表達可減輕炎癥及心臟纖維化，靶向Gal-3為逆轉心功能障礙提供新方向［15］。本研究發現，CHF組血清Gal-3水平高于對照組，表明Gal-3參與CHF發病過程。結合文獻分析，激活的巨噬細胞等細胞中Gal-3水平升高，誘導心肌炎癥反應，調節心臟纖維化相關蛋白［如α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、纖連蛋白］表達，促進心肌纖維化，進而引起心室功能障礙，參與CHF發生、發展［16］。本研究結果顯示，NYHA心功能Ⅳ級病人血清Gal-3水平高于心功能Ⅲ級病人，表明發生CHF后，巨噬細胞活化，并大量釋放Gal-3，引起血清Gal-3水平升高，同時伴隨NYHA分級越高，心肌損傷越嚴重，進一步引起巨噬細胞分泌Gal-3能力增強。進一步分析發現，CHF死亡病人Gal-3水平高于生存病人，且Gal-3是CHF病人CRTD植入術后死亡的影響因素，提示Gal-3影響CRTD植入術后預后，高水平Gal-3將加重心肌纖維化及炎癥反應，進而引起病人CRTD植入術后心功能進一步惡化。相關研究顯示，術前血清Gal-3水平對心導管射頻消融術（RFCA）后心房顫動復發有一定預測價值［17］。鑒于此，本研究利用ROC曲線發現，血清Gal-3預測CRTD植入術后死亡的截斷值433.63 pg/mL，AUC為0.837，提示血清Gal-3對CHF病人CRTD植入術后預后情況有較好的預測效能，但敏感度有待提升。為了明確血清Gal-3不同表達水平與CRTD植入術后生存率關系，以ROC截斷值分為高Gal-3組和低Gal-3組，利用Kaplan-Meier曲線分析發現，低Gal-3組CRTD植入術后在1年內累積生存率高于高Gal-3組，表明血清Gal-3水平越高，預后越差，生存率越低。

NGAL又稱為LCN2，表達于心肌細胞等細胞中，在炎癥反應、代謝穩態、氧化應激、纖維化等病理生理過程有重要調控作用，研究表明其參與冠心病、CHF等心血管疾病發病過程［18］。有研究發現，NGAL在冠心病CHF病人尿中水平增加，與病情呈正相關，可作為判定病情的輔助指標［19］。本研究結果顯示，與對照組相比，CHF組病人血清NGAL水平升高，表明NGAL參與CHF發生發展，研究發現，NGAL在心力衰竭進展中具有多效性，NGAL可通過激活核因子κB（NF-κB）通路，誘導不同細胞因子［白介素（IL）-17、IL-1α等］、生長因子［胰島素樣生長因子1（IGF-1）、轉化生長因子α（TGF-α）］等分泌，加重炎癥，參與心力衰竭進展［20］。此外，其還可調節基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水解活性，促進心肌纖維化，或通過誘導成纖維細胞Ⅰ型膠原、心肌營養素-1（CT-1）、Gal-3表達，導致心肌纖維化［21］。本研究結果顯示，與NYHA心功能Ⅳ級病人相比，心功能Ⅲ級病人血清NGAL水平較低，表明血清NGAL可反映心功能受損情況。進一步分析血清NGAL與老年CHF病人CRTD植入術后預后的關系發現，死亡病人血清NGAL水平高于生存病人，且血清NGAL是CRTD植入術后死亡的影響因素，提示高水平NGAL具有促進CHF病人CRTD植入術后病情惡化作用，CRTD植入術后1年內監測血清NGAL水平，可為臨床死亡提供預警。分析其原因，血清NGAL水平升高不僅可加重炎癥反應，而且誘導MMP-9等調控纖維化的基因表達，加重心肌損傷，從而使病人心功能變差，最終導致死亡。相關研究證實，短期預后不良急性心力衰竭（AHF）病人血清和尿液中NGAL水平升高，檢測峰值尿液NGAL水平對不良預后有較好預測價值［22］。目前，血清NGAL水平對CRTD植入術后死亡的預測價值尚未明確，本研究發現，血清NGAL預測CRTD植入術后死亡的截斷值為591.13 pg/mL，AUC為0.862，表明血清NGAL預測老年CHF病人CRTD植入術后死亡有較高預測效能。生存分析顯示，低NGAL組病人1年內累積生存率高于高NGAL組，表明血清NGAL處于較高水平時，老年CHF病人在CRTD植入術后的預后更差。此外，為提高對CRTD植入術后死亡的預測準確度，將血清Gal-3與NGAL聯合預測預后，結果顯示二者聯合預測的效能最高，可彌補單一指標檢測的漏診、誤診現象，從而提高預測的準確度。

綜上所述，老年CHF病人血清Gal-3、NGAL水平均明顯升高，且與心功能有關，是CRTD植入術后死亡危險因素，血清Gal-3聯合NGAL可提高對老年CHF病人CTRD植入術后死亡的預測效能。但本研究為單中心，未檢測術后血清Gal-3、NGAL水平變化，且隨訪時間短，所得結論需要進一步研究證實。

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（收稿日期：2023-05-04）

（本文編輯郭懷印）