淺談顱腦外傷精準診療與分子標志物

季晶，南京醫科大學第一附屬醫院黨委委員、副院長，神經外科副主任，二級教授、主任醫師、博士生導師。江蘇對口支援新疆克州前方指揮部黨委委員兼組團醫療組長，新疆克州人民醫院黨委副書記、院長（援疆）。任職國家腦損傷評價醫療質量控制中心委員、江蘇省醫師協會神經外科分會副會長等。主要學術方向為顱腦外傷及神經康復。在Nature Neuroscience、Nature Communications等期刊發表多篇高水平研究論文。入選國家級高層次人才特殊支持計劃科技創新領軍人才（2023年）、國家高層次人才青年拔尖人才（2019年）、江蘇省自然科學基金杰出青年基金（2016年）。擔任SCI期刊Annals of Clinical and Translational Neurology的副主編。

【摘要】 顱腦外傷（TBI）是導致傷害相關死亡和殘疾的疾病之首，其治療和預后評估面臨重大挑戰。無論是從受傷性質、時間、嚴重程度等維度上，TBI的異質性導致診療策略復雜化。目前已有多個版本較為完善的指南指導著TBI的全流程診療，但是包括手術時機和干預方式的選擇、預后準確性、影像學檢查節點等諸多方面仍存在爭議，過于保守或積極的決策都可能導致患者及其家庭受到嚴重影響。近年來，隨著生物學技術理論的爆發式發展，越來越多的生物分子標志物在TBI的評估中顯現出重要作用。當前的不少TBI預后模型為臨床救治提供了參考，進一步結合生物標志物和其他臨床特征可能會提高預測診療的準確性。未來，如單細胞基因組學、代謝組學等新技術對分子標志物的進一步研究和大樣本臨床數據庫的建立整合，有望推動TBI的精準醫療，改善個體化治療方案并改善預后結果。

【關鍵詞】 顱腦外傷；分子標志物；精準診療；預后模型

【中圖分類號】 R651 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0361-05

Brief discussion on precise diagnosis and treatment of craniocerebral trauma and molecular markers JI Jing. The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

Abstract： Traumatic brain injury（TBI） is a major cause of injury-related death and disability， and its treatment and prognosis evaluation present challenges. The heterogeneity of TBI complicates diagnostic and therapeutic strategies， considering factors such as injury nature， timing， and severity. Several comprehensive guidelines currently guide the entire process of TBI management. However， there are still controversies regarding surgical timing and intervention methods， prognosis accuracy， and imaging checkpoints. Both overly conservative and overly aggressive decisions can impact patients and their families. With the rapid development of biological technologies in recent years， an increasing number of biomolecular markers have proven to be significant in TBI assessment. Current TBI prognosis models provide clinical references， and further integration with biomarkers and other clinical characteristics may enhance predictive accuracy. Future advancements in single-cell genomics， metabolomics， and the establishment of large-scale clinical databases are expected to drive precision medicine in TBI， improving personalized treatment strategies and outcomes.

Key words： traumatic brain injury; molecular marker; precision medical care; prognostic modeling

基金項目：國家自然科學基金項目（82120108018）

作者單位：210029 南京，南京醫科大學第一附屬醫院

目前顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）是傷害相關死亡和殘疾的三大原因之一，每年有5 000萬～6 000 萬人受困于TBI。在所有常見的神經系統疾病中，TBI 發病率最高，并造成了巨大的公共衛生負擔[1]。有報道稱，中國每年每10萬人中約有 55～70人發病，嚴重TBI死亡率根據傷情輕重和醫療干預的時效性在 30%～50%。綜合直接和間接成本，中國TBI的總經濟負擔估計每年超過1 000億元人民幣^[2]。對于TBI患者的救治，由于其異質性，要在外傷后早期確定可靠的預后是非常困難的，參與嚴重TBI患者診療的臨床醫生在預測患者的長期功能預后時也并不總是一致的^[3]；另外嚴重TBI患者，在不同中心的死亡率也是不一樣的，這些差異需要我們更加細致地審視TBI這一疾病的病程發展、分類與歸納。

1 TBI異質性與診療干預

不同的受傷原因和病理變化過程導致TBI表現為極度異質性疾病。通過以格拉斯哥昏迷指數評分（Glasgow coma score，GCS）等意識狀態評估，對 TBI 嚴重程度有一個相對簡單的分類，而根據皮膚、顱骨、腦內挫裂傷出血位置等可以對TBI類型有進一步的定義和診斷^[4]。除此之外，新奧爾良標準（New Orleans criteria），神經影像放射學判讀系統（neuroimaging radiological interpretation system，NIRIS）， 以及英國國家衛生與臨床優化研究所（UK National Institute for Health and Care Excellence，NICE） 指南等影像指導和臨床指標結合^[5-7]，對不同類型 TBI 患者病情判斷和診療起到重要作用。同時 ，TBI 也是一種極度時間依賴性疾病。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）在臨床上的實時檢測可以觀察到在外傷后0～72 h 內，部分患者的挫裂傷出血水腫區域會明顯擴大，也有患者在 4～5 d甚至更長時間后出現病理水腫高峰；對于保守治療患者，在遠期的CT檢查中可以看到外傷核心部位形成液化性壞死空洞^[8]。有研究將創傷后 0～6 h定義為超急期，6～7 d為急性期，7 d～3 個月為亞急性期，慢性期則在 3 個月以后^[9]。也有研究將創傷后 1 周歸為急癥期，8 d～3 個月定義為亞急癥期，3～6 個月為急性晚期，6個月后定義為慢癥期^[10]。無論如何，每個階段的病理特點都反映了大腦對外傷反應的關鍵轉變，從急性外傷控制和繼發性外傷修復到遠期神經可塑性恢復等，這也對應著患者從受傷到康復整個過程。

對TBI的分期和病理階段的精確界定和深入了解，在臨床上至關重要，因為這些知識可幫助制定干預措施時間窗以及預測疾病下一步進展。此外，了解病理變化的細節能夠引導臨床醫師開發更高效的治療策略，減輕腦外傷后續發生的功能障礙，改善患者生活質量。TBI 患者手術干預的時機和干預方式的判斷對于神經外科醫生來說至關重要，過于積極的手術決定可能會出現不必要的二期修補和手術相關并發癥等困擾，而過于保守的手術決定可能導致患者無法挽回的預后結果。對于重度TBI患者，手術治療被列為ⅡA級建議^[4]，但患者的手術指征和手術時機往往需要臨床醫師多方面權衡，這在實際操作中體現出很大的差異。在CENTER-TBI中，一項針對急性硬膜下血腫患者的比較效果研究分析顯示，相對于最初的保守治療，該研究對急性手術策略的偏好與預后無顯著相關性；然而在最初保守的人群中，11%經歷了延遲的手術治療。有研究表明，對于大型創傷性腦內血腫患者，早期手術總體上對遠期預后改善可能并沒那么顯著^[11]。但是，中度TBI（GCS 9～12分）或孤立外傷性腦內血腫亞組在早期手術后的結果優于主動保守治療；相反，輕度 TBI 患者和創傷性腦內血腫較小的患者（lt;30 mL）保守治療結果更好。對于急性硬膜下血腫、顱內出血創傷性，手術似乎沒有統一的結論^[12]。目前，臨床在 TBI 治療方法上沒有充分認識到個體患者的具體需求，創傷后診療鏈中存在脫節。在具體治療方案上，尤其是涉及中重型顱腦損傷患者的手術方案上，如雙側額葉去骨瓣、單雙側去大骨瓣以及骨瓣去除范圍和時機問題等多方面還存在爭議^[13]。目前，臨床還缺乏對腦腫脹的預警，以及除外科干預以外的降顱壓減少水腫等繼發性損傷的治療方案。隨著越來越多的標準數據庫建立、臨床試驗的實踐以及新的分子生物學研究出現，將為解決以上問題提供更多機遇。

2 TBI分子標志物

在現代的神經科學研究中，TBI早期分子標志物（biomarkers）成為評估患者預后的重要手段。目前有較多候選生物標志物可能會影響TBI診療，而這些標志物的發現和其作用機制的進一步描述對臨床轉化至關重要。目前，大體上可以將分子標志物分為神經元損傷、神經膠質細胞損傷、軸突損傷和炎癥等分子標志物^[14]。

在TBI的急性期，已經確定了數種生物標志物，它們反映了損傷和恢復的分子變化水平，如S100B是一種以星形膠質細胞為主的鈣結合蛋白。TBI后，星形膠質細胞外傷或死亡會導致 S100B 釋放到腦脊液中，最終進入血液^[15]。GFAP是一種中間絲蛋白，具有特異的星形膠質細胞。TBI后，星形膠質細胞的損傷及反應性星形膠質細胞的增加，可引起腦脊液及血液中GFAP 的異常增高。GFAP是檢測星形膠質細胞損傷的敏感標記，尤其對中重度創傷的腦損傷有明顯檢測作用^[16]。UCH-L1是一種參與降解折疊錯誤蛋白質的酶，主要存在于神經元中，這一蛋白酶被人們在 TBI 患者體液檢測中所發現^[17]。NSE是存在于神經元及神經內分泌細胞中的一種糖酵解酶，神經元受損或死亡后，它會釋放到血液中^[18]。Tau是一種主要存在于神經元中的微管相關蛋白，對微管的穩定起著至關重要的作用。當發生TBI后，軸突損傷會導致Tau過度磷酸化，并在腦脊液和血液中檢測出這種物質后釋放到細胞外空間^[19]。

其次，腦脊液中的降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和神經元特異性磷脂酸酶A2（neuron specific phosphatidyltransferase A2，NS-Pla2）也被作為TBI后患者的預后指標。也有研究指出，中性粒細胞上CD64 表達量、血清中白介素-10（interleukin 10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等是與患者恢復程度負相關的炎性標志物。這表明，這些炎癥標志物與TBI后的繼發性損傷機制密切相關，因此可以作為早期預測患者預后的生物指標^[20]。雖然當前關于TBI早期標志物的研究為臨床提供了一些有價值的信息，但它們的準確性和實用性仍然需要更廣泛的臨床驗證和多中心的研究支持。今后的研究需要對這些標志物在不同類型TBI中的具體表現及其預后預判價值進行深入探索，以便在臨床中得到更好地應用，為患者提供個性化治療方案和預后評估。

3 TBI預后模型與分子標志物臨床轉化

由于TBI病情的異質性，在早期建立可靠的預后模型相對困難。參與治療中重型TBI的臨床醫生在預測長期功能結果時，并不總是意見一致。此外，中重型TBI死亡率在各中心的人群中存在差異，而大多數TBI患者是在決定停止維持生命的治療后死亡。缺乏適當的預后信息是影響嚴重 TBI 患者診療水平決策的因素之一^[21]。大型數據庫的分析促進了 IMPACT和CRASH等預后模型的開發^[22-23]，這些模型結合了年齡、格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）和瞳孔反應性等變量。盡管這些模型有一定的能力量化中度或重度創傷性腦外傷患者功能不良的風險，但需要確定額外的預測因素來提高模型的準確性，更好地為個體患者的臨床實踐提供信息。一項分析發現，有58篇論文描述了2006—2018年發表的 67 種不同的多變量預后模型的開發、驗證或擴展，這些模型用于預測這些患者群體的功能結果^[24]。目前，IMPACT和CRASH預后模型在最大的隊列（分別為8 509人和10 008人）上開發，并且經過了最多的外部驗證。IMPACT開發了三種模型，CRASH開發了兩種模型。比起IMPACTCORE模型（包括年齡、GCS和瞳孔反應性）和基礎CRASH模型（年齡、GCS、瞳孔反應性和嚴重的顱外傷），區分程度稍好的模型顯示得更為復雜^[25]。

目前，靈敏、特異性和可重復的免疫測定法的發展導致了對基于血液、腦脊液的創傷性腦損傷生物標志物的研究激增，這也預示了預后模型或臨床決策中結合分子標志物變化情況的可能。TRACK-TBI報告了1 359例GCS 3～15分的患者發現，GFAP在預測顱內異常方面的診斷性能優于S100B。目前可獲得的數據表明，生物標志物的組合沒有明顯的診斷益處，因為孤立的GFAP表現與所有生物標志物的組合一樣好^[26]。一項于 2022 年發表的研究探討了在349例輕型TBI 患者（GCS 13～15分）的隊列中加入GFAP和UCH-L1的三項臨床決策規則中的價值^[27]，GFAP在預測CT異常方面優于UCH-L1。CENTER-TBI的研究則提供了更有力的證據來支持在臨床決策規則中增加分子標志物的價值，在1 889例 TBI 輕癥患者中分析了 6 種生物標志物，GFAP 在預測CT異常方面優于其他生物標志物和所有臨床決策規則。CENTER-TBI模型估計損傷后 2 h的生物標志物濃度時，其結果與其他模型結果較為一致。這些結果支持將GFAP與臨床特征相結合的新型臨床決策規則的開發^[25]。

此外，標準化腦電圖指標和S100B蛋白也在TBI后的預后評估中有重要的應用價值。EEG的異常變化可以反映大腦的功能狀態，而 S100B蛋白作為腦細胞損傷的標志，在TBI后的早期階段能反映腦細胞損害的程度^[28]。也有很多研究聚焦外傷后腦積水、癲癇、神經退行性病變等并發癥，不同的生物學標志對其預測也越來越精準。TBI的最新分子細胞病理改變及其預后研究成果為臨床提供了深入了解該疾病復雜病理過程的新視角，也為治療提供了新的思路和方法。未來，這些研究成果的進一步臨床驗證和轉化將是治療 TBI 的關鍵步驟。

4 TBI的精準醫療之路

目前，因為TBI所涉及的個體差異和多維度病理學變化，對患者個性化診療造成了較大困難。除了傳統分子免疫檢測手段，近年來單細胞RNA組學、代謝組學等新技術的應用和研究或許能進一步改善針對個體患者的治療方案。而這些分子標志物的應用也需要匹配大量臨床數據和指標，這意味著TBI 患者從分子生物學信息和臨床大數據庫建立的必要性。結合GCS以外的臨床變量以及先進的神經影像學、多模態監測、血液生物標志物和基因組學，在改進表征方面可能會取得更為實際的進展，這些進展能夠確定使用傳統工具無法識別的關鍵患者亞組。而對于TBI更精準的分型分組及時間段的變化判斷將更有利于臨床對患者的精確診療，從而為患者帶來更好的預后結果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：季晶負責起草文章、查閱文獻及分析以及文章的審閱和修訂。

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（收稿2024-08-01 修回2024-08-08）