垂體瘤患者術后短期嗅覺下降的影響因素分析與模型建立

【摘要】 目的 開發和驗證一套實用的預測工具，用于可靠地預測垂體瘤患者行神經內鏡下經鼻腔-蝶竇垂體病損切除術后3個月的嗅覺變化情況。方法 回顧性分析2018年1月—2023年1月在徐州醫科大學附屬醫院確診垂體瘤并行神經內鏡下經鼻腔-蝶竇垂體病損切除術治療的348例患者的人口統計學資料、臨床資料、影像學指標、實驗室指標等數據，按照7∶3比例隨機分為訓練集和測試集，將單因素分析中結果Plt;0.05的臨床特征繼續進行多因素分析，使用多因素分析中有意義的變量建立列線圖并通過受試者工作特征（ROC）曲線與Calibration plot曲線反映模型性能。最后，本研究繪制了臨床影響曲線，直觀展現模型的臨床預測效益。結果 腫瘤復發、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、腫瘤大小和術后鼻腔沖洗是影響垂體瘤患者術后嗅覺狀況的獨立危險因素。基于這些因素建立的列線圖模型具有良好的預測能力和臨床效益。結論 本研究成功建立了一種列線圖模型，為垂體瘤患者術后嗅覺改變提供了一種有效可靠的預測工具。該模型有助于臨床醫生在術前評估患者的嗅覺風險，指導術中操作策略，減少術后并發癥的發生。此外，該研究為未來的臨床研究提供了新的思路，有望進一步提高垂體瘤患者的術后生活質量。

【關鍵詞】 垂體瘤；預后模型；列線圖；Logistic回歸；經鼻神經內鏡垂體瘤切除術

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0412-06

Analysis of factors influencing short-term olfactory decline and model establishment in postoperative pituitary adenoma patients CHENG Yu， HU Hongwei， WANG Zhipeng， YUAN Liujie， FAN Yuechao.Department of Neurosurgery， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221002， China

Corresponding author： FAN Yuechao

Abstract： Objective To develop and validate a practical predictive tool to reliably forecast olfactory changes in patients with pituitary adenomas three months after surgery of endoscopic transnasal transsphenoidal pituitary tumor resection. Methods The data of 348 patients diagnosed with pituitary adenomas and underwent endoscopic transnasal tumor resection at the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from January 2018 to January 2023 were analyzed. The data included demographic information， clinical details， imaging indicators and laboratory results. Patients were randomly divided into training and testing sets in a 7∶3 ratio. Clinical characteristics with a Plt;0.05 in univariate analysis were further analyzed by using multivariate analysis. A nomogram was established based on significant variables from the multivariate analysis， and model performance was assessed using receiver operating characteristic（ROC） curve and Calibration plot curve. Finally， clinical influence curves were plotted to visually demonstrate the model’s clinical predictive benefits. Results Tumor recurrence， nasal septal mucosal flap elevation method， tumor size， and postoperative nasal irrigation were identified as independent risk factors affecting postoperative olfactory status in pituitary adenoma patients. The nomogram model based on these factors demonstrated good predictive ability and clinical utility. Conclusions This study successfully established a nomogram model that provides an effective and reliable predictive tool for postoperative olfactory changes in patients with pituitary adenomas.The model aids clinicians in preoperatively assessing the risk of olfactory dysfunction， guiding intraoperative strategies and reducing postoperative complications. Furthermore， this research provides new insights for future clinical studies， with the potential to enhance the postoperative quality of life for patients with pituitary adenomas.

Key words： pituitary adenoma; prognostic model; nomogram; logistic regression; transnasal nerve endoscopic resection of the pituitary tumor

基金項目：徐州醫科大學附屬醫院院級科研項目（2021ZA40）

作者單位：221002 徐州，徐州醫科大學附屬醫院神經外科

通信作者：范月超

垂體瘤是臨床上常見的顱內腫瘤，占所有顱內腫瘤的12%～19%。手術切除是垂體腺瘤的主要治療方式^[1]。與傳統開顱手術相比，經鼻蝶竇神經內鏡手術治療垂體腺瘤因其創傷小、并發癥少、住院時間短而具有明顯的優勢^[2]。盡管如此，術后常見并發癥如尿崩癥、電解質紊亂、視力視野受損等依然難以避免^[3]。其中經鼻蝶竇神經內鏡手術后患者的嗅覺減退癥狀往往容易被忽視^[4]。但是，嗅覺是一種重要的感官輸入，影響著許多日常活動。研究顯示嗅覺功能障礙會導致生活質量顯著下降，尤其是在食物攝入、安全、個人衛生和性功能方面，部分患者還有可能會由此引起抑郁癥狀^[5-7]。由于垂體瘤患者術后嗅覺減退發生頻率和持續時間存在差異。因此建立和完善一個可供患者和臨床醫生參考的垂體瘤術后嗅覺改變的預后模型具有較好的臨床實用價值。

目前，盡管已有研究關注術后嗅覺減退的發生發展，但缺乏對該現象的系統性評估和預測工具^[8]。此外，現有研究多為樣本量有限的回顧性分析，且多側重于單一因素的探討，缺乏綜合性的預測模型。因此，建立和完善一個可供患者和臨床醫生參考的垂體瘤術后嗅覺改變的預后模型具有重要的臨床意義^[9]。本研究創新性地采用了徐州醫科大學附屬醫院2018年1月—2023年1月收集的大樣本數據，并首次結合多因素分析和Nomogram模型，綜合評估影響嗅覺改變的多種因素。Nomogram作為一種可視化的數學模型和預測工具，已在各種疾病的預后預測中廣泛應用，其在臨床實踐中的價值已得到充分驗證^[10]。本研究旨在通過建立一個可靠的Nomogram模型，預測垂體瘤患者行經鼻蝶竇神經內鏡手術術后嗅覺改變的風險，并驗證該模型的預測效能。此舉不僅填補了現有研究的空白，還為臨床實踐提供了一種新穎的工具，有助于術前患者咨詢和術后管理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入348例患者，其中嗅覺下降組60例，嗅覺良好組288例。見表1。納入標準：經頭部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及術后病理確診為垂體瘤并行神經內鏡下經鼻腔-蝶竇垂體病損切除術的患者。排除標準：（1）既往有嗅覺功能障礙、鼻腔或鼻竇疾病等病史；（2）合并鞍區其他病變；（3）臨床資料不完整；（4）器官功能嚴重異常的；（5）年齡＜18歲。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究變量 記錄每個受試者的年齡、性別、住院時間、慢性病史（糖尿病史/高血壓史）、術前癥狀（惡心嘔吐/頭痛）；術前實驗室檢查（血鉀/促腎上腺皮質激素/皮質醇/催乳素/生長激素）；Knosp分級；是否累計海綿竇、視交叉受壓、視力改變、視野改變；腫瘤復發；腫瘤大小；腫瘤質地；切除范圍；抬高鼻中隔黏膜瓣方式；手術時長；是否存在術中腦脊液漏；是否存在術后尿崩癥；是否進行術后生理鹽水沖洗。

1.2.2 預后評價 使用嗅覺障礙自我診斷測試評分表對患者的嗅覺功能進行評估，評估分別在患者的術前及術后3個月進行。使用標準化氣味識別測試，根據嗅覺梯度由高到低的評估項物品分別為汽油、咖啡、薄荷、麻油和蘋果，患者依此評估自己的嗅覺功能，得分在1（完全聞不到）到5（能聞到并且能明確識別）之間。綜合考慮患者嗅覺變化對生活質量的影響及嗅覺問題伴隨其他癥狀（如味覺改變、鼻塞、頭痛等）。將三項的得分相加，總分范圍為8～40分，得分在32～40分之間被定義為嗅覺功能正常或輕微異常，得分在24～31分之間被定義為嗅覺功能中度異常，得分在16～23分之間被定義為嗅覺功能嚴重異常，得分在8～15分之間被定義為嗅覺功能極其嚴重異常，依次對比術前和術后患者嗅覺情況，判斷患者術后是否存在明顯嗅覺變化。

1.3 統計學方法 對348例垂體瘤患者術后3個月的隨訪數據進行了嗅覺變化因素的分析，包括單因素和多因素研究，以識別相關因素和風險。單因素分析中，定量數據采用均數±標準差（x-±s）表示，對定量數據使用兩獨立樣本t檢驗。定性數據用率（%）表示，采用χ²檢驗。嗅覺變化與多個變量的關系通過Logistic回歸分析進行評估。單因素分析中P值小于0.05的變量進一步進行多因素分析，以確認其獨立風險。以Plt;0.05為有統計學意義，并將這些變量納入Nomogram。數據分析使用了IBM SPSS 23.0軟件。

2 結 果

2.1 垂體瘤患者術后3個月嗅覺下降危險因素單因素 Logistic 分析結果顯示，腫瘤復發、Knosp分級、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、切除范圍、術后鼻腔沖洗和垂體瘤患者術后3個月嗅覺有關（Plt;0.05）。優勢比（odds ratio，OR）顯示了垂體瘤患者術后3個月嗅覺下降的相對風險。在多因素Logistic回歸分析中，腫瘤復發、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術后鼻腔沖洗等變量具有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。因此，腫瘤復發、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術后生理鹽水沖洗鼻腔是垂體瘤患者術后3個月嗅覺下降的獨立危險因素。

2.2 Nomogram的開發與驗證 在本研究中，按照7∶3的比例隨機將所有患者分配到訓練集（244例） 和驗證集（104例）中，結合表2的Logistic回歸分析結果開發Nomogram（圖1），并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線圖（圖2）與校準曲線圖（圖3）來評估預測結果和觀察到的實際結果之間的一致性，訓練集ROC=0.860 1，測試集ROC=0.860 2，說明Nomogram有較好的預測能力。最后，繪制臨床影響曲線圖（圖4），用于評估預測模型的臨床實用性，并將其可視化。

3 討 論

人類的嗅覺依賴于覆蓋在鼻腔頂部的嗅上皮，嗅上皮中的嗅覺感受器細胞感知氣味分子，并將這些化學信號轉化為電信號通過嗅覺神經纖維傳遞到嗅球。嗅球再將這些信號進行初步處理并整合，最后傳送至大腦的嗅皮層以及關聯區域從而產生嗅覺^[11-12]。其中會引起嗅覺下降的原因有很多，如鼻或鼻竇感染、化學物質暴露和污染物、牙齒問題、藥物使用、糖尿病和高血壓等慢性疾病、創傷性腦損傷、帕金森病等神經退行性疾病或正常衰老^[13]。對于手術患者，術中操作對患者的嗅覺影響尤為突出。本研究發現，抬高鼻中隔黏膜瓣方式、腫瘤大小、腫瘤復發和術后鼻腔沖洗等因素和垂體瘤患者術后嗅覺改變密切相關。

本研究結果顯示，較大的腫瘤往往意味著不良的嗅覺結局。腫瘤的大小可以通過多種方式影響嗅覺結果。一方面，較大的垂體瘤可能會壓迫或侵蝕鄰近的嗅覺神經和嗅球，直接影響嗅覺功能。手術過程中較大的腫瘤需要更廣泛的切除范圍，增加了對嗅覺相關結構的損傷風險^[14]。同理，較大的腫瘤往往要求更大的開窗直徑以獲得足夠暴露并進入鞍底，也會不可避免地累及相關嗅覺感受區域^[15]。另一方面，大腫瘤手術難度更高，操作時間更長，增加了對周圍正常組織和嗅覺結構的潛在損傷^[16]。

在手術過程中，為了提供手術視野以及保護鼻中隔等，經常需要抬高患者的鼻中隔黏膜瓣^[17]。本研究發現，使用冷刀進行皮瓣抬高相比燒灼法對患者的嗅覺影響明顯更小。這可能是由于熱灼傷鼻腔黏膜黏液-纖毛系統導致的。Hong等^[18]的研究表明，凝固模式電灼導致高達76.9%的上皮細胞損失，而冷刀手術僅導致20%的上皮細胞損失。這和本研究的研究結果高度一致，因此，術中為更好地保護患者的嗅覺功能，應極力限制電凝的使用次數和使用時間^[18]。

針對復發腫瘤的二次手術也會增加患者嗅覺下降的風險。第一次手術后，術區可能會形成疤痕組織和粘連，增加了二次手術的復雜性和風險。這些疤痕和粘連可能影響嗅覺神經的完整性^[19]。此外，針對術后1周確定無腦脊液鼻漏存在的垂體瘤患者，本研究發現采用0.9%氯化鈉溶液對術后患者實施鼻腔沖洗治療，可有效改善患者的嗅覺功能。術后鼻黏膜的再生通常需要2～3個月，在這段時間內，通過進行規律的鼻腔沖洗可以有效預防鼻腔感染，同時減少炎癥發生發展的可能^[20]。另外鼻腔沖洗可以有效提高黏膜纖維功能，加快鼻腔上皮的軟化，幫助患者清除鼻道竇口復合體中的分泌物及結痂，同時還能確保鼻腔及鼻竇的引流通暢^[21]。因此，鼻腔沖洗目前已被納入鼻腔及鼻竇各種疾病的治療中^[22]。

在臨床應用前景方面，本研究開發的Nomogram模型可以為垂體瘤患者術后嗅覺下降的風險評估提供有效幫助。臨床醫生可以利用這一模型在術前和術后進行個體化風險評估，從而制定更優化的治療和康復計劃。這一工具還可以幫助醫生在術前與患者溝通潛在的嗅覺損傷風險，增強患者的術前知情同意過程。Nomogram模型還可以作為未來研究的基礎，幫助探索其他潛在的影響嗅覺功能的因素，進一步完善預測模型。

本研究也不可避免地存在一些問題：（1）病例源于單一中心，缺乏可靠的外部驗證；（2）嗅覺障礙自我診斷測試評分表屬于患者主觀評分，數據可能部分失真；（3）難以避免選擇偏差；（4）未收錄相關變量反應患者的術后管理情況。

對模型的改進方面，未來的研究可以考慮加入更多的生物標志物和術后康復措施相關變量，以提高模型的預測精度和臨床適用性。此外，應用更復雜的統計和機器學習方法，如支持向量機和神經網絡等，可以更好地捕捉數據中的非線性關系和復雜交互效應，進一步提升模型的穩健性和準確性。未來研究建議通過多中心研究和更大的樣本量來驗證本研究結果，提高模型的普適性。其次，應采用客觀的嗅覺測試方法，以減少主觀評分的偏差。最后，深入研究術后管理對嗅覺恢復的影響，探索不同干預措施的有效性，為改進臨床實踐提供有力支持。綜上所述，本研究表明，腫瘤復發、腫瘤大小、抬高鼻中隔黏膜瓣方式、術后鼻腔沖洗是垂體瘤患者術后3個月嗅覺下降的獨立危險因素。依此建立的Nomogram可以為垂體瘤患者提供可靠的術后嗅覺預測。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：程宇負責起草文章、查閱文獻及分析、解釋數據；胡宏偉負責統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持、指導；王志鵬、袁留杰負責查閱文獻和論文數據采集、分析、解釋數據；范月超負責課題監管與指導，文章的審閱及修訂。

[參 考 文 獻]

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（收稿2024-05-06 修回2024-06-18）