膠質母細胞瘤相關藥物治療的研究進展

【摘要】 膠質母細胞瘤（GBM）是一種起源于顱內神經膠質細胞的高級別惡性腫瘤，復發率高，預后差。標準治療模式是手術切除腫瘤聯合放化療，但因血腦屏障的限制和對化療藥物的耐藥機制使療效大大降低。近年來，針對替莫唑胺、亞硝基類、貝伐珠單抗等抗GBM常用藥物作用及耐藥機制的不斷研究，發現了多種有效的聯合治療方式。此外，在納米技術領域內，探索新方法對GBM化療進程產生了極大的影響。本文綜述了GBM常用藥物的耐藥機制、有效聯合治療及其他提高藥物治療療效策略的最新研究進展。

【關鍵詞】 膠質母細胞瘤；抗癌藥物；耐藥；聯合治療；納米技術

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0442-06

Research progress on drug therapy for glioblastoma WANG Yifan， WANG Chunhong， GUO Aijie，JI Hongming. Shanxi Medical University， Taiyuan，030001， China

Corresponding author： JI Hongming

Abstract： Glioblastoma（GBM） is a high-grade malignant tumor originating from intracranial glia， with a high recurrence rate and poor prognosis. The standard treatment mode is surgical resection of tumor combined with radiotherapy and chemotherapy， but the effect is greatly reduced due to the limitation of Blood-brain barrier and the mechanism of drug resistance to chemotherapy drugs. In recent years， according to the continuous research on the effect and drug resistance mechanism of the existing Temozolomide， Nitroso， Bevacizumab and other commonly used anti GBM drugs， a variety of effective combination therapies have been found. In addition， exploring new methods in the field of nanotechnology has had a significant impact on the process of GBM. This article reviews the latest research progress on the resistance mechanisms， effective combination therapy， and other strategies to improve efficacy of commonly used anti GBM chemotherapy drugs.

Key words： glioblastoma; chemotherapy drugs; drug resistance; combined treatment; nanotechnology

基金項目：山西省基礎研究計劃項目（20210302124380）；山西省基礎研究計劃項目（202103021224386）

作者單位：030001 太原，山西醫科大學（王一帆，郭艾潔）;山西省人民醫院神經外科（王春紅，吉宏明）

通信作者：吉宏明

神經膠質瘤是一種起源于顱內神經膠質細胞的惡性腫瘤。根據2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類，膠質母細胞瘤（glioblastoma，GBM）（WHO Ⅳ級）作為高級別膠質瘤，具有高度侵襲性和異質性，復發率高，預后差，中位生存時間僅15個月，5年生存率lt;10%^[1-2]。2022年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南更新GBM診療建議，指出個性化地選擇最大程度地手術切除、單獨或同步放化療、聯合腫瘤電場治療的治療方式^[3]。

目前來說抗腫瘤療效仍低，主要原因包括：（1）由于GBM高度侵襲性和異質性，手術不能完全去除侵入周圍組織的腫瘤，易復發；（2）化療藥物由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB），降低療效且引起全身毒性；（3）GBM對不同類型的藥物產生耐藥機制，最大程度降低了療效。多年的研究表明，化療仍然是惡性膠質瘤多模式治療方法的基本組成部分，研究GBM常用化療藥物的耐藥機制、發掘各種聯合治療模式以提高療效的手段是GBM治療的重中之重。

1 替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）

1.1 TMZ的耐藥臨床前研究 TMZ是一種小分子、親脂性的前體烷化劑，口服給藥，易穿過BBB，是目前治療膠質瘤的一線化療藥物。TMZ細胞毒性是將活性甲基添加到DNA對應位置，其中6-甲基鳥嘌呤（O⁶-MeG）修飾的細胞毒性最強^[4]。TMZ有強大的靶向誘導腫瘤細胞死亡的活性，但在作用過程中發現GBM對TMZ具有一定的耐藥性，除卻BBB的影響，已被明確表明的耐藥修復系統主要包括O⁶-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）的表達、DNA錯配修復（mismatch repair，MMR）和堿基切除修復（base excision repair，BER），此外還包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、NF-κB、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin等介導的相關信號通路和自噬、藥物外排、微小RNA（miRNA）等參與的一系列耐藥機制^[5]。

1.2 耐藥機制的靶向治療 GBM對TMZ產生的耐藥機制多樣，各種臨床前研究揭示了多種可操作的耐藥機制靶點，這些靶向策略有望逆轉TMZ的耐藥性。EGFR作為一種受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）在GBM中基因擴增明顯，與配體結合激活Ras/Raf/ERK或PI3K/AKT/mTOR等多種信號級聯反應，引起細胞自噬和凋亡的抑制，造成TMZ藥效降低。多項研究表明，小分子EGFR抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼等）、靶向EGFR的單克隆抗體（西妥昔單抗、尼妥珠單抗）對肺癌、結直腸癌及頭頸癌等治療有效，但對GBM均未展現出好的結果^[6]。導致EGFR靶向治療不佳的重要原因可能是其他RTK的代償性上調以及BBB的存在。因此，其他策略包括嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）、納米顆粒等新興技術開始出現。例如，Sahin等^[7]開發了第三代嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR），經研究證明G3-EGFRvⅢ CAR可代表一種潛在的抗膠質母細胞瘤策略。研究表明，EGFR和MET信號通路的交叉激活有助于膠質母細胞瘤患者的TMZ耐藥性，為了穿透BBB及減少EGFR和MET激活，開發了一種具有雙重功能化腦靶標的納米抑制劑（BIP-MPC-NP），結果顯示，DNA損傷修復減少，并通過下調E2F1轉錄因子來增強藥性^[8]。

此外，Hu^[9]等揭示了受體相互作用蛋白2（receptor interacting protein，RIP2）可通過靶向激活NF-κB信號通路，上調MGMT的表達并增加GBM細胞對TMZ的耐藥性。在膠質瘤異種移植模型中，抑制NF-κB/MGMT信號傳導可下調MGMT表達，提高TMZ藥物敏感度。此外，針對PI3K/AKT/mTOR的靶向治療研究從未停止，但多項研究顯示，mTOR抑制劑替西羅莫司和AKT抑制劑吡啶聯合、PI3K泛抑制劑布帕利西布與TMZ、卡鉑或洛莫司汀聯合、mTOR抑制劑依維莫司與TMZ聯合均未展現出可觀結果^[10]，這可能與PI3K/AKT/mTOR通路復雜分子調控有關。在過去的幾十年中，mTOR信號通路被認為是自噬的中樞調節因子，但一項在GBM體外細胞的實驗研究中表明，Wnt/β-catenin信號通路的激活誘導了ATG9B（自噬相關蛋白）表達的上調導致自噬，它的阻斷抑制了ATG9B表達以及TMZ的抗性，表明了Wnt/β-catenin信號通路與TMZ誘導的自噬之間存在聯系^[11]。在此研究中，還證明了DOC-2/DAB2相互作用蛋白（DAB2IP）通過負向調節ATG9B表達使GBM對TMZ敏感并抑制TMZ誘導的自噬，提供了一種可供操作的靶向自噬相關信號通路。針對TMZ耐藥機制的研究從未停止，探索多種靶向耐藥機制的治療方式仍是重中之重。

1.3 TMZ的聯合免疫及電場治療 近年來，GBM的多種免疫療法備受關注，其中免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要是阻斷腫瘤程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1），在治療多種腫瘤中已取得了成功，但在膠質瘤治療中未有巨大進展。標準的TMZ治療可使T細胞、B細胞減少以及淋巴細胞耗竭，先前研究表明，PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用是T細胞衰竭的中樞調節劑，且阻斷PD-1/PD-L1可部分逆轉T細胞的衰竭^[12]。最近的一項研究發現，在小鼠GBM模型中聯合使用抗PD-1與TMZ發揮了協同抗腫瘤療效，但TMZ的加入減少了腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）的數量，消除了抗PD-1單藥治療誘導的有利免疫應答和抗腫瘤免疫記憶^[13]。表明在使用化學免疫療法的聯合方案時，不僅要提高抗腫瘤療效，抗腫瘤免疫記憶的保留也很重要。通過選擇合適的化療藥物并優化給藥方法和給藥順序，可能實現這兩個不同的目標，最大限度地提高GBM治療的臨床效果，是一種值得探索的治療方法。

此外，腫瘤治療電場（tumor treatment electric fields，TTFields）代表了一種新興的非侵入性抗癌治療方式，通過破壞多種生物過程，包括抗有絲分裂、DNA修復、腫瘤細胞遷移、改變細胞膜和BBB通透性來起作用^[14]。一項關于GBM的Ⅲ期試驗（EF-14）的最終分析結果顯示，與單獨使用標準TMZ治療相比，TMZ聯合TTFields治療GBM患者的無進展生存時間（progression free survival time，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別顯著增加了2.7個月（6.7個月vs 4.0個月）和4.9個月（20.9個月vs 16.0個月）^[15]。另一項Ⅱ期臨床試驗（NCT03869242）正在研究比較接受放療聯合TMZ治療的患者與在聯合TMZ放化療方案中加入TTFields治療的療效和安全性結局。總而言之，TTFields的投入在探索抗GBM聯合化療方法中已被證明具有巨大潛力。

1.4 TMZ的納米技術 基于納米醫學的新治療策略，各種TMZ納米制劑的研發明確顯示可增強TMZ藥物作用。最近合成了一組由四種陽離子脂質體（cationic liposomes，CL）制劑制成的TMZ封裝納米藥物，經過分子功能化生成生物分子電暈（biomolecular corona，BC），暴露于人血漿后圍繞NPs表面形成血漿蛋白質冠，經過生物蛋白質（PCF）匹配，與BBB中高表達的受體有很強的結合力，且已經證明與無蛋白冠的脂質體和游離的TMZ相比，含有血漿蛋白質冠的TMZ脂質體在U87MG膠質母細胞瘤細胞中表現出更高的細胞毒性，增加了3D腦癌模型中的藥物滲透，顯著抑制了腫瘤生長^[16]。TMZ用于GBM治療有諸多限制，即使在納米技術領域也是如此。如TMZ的聚乳酸-乙醇酸（polylactic acid glycolic acid，PLGA）納米顆粒被發現因其負載和包封效率差，不能轉運高濃度的TMZ^[17]。但Ramalho等^[18]將TMZ包封在PLGA NPs中，用轉鐵蛋白受體單克隆抗體功能化，發現即使藥物包封率低的情況下，也能夠分別在U251和U87 MG腫瘤細胞系中顯著增加TMZ藥物敏感性。這就揭示了添加分子功能化元素在納米化療技術中的重要作用。

在納米領域研究TMZ與其他化療藥物共遞治療對改善藥物耐藥性及毒副作用也很有意義。一種包裹了長春新堿和TMZ的納米脂質載體（nanolipid carriers，NLCS）在體外細胞毒性測定結果顯示，與單用任何一種藥物相比，NLCS-長春新堿+TMZ對U87膠質瘤細胞的抑制作用最為有效。先前這項體內腫瘤研究表明，NLCS包封的長春新堿和TMZ顯著抑制了腫瘤生長^[19]。該研究體內外結果的一致性證明了依托于納米載體的藥物共遞可有效改善抗腫瘤療效，對臨床干預提供了新思路。

2 亞硝基脲類

2.1 亞硝基類臨床前研究 亞硝基脲類化療藥物，包括尼莫司汀（ACNU）、卡莫司汀（BCNU）、洛莫司汀（CCNU）等，都是DNA烷化劑，可通過BBB。亞硝基脲類藥物通過烷基化腫瘤細胞DNA的堿基，誘導DNA雙鏈斷裂并阻止DNA復制和轉錄，誘導細胞凋亡和壞死^[20]。目前ACNU和CCNU仍是治療膠質瘤的二線化療藥物^[21]，可用于GBM獲得性TMZ耐藥的挽救治療。國外一項研究通過構建體外人GBM的TMZ抗性克隆細胞系（TMZ-R），在體外和體內分析了TMZ、CCNU或ACNU對這些細胞的抗腫瘤作用，揭示其作用功效^[22]。結果顯示，給予每種藥物后，所有TMZ-R細胞都觸發了生長停滯和凋亡，但與親本細胞相比，TMZ對TMZ-R細胞的殺傷作用顯著降低，而CCNU和ACNU對TMZ-R細胞均顯示出有效的抗腫瘤作用。在植入TMZ-R細胞后，用CCNU或ACNU進行全身治療顯著延長了小鼠的存活期，但TMZ組沒有延長。這些發現表明，CCNU或ACNU可以作為針對GBM獲得性TMZ耐藥的治療策略。

2.2 亞硝基類聯合治療 與TMZ相同的是，PI3K/AKT信號通路也在亞硝基類耐藥機制中產生作用，不同的是目前已有多個研究表明一些靶向治療工具可通過調節PI3K/AKT通路影響亞硝基類藥物敏感度，例如用miRNA-373a聯合BCNU處理U181膠質瘤細胞，miR-181a介導AKT1下調，與單獨使用BCNU相比，miR-181a和BCNU的聯合使用顯著抑制細胞遷移、誘導細胞凋亡，且BCNU的半抑制濃度減少了一倍左右^[23]。miR-579的過表達也通過調節PI3K/AKT信號通路產生一樣的效果^[24]。表明microRNA替代藥物影響腫瘤生長及GBM細胞對BCNU的藥敏性可被視為是一種提高療效的潛在治療策略，為TMZ的靶向聯合治療提供思路。此外，一項研究中將TMZ和洛莫司汀+TMZ聯合療法用于新診斷的MGMT啟動子甲基化的GBM患者。結果顯示，聯合治療方案確實更有效，表明不同烷化劑可能存在協同活性^[25]。但是，這是一項包含較小隊列的試驗，需要擴大樣本深入研究。

2.3 PCV方案與改良PC方案 中國國家衛健委在最新的腦膠質瘤診療指南中指出，PCV聯合方案（丙卡巴肼、洛莫司汀、長春新堿）在高風險低級別腦膠質瘤、少突星型細胞瘤、IDH突變、1p/19q共缺失患者人群中一級推薦，還可適用于復發、進展低級別、高級別膠質瘤^[26]。2022年，美國臨床腫瘤學年會發布了1990s開展的兩項獨立的Ⅲ期試驗（EORTC 26951和RTOG 9402），對比研究放療聯合和不聯合PCV方案用于新診斷的間變性少突膠質細胞瘤間的療效^[27]。結果顯示，1p/19q聯合缺失腫瘤患者中，RT/PCV組OS、PFS均顯著高于RT組。IDH突變、非1p/19q聯合缺失患者中，RT/PCV組PFS顯著高于RT組。這為PCV方案有效治療間變性少突膠質細胞瘤提供了依據。

但是，PCV方案中的長春新堿分子量大（825），難以透過BBB，且易發生骨髓抑制、外周神經毒性等不良反應，出現有效劑量降低、依從性差，限制了老年、卡氏功能狀態評分（Karnofsky performance scale，KPS）低評分等人群的使用，從而影響療效。研究表明，丙卡巴肼和洛莫司汀（PC）化療方案因其毒性較小且無療效損失可替代PCV化療方案。最新的一項研究中，選取了59例符合標準的成人復發性膠質瘤患者，其中，15例接受改良PC化療（PC組），44例接受PCV化療（PCV組）^[28]。改良PC方案較傳統PCV方案，顯著提高了OS（396天vs 232天；P=0.042），且血液學毒性顯著降低，但其他毒性的發生率，例如中性粒細胞減少癥、腎損傷和外周神經毒性，沒有顯著差異。由于該研究入選樣本量較小，需要進一步更大規模的數據隊列來驗證改良PC化療是否可作為復發性膠質瘤患者常規PCV化療的替代選擇。

3 貝伐珠單抗

3.1 貝伐珠單抗的臨床前研究 貝伐珠單抗（Bevacizumab，BEV）是針對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的一種人源化單克隆抗體。VEGF作為新生血管形成的關鍵調節因子，它的過表達是導致GBM高度血管化的重要因素。貝伐珠單抗可直接靶向結合循環血管生成因子VEGF-A，阻止新血管形成，顯示抗腫瘤活性。2009年，BEV作為唯一的VEGF抑制劑被FDA批準用于治療復發性GBM，研究表明BEV可提高GBM的PFS，但不能延長OS^[29]。

然而，其單藥治療時最佳的劑量方案存在爭議。近來兩項回顧性研究在對比標準劑量方案（10 mg/kg，每2周1次）與低劑量方案（5 mg/kg，每2周1次）所展現的生存期改變有不一樣的結果。一項納入96例rGBM患者，低劑量組由其中55例患者組成，兩組之間的MGMT狀態無差異統計，發現低劑量組的PFS（5.89個月vs 3.22個月）和OS（10.23個月vs 6.28個月）延長^[30]。另一項納入了118例患者，其中49例患者接受低劑量治療，發現兩組OS在統計學上相似（5.97個月vs 5.7個月），但是對患者進行MGMT啟動子甲基化分組，發現相比未甲基化腫瘤患者，MGMT啟動子甲基化腫瘤患者的OS有所改善（7.03個月vs 4.97 個月）^[31]。不同的結果預示了MGMT啟動子甲基化的狀態可能作為一種重要生物標志物在BEV治療GBM中生存獲益，為進一步臨床研究提供了思路。盡管如此，以上結果也表明了對與于rGBM患者，低劑量的BEV方案可能是一種更具成本效益的選擇。

3.2 貝伐珠單抗聯合治療及納米技術 貝伐珠單抗+洛莫司汀（BEV+CCNU）、貝伐珠單抗+伊立替康（BEV+IRI）作為rGBM常用的聯合療法展現出各種有效性，一項研究對比了兩種聯合療法，BEV+CCN方案更易誘發血小板減少癥而BEV+IRI方案具有更多的胃腸道毒性，兩種方案在PFS或OS方面沒有顯著差異^[32]。兩者之間的毒性特征差異可以作為指導抗rGBM的治療決策。腫瘤電場治療的興起使BEV聯合治療擁有更多可能性，一項BBC+T方案（BEV、BEV+CCNU、BEV+IRI聯合TTFields）與TBI+T方案（TMZ+BEV+IRI聯合TTFields）的對比回顧性研究表明，TBI+T治療的rGBM患者OS（18.9個月vs 11.8個月）和PSF（10.7個月vs 4.7個月）顯著增加^[33]。TBI+T治療最常見的副作用包括高血壓、白細胞減少和蛋白尿，與其他聯合治療相比具有可控性。以上研究表明，BEV與常用化療藥物的共同作用及聯合TTFields在對抗GBM療效中發揮重要作用。通過不同分子機制共同給藥，這有可能最大限度地減緩腫瘤細胞生長并降低耐藥性，同時最大限度地減少重疊的藥物毒性。

為了規避BBB及藥物器官毒性，開發了負載貝伐珠單抗的納米顆粒（PLGA NP），實驗顯示腫瘤生長減慢，并伴有更高的抗血管生成作用^[34]。多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是一種廣泛的抗腫瘤化療藥物，然而，傳統的靜脈內制劑表現出全身生物分布和生物利用度低的劣勢，限制了臨床使用。最近，一種貝伐珠單抗功能化的DTX負載納米結構脂質載體（BEV-NLC-DTX）被研制來探索對GBM的影響^[35]；體外試驗顯示，BEV-NLC-DTX選擇性增加過表達VEGF的GBM細胞中DTX的毒性，但不增加外周血細胞中DTX的毒性。體內模型表明，相比游離DTX，BEV-NLC-DTX可顯著減少腫瘤體積。BEV納米載體及基于BEV分子功能化納米制劑的研發，不僅使腦生物利用率大大提高，而且能更加精準地發揮抗血管生成作用，增強抗GBM療效。

4 其他藥物

4.1 其他免疫治療藥物 近年來，免疫療法被證明是抗GBM有效的治療策略，包括免疫調節劑、CAR-T細胞療法、溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）、免疫疫苗、ICIs等。GBM的免疫應答可被多種免疫抑制細胞因子抑制，如 GARP是活化調節性T細胞上存在的表面受體分子，抑制效應T細胞功能，在抑制腫瘤微環境中的免疫反應中起核心作用，可作為靶向調節目標^[36]。此外，一種來源于巨噬細胞系中的肽抑制劑（CD200AR-L）靶向CD200檢查點的活化受體（CD200AR），可以克服腫瘤誘導的免疫抑制，下調PD-1受體的表達，還誘導樹突狀細胞成熟和細胞因子/趨化因子反應，提供了一個新的免疫治療方法^[37]。此外，具有抑制p2絲裂原活化蛋白激酶途徑（p38i）的患者來源的髓系循環樹突狀細胞（cDC2）在初步研究中顯示出有希望的結果，Adhikaree等^[38]提出臨床試驗來研究下一代DC疫苗。溶瘤性單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）在針對許多癌癥的臨床試驗中被證明是有效的，一項實驗通過用小鼠IL-12封閉的有毒R-115型溶瘤性HSV靶向ErbB-2人類基因，用于小鼠GBM模型，觀察到約14%的腫瘤消失，揭示了溶瘤病毒靶向治療GBM的重大前景^[39]。

4.2 鉑類藥物（Pt） 鉑類（Pt）包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。鉑類化合物不易通過BBB，使得抗GBM療效差。目前認為其通過形成Pt-DNA加合物參與DNA修復過程，抑制腫瘤細胞的轉錄并誘導凋亡^[40]。許多研究揭示了一部分鉑類藥物的耐藥機制，例如，分化拮抗非蛋白質編碼RNA（DANCR），一種新發現的長編碼RNA被發現與膠質瘤細胞對順鉑的敏感性呈負相關，DANCR通過激活膠質瘤中的AXL/PI3K/Akt/NF-κB信號通路來促進順鉑耐藥性^[41]。此外，在Metselaar等^[42]的研究中，范可尼貧血組D2蛋白（FANCD2）被指是兒童高級別膠質瘤（pHGG）卡鉑敏感性的調節因子，參與DNA損傷修復機制，表明FANCD2的調控可能可以克服pHGG耐藥性。因此例如DANCR、FANCD2等可作為潛在生物標志物，為鉑類化療藥物的有效使用提供更多可能性。

4.3 阿霉素（DOX） DOX是一種蒽環類抗生素化療藥物。DOX被證明可治療多種實體腫瘤，在抗GBM治療中也進行了嘗試。一項臨床前研究表明，DOX的新型前藥醛柔比星（Aldox）的抗GBM作用比TMZ更明顯，此外它們的聯合使用增加了蒽環類藥物在TMZ耐藥GBM細胞中的殺傷作用，使小鼠生存時間顯著增加^[43]，這項研究為測試該組合的抗腫瘤活性提供了有力依據。但是，Horescu等^[44]從GBM患者術后標本提取GBM原代細胞，暴露于TMZ和多柔比星兩種不同濃度、單一或組合條件下，結果表明，TMZ和多柔比星在單藥治療中殺死癌細胞非常有效，但在聯合使用時未能產生協同作用。這兩項研究結果上是相悖的，其中差別是否因為醛柔比星和多柔比星的性質差異，潛在機制值得探索。

5 總 結

在新診斷的GBM患者藥物治療過程中，BBB的限制和耐藥性的產生是降低療效的重要因素。多年來，通過對抗GBM常用藥物作用及耐藥機制研究的不斷完善，探索出靶向治療、免疫治療、電場治療等多種有效的聯合治療手段。此外，納米技術對提高藥物有效濃度、增強靶向效率、降低毒副作用具有重要意義。因此，開發新型藥物、探索現有藥物耐藥機制中可操作的靶點以及應用新領域納米技術發掘各種腫瘤治療的聯合治療方案以提高藥物治療療效是目前抗GBM治療進程中所面臨的挑戰。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王一帆負責起草文章、查閱文獻及整合分析信息；王春紅負責文章信息核實及文章指導；郭艾潔負責查閱文獻；吉宏明負責文章指導、審閱及修訂。

[參 考 文 獻]

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（收稿2023-04-14 修回2023-08-08）