連接蛋白43在常見心臟疾病中的作用研究進展

【摘要】 心臟疾病是心血管疾病中死亡和致殘的主要原因。連接蛋白43（Cx43）是哺乳動物心室肌細胞中最主要的連接蛋白，其表達、分布及磷酸化水平的異常與心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等密切相關。本文就Cx43與常見心臟疾病的研究進展進行綜述，為心臟疾病的進一步研究及開發相關治療藥物提供參考。

【關鍵詞】 連接蛋白43 心臟疾病 研究進展

Research Progress on the Role of Connexin 43 in Common Heart Diseases/LIU Sisi， XING Chaoqun， XING Xiaoliang， YAO Zhiyong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（25）： -179

[Abstract] Heart disease is a leading cause of death and disability in cardiovascular disease. Connexin 43 （Cx43） is the most important connexin in mammalian ventricular myocytes， and its abnormal expression， distribution and phosphorylation level are closely related to arrhythmia， myocardial infarction， heart failure and diabetic cardiomyopathy. The review aims to explore the research progress of Cx43 and common heart disease， so as to provide a reference for the further research on heart disease and the development of relevant therapeutic drugs.

[Key words] Connexin 43 Heart disease Research progress

First-author's address： School of Medicine， Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.25.039

據世界衛生組織統計，2016年全球因心血管疾病死亡人數估計達1 790萬[1]。我國是心血管疾病的高發國家，目前患病人數已達3.3億，成為嚴重的公共衛生問題[2]。心臟疾病是心血管疾病中死亡和致殘的主要原因，指心臟結構受損或功能異常引起心臟發生病變的總稱[3-4]。心臟疾病嚴重影響人們的生活質量和生存年限，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，防治該疾病已刻不容緩。連接蛋白43（connexin 43，Cx43）是哺乳動物心室肌細胞中最主要的連接蛋白，其構成的縫隙連接通道在心肌細胞的電耦聯及化學信息交流中起著非常重要的作用[5]。研究表明，Cx43對多種心臟疾病的發生發展具有重要的影響[6]。本文就Cx43在常見心臟疾病中的研究進展進行綜述，為進一步的心臟疾病發病機制研究及開發相關治療的藥物提供參考。

1 Cx43簡介

在相鄰細胞之間形成跨膜通道實現細胞間的物質、能量交換和信息傳遞對人體各種組織器官至關重要。這些跨膜通道位于細胞間質膜的間隙連接中，由連接蛋白組成[7]。連接蛋白家族具有共同結構特征，即由四個跨膜段、兩個細胞外環、一個細胞質環、一個細胞內氨基末端和一個羧基末端組成[8]。截止目前，科學家已在人類中鑒定出21種連接蛋白，在小鼠中鑒定出20種連接蛋白，這些蛋白后跟一個數字并用以表示它們的分子量[9]。在所有連接蛋白家族中，Cx43是最常見的縫隙連接通道蛋白，也是國內外研究最多的亞型[10]。Cx43在哺乳動物心臟中廣泛表達，其中表達最為豐富的是心室肌細胞，其次是心房肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞等[11]。Cx43由縫隙連接蛋白基因alpha1編碼，由382個氨基酸組成[12]。Cx43與其他連接蛋白亞型的差異主要表現在細胞質環和羧基末端結構，尤其是羧基末端結構是造成Cx43分子量不同于其他連接蛋白的主要原因[13]。在心臟中，Cx43主要位于心肌細胞間閏盤上的端-端連接處，磷酸化是其功能狀態下的主要形式。研究表明，Cx43構成的縫隙連接在介導相鄰細胞間電化學信息傳導和協調心肌細胞同步運動等方面起著重要作用[14]。在眾多心臟疾病的研究中發現Cx43的表達、分布及磷酸化水平等指標發生顯著變化，表明Cx43異常與心臟疾病的發生和發展有著密切的關系。

2 Cx43與常見心臟疾病

2.1 Cx43與心律失常

心律失常是指心臟電沖動的頻率、節律、起源部位、傳導速度及激動次序出現異常引起的心臟病，嚴重時可引起室顫甚至心力衰竭而死亡[15]。心律失常是心源性猝死主要病因之一，據統計，心律失常性猝死約占心源性猝死的88%[16]。Cx43與心律失常密切相關，其異常可能會導致相鄰的心肌細胞間傳導電化學信號受阻，進而影響心臟的正常節律性[17]。Cx43的表達直接關系到心臟的傳導效率，其表達量的降低，會造成心律失常的發生。研究發現，在心律失常患者心肌組織中，Cx43表達要明顯低于健康對照組，而經治療后，Cx43表達水平顯著升高，心律失常復發率也顯著降低[18]。通常來說，Cx43在心肌閏盤附近表達最為豐富，如果Cx43在閏盤表達減少，會影響心臟傳導率，患者更容易發生心律失常[19]。此外，磷酸化修飾后的Cx43是其功能狀態，如發生去磷酸化可增加各種病理狀態下發生心律失常的風險[20]。同時，Cx43去磷酸化還可以導致心肌細胞發生凋亡，進一步加重心臟心律失常的風險[21]。總之，Cx43與心律失常關系密切，其表達、分布及磷酸化水平等指標的異常可能是構成患者心律失常的基礎。

2.2 Cx43與心肌梗死

心肌梗死是全世界死亡率最高的疾病之一，主要指由于氧供需和心臟血液灌注的持續失衡，導致心肌因缺血缺氧受到不可逆轉的損害，并可進一步導致心肌纖維化、心室重構和心力衰竭的發生[22-23]。Cx43表達缺失與血管內皮功能受損及黏附分子異常變化有關，導致炎癥因子浸潤，促進粥樣硬化斑塊形成，從而增加心肌梗死的發生風險[24]。通過檢測急性心肌梗死患者血清中Cx43表達水平，發現Cx43表達水平降低可以增加急性心肌梗死后心血管事件發生的風險[25]。Cx43磷酸化水平的異常，也與心肌梗死密切相關。研究發現，當心肌缺血時，可使Cx43快速去磷酸化，去磷酸化的程度與心肌梗死的嚴重程度呈正相關[26]。而促進Cx43的磷酸化，可以提高大鼠心室顫動閾值，逆轉心肌梗死后大鼠心電傳導異常[27]。還有研究發現，心肌梗死大鼠Cx43蛋白在心肌細胞分布異常，且其表達水平和磷酸化水平均顯著降低，而經治療后，隨著大鼠Cx43蛋白表達量、分布及磷酸化水平的改善，心肌梗死的癥狀也明顯減輕[28]。簡言之，Cx43與心肌梗死緊密相關，其表達、分布和磷酸化水平的異常可能是心肌梗死發生發展的關鍵因素。

2.3 Cx43與心力衰竭

心力衰竭是指心臟結構和/或功能異常導致的心室充盈或射血能力下降的一系列復雜的臨床綜合征，是多種心血管疾病發展的終末階段[29]。Cx43異常可以引起縫隙連接變構，影響心肌細胞間的物質交換與信息傳遞，導致心臟收縮和泵血功能下降，最終導致心力衰竭[30]。當心力衰竭發生時，Cx43變化最明顯的是表達量降低。研究發現，心力衰竭患者的心臟中Cx43表達明顯減少，使得心肌細胞間解偶聯和傳導速度減慢[31]。當心力衰竭發生時，Cx43的表達分布通常會出現明顯紊亂的情況，其分布的改變直接影響信息的傳導方向和傳導速度。研究顯示，在心力衰竭小鼠心肌組織中，Cx43的表達明顯降低同時分布也不均勻[32]。還有研究發現，在心力衰竭患者的心肌組織，Cx43分布由端-端連接向側-側連接轉化[33]。磷酸化是Cx43的功能形式，其磷酸化水平的降低會造成細胞間縫隙連接通訊功能障礙，引發心力衰竭[34]。研究發現，Cx43去磷酸化在心力衰竭心肌細胞解偶聯中起重要作用，而調控Cx43磷酸化水平可以改善心力衰竭和減少猝死[35]。然而，Cx43的過度磷酸化也會使縫隙連接通道關閉，心肌細胞間信號交流受阻，導致心肌細胞凋亡丟失，造成心室重構的發生[36]。研究發現，在慢性心力衰竭狀態下Cx43均出現過度磷酸化現象，而下調磷酸化水平可以明顯改善心力衰竭大鼠心臟功能及血流動力學指標，抑制心肌細胞凋亡[37-38]。總之，Cx43的異常是心力衰竭發生的危險因素，其作用機制可能與其蛋白表達、分布和磷酸化的改變有關。

2.4 Cx43與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是糖尿病常見的慢性并發癥之一[39]，由長期高血糖對機體心臟組織造成損害，發展到心臟舒張或收縮功能障礙及電生理異常的疾病[40]。Cx43異常與糖尿病心肌病密切相關[41]。研究發現，在糖尿病大鼠心肌組織中，Cx43在基因、蛋白水平上的表達均有不同程度下降[42]。而調節Cx43表達及空間分布，可以改善心肌細胞間的電化學信號傳導，防治糖尿病心肌病損傷[43]。此外，在糖尿病心肌病狀態下心肌細胞糖代謝紊亂也會導致Cx43磷酸化水平的異常，進而影響正常的心功能[41]。還有研究發現，糖尿病大鼠心肌組織中的Cx43分布紊亂，而改善其分布可以有效改善糖尿病大鼠的心功能障礙[44]。總之，Cx43與糖尿病心肌病的發生發展密切相關，靶向調控其表達、分布和磷酸化修飾對于改善糖尿病心肌病具有重要意義。

3 結語

綜上所述，Cx43作為哺乳動物心臟組織中最主要的縫隙連接通道蛋白對維持心臟正常發育和功能中起著重要的作用。Cx43的數量、結構、分布及磷酸化狀態的改變都可能導致心臟結構異常和功能紊亂，而這與多種常見心臟疾病的發生發展密切相關，如心律失常、心肌梗死、心力衰竭和糖尿病心肌病等。通過藥物靶向調控Cx43的表達、分布和磷酸化修飾，可以恢復心臟組織的間隙連接功能，有效延緩心臟疾病的發生發展和改善心臟疾病的癥狀。因此，積極開展Cx43在常見心臟疾病發生發展中的作用研究，對臨床上更好地治療心力衰竭具有重要的臨床意義。近年來，中草藥及其相關制劑在心臟疾病的防治研究中已應用越來越廣泛，研究者們發現很多相關作用機制與Cx43的調控有關。此外，Cx43在心肌細胞中存在哪些調控的機制仍有很多不清楚，尚待進一步研究闡明。隨著研究的深入探索，靶向調控Cx43有望作為一種防治策略，使更多心臟疾病患者受益。

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（本文編輯：白雅茹）

*基金項目：湖南省自然科學基金項目（2022JJ40294）；國家級大學生創新創業訓練計劃項目（202112214007）