替普瑞酮改良四聯療法對Hp毒力基因與HGF/c-Met信號通路的影響

【摘要】 目的：探究替普瑞酮改良四聯療法治療幽門螺桿菌（Hp）陽性慢性萎縮性胃炎（CAG）的效果，以及對Hp毒力基因表達與血清肝細胞生長因子/肝細胞生長因子受體（HGF/c-Met）信號通路的影響。方法：選取江西中醫藥大學第二附屬醫院2021年7月—2023年6月收治的114例Hp陽性CAG患者作為研究對象，隨機分為對照組（n=57）和觀察組（n=57），對照組采取常規鉍劑四聯療法，觀察組使用替普瑞酮改良四聯療法，觀察兩組患者的療效、Hp根除率、Hp復發率、不良反應、Hp毒力因子[細胞毒素相關蛋白（CagA）、空泡細胞毒素（VacA）]、血清HGF和胃黏膜HGF、c-Met表達水平。結果：觀察組總有效率、Hp根除率均較對照組高，Hp復發率較對照組低，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組Hp毒力因子CagA、VacA陽性率均較對照組低（P<0.05）。治療后，觀察組血清HGF和胃黏膜HGF、c-Met表達水平均較對照組低，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性CAG患者可顯著降低患者CagA、VacA陽性率及HGF、c-Met表達水平，療效優于鉍劑四聯療法，且不會增加安全風險。

【關鍵詞】 替普瑞酮 慢性萎縮性胃炎 幽門螺桿菌 毒力基因 肝細胞生長因子 肝細胞生長因子受體

Effects of Teprenone Modified Quadruple Therapy on Hp Virulence Gene and HGF/c-Met Signaling Pathway/ZENG Fusheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（23）： 023-027

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Teprenone modified quadruple therapy in the treatment of Helicobacter pylori （Hp） positive chronic atrophic gastritis （CAG） and its effect on the expression of Hp virulence genes and serum hepatocyte growth factor/hepatocyte growth factor receptor （HGF/c-Met） signaling pathway. Method： A total of 114 patients with Hp positive CAG admitted to the Second Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine from July 2021 to June 2023 were selected as the research objects， they were randomly divided into control group （n=57） and observation group （n=57）. The control group was treated with conventional bismuth quadruple therapy， and the observation group was treated with Teprenone modified quadruple therapy. The efficacy， Hp eradication rate， Hp recurrence rate， adverse reactions， Hp virulence factors [cytotoxin-associated protein （CagA）， vacuolated cytotoxin （VacA）]， serum HGF and gastric mucosal HGF， c-Met expression levels were observed in the two groups. Result： The total effective rate and eradication rate of Hp in the observation group were higher than those in the control group， and the recurrence rate of Hp was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After treatment， the positive rates of Hp virulence factors CagA and VacA in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the expression levels of HGF in serum and HGF and c-Met in gastric mucosa in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Teprenone modified quadruple therapy in the treatment of Hp positive CAG patients can significantly reduce the positive rates of CagA and VacA and the expression levels of HGF and c-Met， and has better efficacy than bismuth quadruple therapy without increasing safety risks.

[Key words] Teprenone Chronic atrophic gastritis Helicobacter pylori Virulence genes Hepatocyte growth factor Cell mesenchymal-epithelial transition

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.23.006

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）指的是人體胃黏膜出現廣泛性、局部性腺體減少、黏膜層發生萎縮、變薄情況，黏膜肌層變厚，在臨床中，是一種常見的消化系統疾病，多由慢性淺表性胃炎遷延而來，沒有特異性癥狀，主要臨床癥狀為失眠、嘔吐、悶感、上腹部疼痛等，嚴重時可出現貧血、消瘦等癥狀^[1]，被世界衛生組織認定為胃癌的高危因素，癌變率高^[2]。胃癌是2020年中國最常見癌種患病率位列第3位的病種^[3]。現代醫學認為，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是導致慢性炎癥、胃黏膜萎縮、腸上皮化生的重要病因，持續的Hp感染與胃癌之間存在關聯，Hp陽性患者胃癌風險高于Hp陰性患者3～6倍，根除Hp可有效改善胃黏膜的炎癥、萎縮病變^[4]。我國指南推薦Hp感染者行根除治療和使用鉍劑四聯作為主要的經驗治療根除Hp方案^[5]。替普瑞酮是萜烯類藥物衍生物，有助于保護胃黏膜、抗潰瘍。目前使用替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性CAG報道較少，本研究旨在觀察替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性CAG患者的效果及其對Hp毒力基因表達與血清肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）/肝細胞生長因子受體（cell mesenchymal-epithelial transition，c-Met）信號通路的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2021年7月—2023年6月江西中醫藥大學第二附屬醫院收治的Hp陽性CAG患者114例作為研究對象，納入標準：（1）以文獻[6]《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》為診斷標準，臨床表現和檢查結果確診為Hp陽性CAG。（2）近期未接受治療CAG、Hp相關治療。（3）對研究中使用的藥物不存在過敏反應。排除標準：（1）合并心、肺等重要器官功能不全或器質性疾病。（2）合并胃及十二指腸潰瘍、胃黏膜病理診斷懷疑惡性病變。（3）處于妊娠期或者哺乳期。（4）隨訪困難。（5）用藥依從性欠佳。（6）既往接受胃部手術。（7）存在溝通障礙。隨機分為對照組（n=57）和觀察組（n=57）。本研究經江西中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準。患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對照組：阿莫西林（生產廠家：珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，批準文號：國藥準字H44021351，規格：0.25 g）1 g，2次/d；呋喃唑酮（生產廠家：山東汾河制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14022403，規格：0.1 g）0.1 g，2次/d；雷貝拉唑（生產廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20080683，規格：10 mg）10 mg，1次/d；枸櫞酸鉍鉀膠囊（生產廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H10920098，規格：120 mg）240 mg，2次/d；以上藥物均口服。觀察組：使用替普瑞酮改良四聯療法，抗菌藥、質子泵抑制劑與對照組使用藥物用法、用量相同，將對照組中的枸櫞酸鉍鉀膠囊更換為替普瑞酮[生產廠家：衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20093656，規格：50 mg]50 mg，3次/d，口服。兩組治療周期均為2周。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 療效 （1）顯效：胃鏡檢查下病理改變基本消失，黏膜病變縮小>80%，腹脹、隱痛、消化不良等主要臨床癥狀消失。（2）有效：胃鏡檢查下病理改變明顯，黏膜病變縮小50%～80%，臨床癥狀改善明顯。（3）無效：胃鏡檢查下病理改變無明顯好轉，黏膜病變縮小<50%，甚至惡化。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.2 Hp根除情況 在治療結束1個月后行¹³C尿素呼氣試驗檢查患者Hp根除情況。

1.3.3 Hp復發情況 兩組患者轉陰后隨訪6個月，觀察患者Hp復發情況。

1.3.4 不良反應 比較兩組治療過程中用藥不良反應發生情況。

1.3.5 Hp毒力因子陽性率 治療前后抽取患者外周靜脈血，檢測患者Hp毒力因子細胞毒素相關蛋白（CagA）、空泡細胞毒素（VacA）表達情況。

1.3.6 HGF、c-Met表達水平 在治療前后抽取患者外周靜脈血、胃鏡下取患者胃黏膜病變處組織2或3塊用于檢測血清HGF表達水平與胃黏膜組中的HGF、c-Met表達水平，其中胃黏膜組中的HGF、c-Met表達水平為圖像分析得出的累積光密度值，若復查時黏膜病變已消失則在原部位取組織，活檢深度要求達到黏膜肌層。

1.4 統計學處理

統計分析軟件使用SPSS 21.0，計量資料使用t檢驗進行比較，用（x±s）表示；計數資料使用字²檢驗，用率（%）表示。若P<0.05，認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

對照組：男28例，占49.12%，女29例，占50.88%，平均年齡（50.16±8.29）歲，平均病程（6.48±2.10）年。觀察組：男30例，占52.63%，女27例，占47.37%，平均年齡（51.78±7.52）歲，平均病程（6.27±2.46）年。兩組患者性別分布、年齡和病程比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 療效

觀察組總有效率為92.98%，高于對照組的77.19%，差異有統計學意義（字²=5.600，P=0.018），見表1。

2.3 Hp根除情況和復發情況

在治療結束1個月后，對照組Hp根除率為78.95%，低于觀察組的92.98%，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者轉陰后再隨訪6個月，對照組Hp復發率為26.32%，高于觀察組的8.77%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 不良反應

對照組不良反應發生率為14.04%，觀察組為10.53%，差異無統計學意義（字²=0.326，P=0.568），見表3。

2.5 Hp毒力因子陽性率

兩組Hp毒力因子CagA、VacA陽性率在治療前差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組Hp毒力因子CagA、VacA陽性率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 HGF、c-Met表達水平

兩組血清HGF及胃黏膜的HGF、c-Met表達水平在治療前差異均無統計學意義（P>0.05）；而治療后觀察組上述指標水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

Hp菌株能夠產生多種細胞毒素和毒力因子，在其致病過程中具有重要作用。CagA基因是Ⅰ型Hp菌株攜帶的毒力基因，CagA陽性的Hp可快速誘導細胞肌動蛋白聚合，使細胞骨架重排，以利于Hp的黏附及在胃部微環境中生存，該基因編碼的蛋白質可刺激胃黏膜上皮細胞產生白細胞介素-8，加重胃部炎癥反應，促進毒素擴散^[7-9]。VacA是Hp的重要毒力因子之一，目前推測認為其可通過減弱組織細胞間的緊密聯系從而削弱胃黏膜屏障的保護作用，免疫抑制，弱化宿主對細菌的防御，干擾細胞信號轉導通路，破壞上皮細胞骨架，實現Hp持續定植，損傷胃黏膜等一系列機制實現致病^[7，10-11]。

近年來，HGF/c-Met信號通路是學術界研究的一大熱點，該通路是HGF與其配體c-Met蛋白結合而引起一系列信號傳導的酶促反應^[12-13]。有研究表明，CagA在細胞內調節c-Met，HGF與c-Met結合刺激上皮細胞的有絲分裂、運動和形態發生，Hp誘導的c-Met信號傳導導致ERK1/2的活化，ERK1/2的激活對Hp上皮細胞的細胞散射的誘導至關重要，有助于腫瘤細胞的侵襲^[14]。范曉圓等^[15]的研究發現，Hp陽性CAG患者胃組織內HGF、c-Met呈高表達，且其發病與炎癥反應、活動性和腸上皮化、上皮類瘤變等有關。

枸櫞酸鉍鉀膠囊是一種臨床上常見的胃腸黏膜保護劑，可覆蓋于胃黏膜潰瘍面上形成保護性薄膜，隔絕胃酸、食物等對潰瘍黏膜的侵蝕作用，還具有降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、殺滅Hp的作用，促進潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合^[16]。替普瑞酮同樣屬于黏膜保護劑，可促進氨基己糖表達及內源性前列腺素的合成，有利于胃黏膜細胞再生，維持胃黏膜屏障防御功能^[17]，增加胃黏液層的疏水性，降低胃黏膜溶酶體酶活性和減輕脂質過氧化，減輕黏膜炎性反應，對胃黏膜的屏障結構產生維持和保護作用，并增強對幽門螺桿菌的根除作用，進而改善患者胃部的病理狀況^[18]。本研究比較常規四聯療法與替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性CAG患者的效果，結果表明觀察組的總有效率、Hp根除率、Hp復發率均優于對照組，且不會增加不良反應，該結果與馬黎娟等^[19]、李辰等^[20]研究一致。并且發現觀察組患者CagA陽性率、VacA陽性率及血清HGF表達水平、胃黏膜HGF、c-Met表達水平均低于對照組，推測可能與替普瑞酮促進胃黏膜損傷愈合、抗炎，影響Hp在胃黏膜的定植，進而影響Hp毒力基因表達有關。

綜上所述，替普瑞酮改良四聯療法治療Hp陽性CAG患者可顯著降低患者Hp毒力因子CagA、VacA陽性率及HGF、c-Met表達水平，提高Hp根除率，降低復發率，療效優于常規鉍劑四聯療法，且不會增加安全風險。本研究為小樣本的單中心研究，隨訪時間較短，且Hp的感染、耐藥模式、治療手段存在地域及人群差異，結果可能存在偏移，有待擴大樣本，進行更長時間隨訪的研究。

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