精子DNA損傷與精液常規參數、輔助生殖技術的相關性研究進展

【摘要】隨著不育癥發病率的逐年增高，常規精液檢測已難以滿足臨床精準評估男性生育能力的需求。近年來，精子DNA損傷檢測成為生殖領域的研究熱點。除精液常規檢查和形態學評估外，該法也是常規評估男性生育力的一個重要檢測方案。精子DNA損傷機制復雜，包括精子凋亡異常、氧化應激損傷、精子發育異常，可導致精子形態異常、濃度降低、數目減少及運動能力下降等精液參數的異常，與不育的發生、輔助生殖治療結局、子代生長發育等情況密切相關。然而，精子DNA損傷與精液常規參數、輔助生殖技術的關聯性尚未得到廣泛證實，現對精子DNA損傷與精液常規參數、輔助生殖技術的相關性進行綜述，為不育癥的診療提供參考。

【關鍵詞】精子DNA損傷；精液常規參數；輔助生殖技術

【中圖分類號】R698+.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.18.0115.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.18.035

精子質量是育齡期夫婦生育障礙的重要原因之一，約15%的不育男性常規精液檢查結果未見異常，在一定程度上增加了此類患者男性生育力的評估難度[1-2]。精液常規參數雖然屬于生育力評估的重要方式，但檢測結果極易受操作技術、主觀判斷及外界環境等因素影響，難以完全滿足臨床評估男性生育力的實際需求[3]。精子DNA損傷評估是精液常規檢測的重要補充方案，也是一項新型男性生育力預測評估的重要指標。良好的精液質量評估可用于指導輔助生殖技術、預測妊娠結局等，但目前關于其與常規精液參數相關性的研究較少[4]。基于此，本研究探討精子DNA損傷與精液常規參數、輔助生殖技術的相關性，現作如下綜述。

1 精子DNA損傷

1.1 精子DNA損傷的概述 精子DNA損傷主要包括核DNA損傷和線粒體DNA損傷。目前，臨床多通過精子DNA碎片化指數（DFI）表示精子DNA完整度，并采取DNA單鏈斷裂（SSB）、DNA雙鏈斷裂（DSB）進行檢測評估[5]。有研究表明，精子DNA損傷主要包括SSB、DSB、嘧啶二聚體、堿基修飾、無堿基位點、復制期間堿基錯配等形式[6]。

1.2 精子DNA損傷的影響因素

1.2.1 精神狀況 壓力和情緒問題會干擾機體的內分泌系統，導致激素水平失衡，如皮質醇的異常升高，對精子的生成和發育產生不利影響[7]；此外，精神狀況不佳還會引發免疫系統的異常反應，通過氧化應激途徑造成精子DNA鏈斷裂，進而損傷精子DNA [8-9]。氧化應激主要通過影響線粒體功能降低精子的能量代謝和活力，導致精子參數發生異常，提示調節個體的精神狀態、減小精神壓力有助于減輕機體應激反應，以減少精子質量的負面影響因素。精神狀況還會與不良的生活方式（如吸煙、飲酒、不健康的飲食和缺乏運動等）相互作用，加重精子DNA的損傷程度[10]。綜上所述，男性個體的精神狀況可影響身體機能，若壓力過大、精神緊張，則機體應激反應被激活，導致一系列復雜的生物學變化，從而影響精子的生成和成熟過程，使精子在形態、結構和功能上出現異常。故臨床針對精液質量欠佳的患者，除給予必要的藥物治療外，還應給予有效的心理干預，以調節患者身心狀態。

1.2.2 生活方式 不良生活方式是造成精子DNA損傷的重要影響因素之一。相關研究表明，具有良好飲食習慣（如攝取抗氧化性質飲食、適量攝取膳食纖維和蛋白質、日常均衡飲食等）的男性，精子DFI顯著優于飲食習慣不良的男性，提示良好的膳食結構對提高精子質量具有積極影響[11]。劉哲琪等[12]研究指出，精子DFI和吸煙量呈正相關，具有吸煙習慣的不育男性精子DFI顯著增高，這可能與香煙內的一氧化碳、焦油、尼古丁等生殖毒性物質損害生殖功能有關。有研究證實，吸煙者機體內激酶1含量降低，而激酶1水平下降可減弱精子損傷修復功能，促使精子凋亡[13]。有研究表明，不良生活方式與慢性炎癥密切相關，而炎癥反應可產生活性物質損傷精子DNA；此外，長時間暴露在高溫環境下，如長時間使用電熱毯等，可能會對精子造成熱應激，影響精子的正常發育和DNA完整性，誘導精子發生異常的細胞凋亡，從而導致精子DNA斷裂和損傷[14]。綜上所述，吸煙、飲酒、長期暴露于高溫環境等不良生活方式會導致精子DNA雙鏈斷裂、堿基突變等損傷，且不健康的飲食習慣、缺乏運動等生活方式可導致代謝紊亂，如高糖、高脂飲食會引起血糖和血脂水平升高，進而影響精子的能量代謝和DNA修復能力。

1.2.3 環境因素 鐵、氟、鎘、鉛、硒等重金屬元素均可損害精子DNA的完整性，農藥與化工原料的大量應用、日常接觸有毒塑料制品等也可損傷生殖系統功能。相關研究表明，若長期暴露于毒性環境中，會造成不同程度的精子氧化應激反應，并伴有精液質量下降及精子DNA損傷，同時，長時間接觸有機磷農藥等化學物質也會造成精子DNA損傷[15]。李媛媛等[16]研究發現，高頻接觸殺蟲劑等毒性物質積累到一定程度后可引發或加劇小鼠機體氧化應激反應，增加細胞內活性氧含量，進而造成精子DNA損傷。高文怡等[17]研究表明，外界溫度過高可導致睪丸局部溫度上升，進而損傷精子DNA，故季節變化也可能是精子DNA損傷的重要影響因素。綜上所述，重金屬環境、殺蟲劑、化工原料、污染環境的高頻接觸和外界溫度過高都會損傷精子DNA，進而影響男性的生殖健康，故臨床需關注環境因素對生殖系統的潛在影響，并采取相應的預防措施。

1.2.4 年齡 相關研究表明，隨著年齡的增長，男性生育能力呈進行性下降的趨勢[18-19]。張永濤等[20]研究證實，男性年齡增長可引起精子DNA及表觀遺傳變化，影響精子數目與質量，從而對男性生殖功能產生影響。相關研究表明，隨年齡增長，男性體內活性氧累積過度，加劇氧化應激反應，造成精子DNA損傷和細胞凋亡，最終導致精液活性喪失[21]。這可能是由于低、中濃度活性氧在抗感染因子細胞防御和信號轉導中產生核糖核苷酸還原反應、過氧化作用及羥化作用，而高水平的活性氧則會造成DNA斷裂等情況，導致細胞損傷，從而影響男性生殖功能。綜上所述，男性高齡生育問題需得到更多的關注和研究，并采取相應的預防和干預措施，如保持健康的生活方式、定期進行生殖健康檢查等，有助于提高生育成功率和生殖健康質量。此外，還需進一步研究男性生殖功能與年齡、活性氧等因素的關系，這對開發新的治療方法和藥物、改善男性生殖健康狀況具有重要意義。同時，社會也應加強對男性生殖健康的宣傳和教育，提高公眾對這一問題的認識和重視程度，未來的研究可更加深入地探討男性高齡生育問題的機制和解決方案，為男性生殖健康提供更多的科學依據和有效手段。

2 精子DNA損傷與精液常規參數的相關性

精液常規參數是衡量男性生育能力的重要指標，包括精液量、精液pH值、精子密度、精子總數、精子活動力及精子形態等。相關研究表明，精子DNA損傷與精液常規參數之間存在顯著的相關性，這可能與精子DNA損傷會導致精子形態異常、濃度降低、數目減少及運動能力下降等精液參數的異常有關[22]。精子DNA損傷會導致精子能量代謝障礙，進而影響其運動能力；同時，精子DNA損傷也會影響精子結構的完整性，導致精子形態出現畸變。精子形態異常一般伴隨精子DNA損傷程度的增加，可能與生成或發育過程中受到不良外源性因素的影響，導致其DNA結構或功能出現異常有關[23]。相關研究表明，精子頭部形態異常的男性，其精子DNA損傷率明顯高于精子形態正常的男性，提示精子形態異常可作為精子DNA損傷的重要標志[24]。精子濃度和密度是評價男性生育能力的重要指標，其水平降低提示生育能力的下降。有研究證明，精子DNA損傷率升高者，其精子濃度和密度通常也會較低，這可能是因為DNA損傷影響了精子的生成和發育過程，導致成熟精子數量減少[25]。精子活力是評價精子功能的重要參數，可反映精子在女性生殖道內的運動能力和受精能力。有研究證明，精子DNA損傷率較高的男性，其精子活力也會較低，這可能是由于DNA損傷影響了精子能量代謝及信號轉導等環節，致使精子運動能力下降 [26]。精子DNA損傷還可能影響精子的后續受精能力，降低其與卵母細胞結合的成功率，從而影響受孕[27]。因此，深入探究精子DNA損傷與精液參數、受精能力之間的相關性，有利于明確不育癥的發病機制，并為不育癥的診斷和治療提供新的思路和方法。

精子DNA碎片化是指精子DNA完整性受到破壞，出現斷裂、缺失等異常，是目前臨床評價精子DNA完整性的常用指標，但其對生殖結局的預測作用目前尚未得到一致的研究結果。常椿欣等[28]研究指出，睪丸及睪丸外相關因素均會造成精子DNA損傷，致使精子DNA碎片化率升高，而精子DNA碎片化率升高通常都會伴隨著精子形態、活力及數目異常。楊珊珊等[29]研究發現，精子DNA碎片化是由于精子形成期間DNA損傷未得到有效修復，造成了較為嚴重的生精功能障礙，最終表現為常規精液參數異常并伴有精子正常形態率降低。彭潔等[30]研究表明，精子DFI和精子形態、精子活力及精子密度呈負相關，且和配偶妊娠后胚胎停滯發育、復發性流產呈正相關。這提示精子DNA損傷監測不僅和精液常規參數密切相關，且在胚胎發育、臨床妊娠結局預測評估中也具有重要作用。上述研究結果表明，精子DNA碎片化在預測生殖結局中具有重要作用，盡管對于其預測機制尚存在爭議，但精子DNA碎片化與精子形態、活力及數目異常的關聯，以及與胚胎停滯發育、復發性流產的相關性，都已提示臨床需要進一步深入研究這一指標。未來的研究可以集中探索精子 DNA 碎片化的具體機制及其與其他生殖因素的相互作用，且需要更大規模的臨床研究來驗證精子 DNA 碎片化在生殖結局預測中的準確性和可靠性。同時，還需探索針對精子DNA 碎片化的干預措施，如改善生活方式、營養干預等，以提高生殖成功率，改善生殖健康。

綜上所述，精子DNA損傷與常規精液參數之間存在顯著的相關性，不僅體現在精子形態、濃度、密度及活力等常規參數方面，還體現在生精功能和精子形態的異常。因此，在評估男性生育能力時，除了關注常規精液參數外，還應重視精子DNA損傷的檢測和評估。精子DNA損傷與常規精液參數的相關性研究仍具有重要的臨床意義和應用價值，有助于更全面地了解男性不育的發病機制。

3 精子DNA損傷與輔助生殖技術的相關性

3.1 精子DNA損傷與反復流產的關系 反復流產是連續≥3次流產所造成的妊娠失敗，而精子DNA損傷情況和自然妊娠率關系密切， Sandro等[31]研究指出，反復流產者配偶的精子DNA損傷程度較正常男性顯著加重；同時，精子畸變分析顯示精子DNA損傷嚴重的患者其精子染色體非整倍性也會顯著升高。高程度的精子DNA損傷可對受精后的胚胎發育、卵裂、囊胚形成、胚胎種植等生殖過程產生不利影響，進而表現為高概率的復發性流產。精子DNA作為遺傳物質的載體，存在于精子細胞核內，其完整性受到破壞可產生精子DNA碎片化，從而導致異常受精率升高、胚胎質量較差、復發性流產率高等不良妊娠過程[32]。相關研究表明，若男性精子DNA碎片率≥30%，則在一定程度上影響精卵結合，使受精率明顯下降，嚴重時甚至造成男性不育；同時，高水平精子DFI會導致配偶妊娠后出現生化妊娠、胎停育、自然流產等不良妊娠結局[33]。上述研究表明，在生殖醫學領域中男性因素對于成功妊娠具有重要影響，需要綜合考慮夫婦雙方的因素提供個性化的診療方案。臨床需探索有效診斷和治療的方法以減少精子DNA損傷的發生，提高妊娠成功率。

3.2 精子DNA損傷和輔助生殖技術治療結局 宮腔內人工授精（IUI）是傳統輔助生殖技術，也是針對不孕不育患者的重要治療措施，其臨床妊娠率為15%～20%[34]。有研究表明，30%是輔助生殖技術中臨床妊娠率降低的DFI閾值，若患者DFI≥30%，則IUI成功率及自然受孕率均會顯著下降，而精子DNA完整度越高，其精子質量越好、前向運動精子率和精子總數越高、配偶行IUI助孕的臨床妊娠率會越高，這表明精子DNA損傷與IUI情況密切相關[35]。 Panner等[36]研究分析了精子DNA損傷情況與輔助生殖技術結果的關聯性，發現輔助生殖技術后受精率和正常受精率與精子DNA損傷程度呈負相關。隨著DFI升高，輔助生殖技術助孕的受精率和正常受精率會顯著降低。 Peter等[37]研究表明，DFI和體外受精率呈負相關，主要是由于受損DNA的精子膜脂質損傷，精子獲能與頂體反應能力下降，從而影響整個體外助孕過程。此外，不同原因引起的DNA損傷在其性質、程度等方面都存在差異性，從而導致不同類型的精子DNA損傷在輔助生殖技術助孕后的胚胎后期發育期間存在明顯的異質性[37]。精子DNA損傷對受精后卵母細胞的受精、卵裂、優質胚胎率、囊胚形成率、種植率及妊娠率的影響存在較大差異[38-39]。

4 結語

精子DNA損傷影響精子質量，并與男性不育癥密切相關。精子DNA損傷與精液常規參數存在明顯的相關性。精子DNA損傷會導致精子形態異常、濃度降低及運動能力下降，從而影響男性的生育能力。同時，精子DNA損傷會導致受精率降低、胚胎發育異常等，從而影響輔助生殖技術的成功率，因此，在輔助生殖技術中檢測和評估精子

DNA損傷是尤為重要。未來應深入研究精子DNA損傷與生殖功能的相關性，為精子DNA損傷引起的男性不育患者的臨床治療提供更多的思考。

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