反復種植失敗與復發性流產的病因比較

【摘要】 目的 了解反復種植失敗（RIF）和復發性流產（RPL）患者的病因差異。方法 選擇2018年6月至2021年6月在中山大學附屬第一醫院生殖中心就診的315例RIF患者和376例RPL患者為研究對象，進行一般資料及病因資料收集，比較其一般資料及病因構成差異。并采用多因素回歸分析這兩種疾病病因的相對風險度。結果 RIF患者慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、子宮內膜異位癥合并子宮內膜息肉、卵巢儲備功能減退病因比例均高于RPL患者，RIF患者不明原因病因比例低于RPL患者（P均< 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，RIF患者中病因為慢性子宮內膜炎（OR=3.044，95% CI 1.849～5.011，P < 0.001）、子宮內膜息肉（OR=3.769，95%CI 1.670～8.510，P < 0.001）、子宮內膜異位癥（OR=3.812，95%CI 2.131～6.819，P < 0.001）、卵巢儲備功能減退（OR=2.175，95% CI 1.285～3.683，P = 0.004）比RPL患者更為多見，RIF患者中抗米勒管激素水平低（OR=0.917，95%CI 0.864～0.973，P = 0.004）的情況也較RPL患者多見。結論 慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、抗米勒管激素水平下降及卵巢儲備功能減退等現象，在RIF患者中更為普遍，后續人工輔助生殖的工作實踐中臨床醫師應強化對上述病變的篩查和監測。

【關鍵詞】 反復種植失敗；復發性流產；病因；慢性子宮內膜炎；子宮內膜息肉；子宮內膜異位癥；抗米勒管激素

Comparison of the etiological composition between recurrent implantation failure and

recurrent pregnancy loss

HU Yifang1，2， YANG Yuxin1，3， WANG Can1，3， ZHONG Xue1，3， LIANG Yulian1，3， LONG Shuchen1，3， CHEN Xueer1，3， YE Yujin1，3， WANG Qiong1，3

（1.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China； 2.Fuzhou Maternal and Child Health Care Hospital of Jiangxi Province （the Second People’ s Hospital of Fuzhou City of Jiangxi Province）， Fuzhou 344000， China；

3.Guangdong Reproductive Medicine Laboratory and Guangdong Obstetrics and Gynecology Clinical Research Center，

Guangzhou 510080， China）

Corresponding author： WANG Qiong， E-mail： wqiong@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To explore the differences of etiology of recurrent implantation failure （RIF） and recurrent pregnancy loss （RPL）. Methods Patients with RIF （n = 315） and patients with RPL （n = 376） admitted to the Reproductive Center of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from June 2018 to June 2021 were included. General and etiological data were collected to compare the differences in baseline data and etiological composition. Relative risk factors of the etiology of these two conditions were identified by multivariate regression analysis. Results Univariate analysis showed a significantly higher proportion of chronic endometritis， endometrial polyps， endometriosis， endometriosis complicated with polyps， diminished ovarian reserve and a significantly lower proportion of unexplained cause in the RIF group than in the RPL group （all P <0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that the incidence of chronic endometritis （OR=3.044， 95%CI 1.849-5.011， P < 0.001）， endometrial polyps （OR=3.769， 95%CI 1.670-8.510， P < 0.001）， endometriosis （OR=3.812， 95%CI 2.131-6.819， P < 0.001） and diminished ovarian reserve （OR=2.175， 95%CI 1.285-3.683， P = 0.004） in the RIF group was significantly higher than that in the RPL group. The proportion of patients with lower anti-Mullerian hormone levels （OR=0.917， 95%CI 0.864-0.973， P = 0.004） in the RIF group was higher compared with that in the RPL group. Conclusion Chronic endometritis， endometrial polyps， endometriosis， decreased anti-Mullerian hormone level and diminished ovarian reserve are more common in RIF patients， and the screening and monitoring of the above lesions should be strengthened in the subsequent practice of assisted reproduction.

【Key words】 Recurrent implantation failure； Recurrent pregnancy loss； Etiology； Chronic endometritis； Endometrial polyps； Endometriosis； Anti-Müllerian hormone

妊娠是一個復雜而協調的生理過程。當中胚胎著床經歷定位、黏附和侵入三個步驟，其中一個步驟出現問題均可能導致著床失敗；若著床成功，胚胎將繼續發育，依次出現妊娠囊、卵黃囊和胚芽，任何干擾該過程的因素均可能導致流產。目前進行輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）治療的患者數量逐漸增加，部分患者在進行了多次優質胚胎移植后仍無法獲得臨床妊娠，稱為反復種植失敗（recurrent implantation failure，RIF），在行體外受精/卵胞質內單精子注射治療的患者中，RIF的發生率可達5%～10%［1］。2018年發表的《胚胎植入前遺傳學診斷/篩查技術專家共識》將RIF定義為經歷3次及以上胚胎移植，或移植不少于4～6枚優質卵裂期胚胎或3枚優質囊胚而未獲得臨床妊娠［2］。2023年歐洲人類生殖與胚胎學會推薦如采用以下治療仍未能實現臨床妊娠即可診斷RIF：經歷2次及以上取卵周期，35歲以下3次移植，35～39歲4次移植，40歲及以上患者6次移植；40歲以下移植整倍體胚胎1個，40歲及以上移植2個以上的整倍體胚胎［3］。另外，2023年歐洲人類生殖與胚胎學會指南將復發性流產（recurrent pregnancy loss， RPL）定義為連續發生2次及以上妊娠24周前的胎兒丟失［4］。《自然流產中國專家共識（2020年版）》將RPL定義為在連續發生2次及以上，在妊娠28周前的胎兒丟失，其中包括生化妊娠［5］。由于臨床上觀察到RIF的病因與RPL的病因具有高度一致性，如單角子宮畸形患者的種植率下降并且流產率增加，故目前不少臨床醫師對RIF患者選擇與RPL患者相同的病因篩查項目。但是，種植失敗和流產是胚胎在不同發育階段發生的發育停滯，因此導致RIF與RPL的病因很可能是存在差異的。目前國內對RIF與RPL的病因差異研究甚少，本研究將了解RIF與RPL的病因及相關因素是否存在差異，并且探索2種疾病的高危因素，以期了解兩種疾病在臨床診治中的側重點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2018年6月至2021年6月在中山大學附屬第一醫院生殖中心確診為RIF或RPL的患者為研究對象。RIF的診斷和納入標準：①符合2023年歐洲人類生殖與胚胎學會推薦標準［3］；②有詳細的病史記錄，包括一般情況、婚育史、流產情況、手術史等；③有RIF的病因檢查結果。RPL的診斷和納入標準：①自然受孕或采用ART后發生連續2次及以上的生化妊娠或24周及以內的自然流產（由經陰道盆腔超聲檢查或病理活組織檢查確診）［4-5］；②有詳細的病史記錄，包括一般情況、婚育史、流產情況、手術史等；③有RPL的病因檢查結果。排除標準：①RPL患者合并RIF患者；②病因檢查結果不全的患者，如無宮腔鏡或三維超聲檢查報告者；③RIF病因為無優質胚胎的患者。本研究已經獲得患者的知情同意，并經中山大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（批件號：倫審臨〔2023〕309號）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集

記錄患者一般資料：年齡、身高、體質量、月經周期，婚育史、妊娠丟失史（包括既往自然流產情況及胚胎染色體檢查結果、既往體外受精與胚胎移植情況）、自身免疫性疾病、內分泌疾病等既往史、手術史、家族遺傳病史等。

1.2.2 患者病因檢查結果資料收集

1）夫妻雙方染色體核型分析。夫妻任意一方存在染色體異常即歸為親代染色體異常病因。

2）超聲（三維）檢查結果、宮腔鏡手術記錄以及術后病理報告。了解患者是否存在黏膜下子宮肌瘤、先天性子宮畸形（包括單角子宮、弓形子宮、子宮縱隔等）、慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉及宮腔粘連等疾病。其中黏膜下子宮肌瘤定義為肌瘤向宮腔方向生長，突出于子宮腔，表面僅由子宮內膜覆蓋；先天性子宮畸形定義為胚胎發育過程中雙側副中腎管在各種因素作用下發生單側或雙側發育異常、融合異常、發育不全或發育停滯而導致的各種子宮畸形；慢性子宮內膜炎定義為子宮內膜免疫組織化學染色CD138陽性細胞數≥5個/高倍視野（本研究同時記錄CD138陽性細胞數）；子宮內膜息肉定義為局部子宮內膜腺體和間質過度生長，被覆上皮并突出于周圍子宮內膜；宮腔粘連定義為由多種原因引起子宮內膜基底層損傷，導致子宮腔、子宮峽部、宮頸管的相互粘連甚至閉塞；子宮內膜異位癥定義為子宮內膜腺體和間質生長在子宮腔以外的不同部位。

3）內分泌和代謝系統檢查結果。相關指標包括雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、促甲狀腺激素（thyearoid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyearoxine，FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平。同時篩查患者有無內分泌和代謝異常疾病，其中甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進（TSH水平降低，FT4水平升高）、甲狀腺功能減退（TSH水平升高，FT4水平減低）、亞臨床甲狀腺功能亢進（TSH水平<

0.34 mU/L）及亞臨床甲狀腺功能減退（TSH水平>

5 mU/L）；多囊卵巢綜合征采用鹿特丹會議標準；糖耐量異常指FPG濃度<7.0 mmol/L、口服葡萄糖耐量試驗2 h后血糖濃度7.8～11.0 mmol/L；高PRL血癥指外周血PRL水平持續高于30 U/L；卵巢儲備功能減退指AMH質量濃度<1.1 μg/L，兩側卵巢竇卵泡數（antral follicle counting，AFC）<5～7枚。

4）自身免疫性抗體檢查結果。相關指標包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體及狼瘡抗凝物。抗體陽性患者均轉診至中山大學附屬第一醫院風濕免疫科，由風濕免疫科按相應自身免疫疾病的名稱診斷后計入自身免疫疾病的病因。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0和SAS 9.2分析數據。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗，當期望頻數小于5的格子較多時，組間比較采用Fisher確切概率法。計量資料使用Shapiro-Wilk方法驗證是否呈正態分布，若為正態分布，用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；若為非正態分布，則以M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。為探究RIF與RPL病因的差異，納入有臨床意義的因素，包括年齡、體質量指數、AMH、月經周期以及在單因素分析中有統計學意義的病因，將病因及相關因素賦值為1（有）與0（無），采用逐步回歸法，建立多因素二元Logistic回歸方程，計算比值比（odds ratio，OR）及95%可信區間（confidence interval，CI）。雙側P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 RIF組患者與RPL組患者的一般資料

本研究共納入315例RIF患者和376例RPL患者。其中RIF組患者年齡為（35.30±4.60）歲，RPL組患者年齡為（35.00±4.48）歲；RIF組患者年齡分布較RPL患者更集中于35歲及以上年齡段（P < 0.05）。與RPL組患者比較，RIF組患者的AMH水平較低、E2水平較高、月經周期較短（P均< 0.05），2組體質量指數、其他基礎內分泌水平及有腹腔鏡手術史者比例比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表1。

2.2 RIF組患者與RPL組患者病因構成分布

RIF組中23例存在親代染色體異常，其中女性染色體異常11例、男性染色體異常12例，無夫妻雙方染色體均異常者；RPL組中24例存在親代染色體異常，其中女性染色體異常18例，男性染色體異常6例，無夫妻雙方染色體均異常者。2組親代染色體異常病因比例比較差異無統計學意義（P > 0.05）。RIF組中176例（55.9%）存在解剖結構異常或婦科疾病，RPL組中109例（28.9%）存在解剖異常或婦科疾病，組間慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥病因比例比較差異均有統計學意義（P均< 0.05）。RIF組中35例（11.1%） 存在內分泌異常，RPL組中56例（14.9%）存在內分泌異常，組間各內分泌病因比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。RIF組中11例存在自身免疫性疾病，均為未分化結締組織病，RPL組中20例存在自身免疫性疾病，其中未分化結締組織病12例，抗磷脂抗體綜合征5例，類風濕關節炎2例，舍格倫綜合征1例。2組自身免疫性疾病病因比例比較差異無統計學意義（P > 0.05）。與RPL組相比，RIF組卵巢儲備功能減退、子宮內膜異位癥合并子宮內膜息肉病因比例較高、不明原因病因比例均較低（P均< 0.05）。見表2。

2.3 RIF組患者與RPL組患者病因的多因素分析

以RIF和RPL作為因變量（RIF =1，RPL=0），將年齡、體質量指數、AMH、E2、月經周期以及病因分布比例中組間比較差異有統計學意義的病因作為自變量，其中年齡、AMH、E2、體質量指數以及月經周期為連續變量，病因均為二分類變量，有賦值為1，無賦值為0，采用逐步回歸法，建立多因素二元Logistic回歸方程。結果顯示，與RPL患者相比，慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、卵巢儲備功能減退和AMH水平降低在RIF患者中較多見（P均< 0.05）。見表3。

3 討 論

RIF與RPL病因高度重疊交叉，主要包括親代染色體異常、先天性子宮結構異常、獲得性解剖異常、免疫因素及內分泌因素等，所以病因差異往往被混淆。這2種疾病均病因復雜而且治療棘手，在近年受到較多關注。目前筆者尚未查及RIF與RPL病因差異的文獻報道，而病因構成是疾病治療的關鍵所在。因此，本研究采用最新歐洲人類生殖與胚胎學會的RIF診斷共識，分析RIF及RPL的相關病因差異。研究結果顯示，與RPL患者相比，慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、卵巢儲備功能減退和AMH水平降低在RIF患者中更為多見。

慢性子宮內膜炎是指局限于子宮內膜的慢性炎癥，目前臨床上常將免疫組織化學染色陽性細胞數≥5個/高倍視野作為慢性子宮內膜炎的診斷標準［6］。文獻報道慢性子宮內膜炎在一般人群中的發生率為2.8%～44.0%，在RPL患者中的發生率為8.9%～56.0%，在RIF患者中的發生率為14.0%～57.6%［6-7］。本研究顯示，RIF患者的慢性子宮內膜炎病因比例高于RPL患者（17.8% vs. 7.4%），RIF患者以慢性子宮內膜炎為病因的概率為RPL患者的3.044（95%CI 1.849～5.011）倍。胚胎植入過程包括胚胎定位、黏附和侵入等階段。胚胎植入成功與否取決于三大條件：胚胎的質量、子宮的完整性和子宮內膜的容受性［8］。胚胎植入成功后，胚層分化，胚體形成，胚胎進一步發育。研究者發現，相比于未患慢性子宮內膜炎的不孕患者，患有慢性子宮內膜炎的不孕患者分泌晚期子宮內膜中CD56+CD16-子宮自然殺傷細胞的比例降低而CD3+T細胞比例升高［9］。RIF或RPL合并子宮內膜炎患者的分泌中期子宮內膜CD68+巨噬細胞、CD83+成熟樹突細胞、CD8+T細胞數量均多于非子宮內膜炎患者［10］。Kitaya等［11］發現，RIF合并慢性子宮內膜炎患者子宮內膜IgM、IgA和IgG的表達水平升高，IgG2的表達水平高于其他亞類。以上研究結果說明，慢性子宮內膜炎可能導致子宮內膜免疫狀態改變。有學者比較了非慢性子宮內膜炎人群與慢性子宮內膜炎患者的子宮內膜基質細胞培養后蛻膜標志物表達差異，發現慢性子宮內膜炎患者的PRL、促腎上腺皮質激素釋放因子及胰島素樣生長因子結合蛋白 1的表達減少，提示慢性子宮內膜炎患者子宮內膜蛻膜化受損［9， 12］。此外，慢性子宮內膜炎可影響子宮內膜收縮模式，慢性子宮內膜炎患者相比于正常婦女在黃體中期出現了不必要的收縮，影響胚胎植入［13］。因此，慢性子宮內膜炎可能通過改變子宮內膜免疫狀態、改變子宮內膜容受性及影響子宮內膜收縮，進而影響胚胎植入或早期胚胎發育過程。

本研究中，RIF組與RPL組的CD138陽性細胞數比較差異無統計學意義，即兩者的子宮內膜炎嚴重程度相近。目前尚無有關RIF與RPL患者患慢性子宮內膜炎嚴重程度的研究報道。Rimmer等［14］對CD138陽性細胞數分級，發現相比于非慢性子宮內膜炎患者，CD138陽性細胞數≥16個/高倍視野的RIF或RPL的慢性子宮內膜炎患者妊娠后再次發生流產的風險更高（RR=10.0，95% CI 2.78～36.02）。因此，根據本研究結果推測，RIF患者因慢性子宮內膜炎發生流產的概率可能高于RPL患者，但是炎癥程度差異不大。

子宮內膜息肉在不孕癥女性中的發生率為6%～32%，在RIF患者中的發生率為16.7%［15］，在RPL患者中的發生率為1%～6%［16］。研究顯示，子宮內膜息肉患者體內雌激素、孕激素受體表達異常導致局部內膜過度增生［17］、子宮內膜息肉組織中內膜容受性關鍵基因HOXA10和HOXA11的mRNA相對表達量下降［18］、內膜中代謝物肌酸表達下降、乳酸表達升高［19］等是導致胚胎種植受阻的機制。本研究顯示，相比于RPL患者，子宮內膜息肉病因在RIF患者中更為常見（7.3% vs. 2.4%），RIF患者中以子宮內膜息肉為病因的概率為RPL患者的3.769（95%CI 1.670～8.510）倍，提示子宮內膜息肉可能對著床過程影響更大。有研究者報道，在不孕患者中子宮內膜異位癥合并子宮內膜息肉的檢出率可達46.7%［20］。本研究也顯示，在RIF患者中子宮內膜異位癥病因較在RPL患者中多見（14.9% vs. 4.8%），RIF中以子宮內膜異位癥為病因的概率為RPL患者的3.812（95%CI 2.131～6.819）倍，而子宮內膜異位癥合并子宮內膜息肉病因在RIF患者中比例也較在RPL患者中高（2.2% vs. 0.3%）。子宮內膜異位癥被認為是RIF潛在未被診斷的病因［3］，而子宮內膜異位癥與RPL的關系尚不明確［21］。有學者報道，在ART中，子宮內膜異位癥患者每個周期和每次移植的妊娠率和著床率有統計學意義上的降低（與接受體外受精的輸卵管性不孕婦女對照組相比）［22］。Borges等［23］觀察到子宮內膜異位癥患者的卵母細胞及胚胎質量下降，氧化應激及免疫調節紊亂可能是導致其卵母細胞及胚胎質量下降的原因［24］。

卵巢儲備功能減退指由于卵母細胞的質量下降或數量減少導致生育能力下降，臨床上常用AMH<1.1 ng/mL或兩側卵巢AFC<5～7枚診斷［25］。卵巢儲備功能減退在人群中發生率約為10%～35%，其發生可能與年齡、遺傳因素、生殖道手術史、免疫因素、環境因素及社會心理因素等有關［26-28］。筆者團隊及其他學者研究均發現，RPL患者卵巢儲備功能減退現象增加［28-29］。Bunnewell等［30］通過薈萃分析發現，相比于非RPL患者，RPL患者卵巢儲備功能減退發生率更高；不明原因RPL患者卵巢儲備功能減退檢出率高于明確病因RPL患者，以上均提示卵巢儲備功能減退與RPL有密切關系。本研究首次發現，RIF患者卵巢儲備功能減退病因比例高于RPL患者（15.2% vs. 6.9%），RIF患者出現卵巢儲備功能減退的概率為RPL患者的2.175（95%CI 1.285～3.683）倍，同時RIF患者出現AMH水平降低的情況更普遍。卵巢儲備功能減退與RIF的關系應該引起關注，并應行進一步研究明確。

本次研究的不足之處在于，研究對象均來自就診于中山大學第一附屬醫院生殖中心的患者，納入樣本量仍然有限，對于合并多種疾病患者的情況仍需擴大樣本量進行深入研究。其次，胚胎染色體異常是RPL患者發生流產的常見原因，而RPL患者反復胚胎染色體異常的發生率尚未有研究報道，同時因RIF疾病本身特性及排除RIF病因為無優質胚胎的患者，未納入胚胎染色體異常作為病因進行分析，未來的研究將重點關注RIF和RPL患者子宮內膜炎癥、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥和卵巢儲備功能減退致病機制的異同。

綜上所述，慢性子宮內膜炎、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、卵巢儲備功能減退、AMH水平降低等現象，在RIF患者中更為普遍。因此，對RIF患者建議常規行子宮內膜炎癥、子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥及卵巢儲備功能篩查，主診醫師在診治過程中可根據患者年齡、卵巢功能、子宮相關疾病等情況綜合判斷且有相應側重地進行個性化診療。

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（責任編輯：林燕薇）