管理細胞的隱形之手：組蛋白

組蛋白是細胞核內與DNA緊密結合的堿性蛋白質。

科學家早已知曉組蛋白可以幫助調節基因，而它們的作用可能遠不止于此。

在我們呼吸、睡覺、用餐和日常生活中的每一秒，體內的細胞都會發生數百萬次生化反應。在這些紛紛擾擾的化學物質交換中，有些反應會將碳分子附著到蛋白質、脂肪、DNA 等物質上（或從中去除）。添加或去除這些小分子對于許多使細胞得以存活、生長和分裂的化學反應至關重要。

在這些增減活動中，最有趣且研究最深入的目標可能位于細胞核內。在這里，各種酶將兩個小分子——甲基團（由一個碳原子和三個氫原子構成）和乙?；鶊F（由兩個碳原子、三個氫原子和一個氧原子構成）——附著到組蛋白上，或者將其從組蛋白上移除。組蛋白是DNA纏繞的蛋白質線軸。

幾十年來，人們一直認為在組蛋白上添加或去除甲基團或乙?；鶊F是決定基因何時何地被激活的關鍵。

但越來越多的證據表明，這只是故事的一部分。盡管在基因組的某些地方，將甲基團和乙?；鶊F添加到組蛋白上會對附近的基因活性產生密切影響，但在許多其他區域，它根本毫無作用。這表明調節基因活性并不是這些組蛋白修飾的唯一功能，甚至可能不是主要功能。

事實上，新興研究表明，這些組蛋白修飾在細胞的生化過程中起著關鍵作用（即代謝作用），為細胞處理生化反應中產生的碳分子提供了一種方式。

研究人員指出，組蛋白對于乙?；鶊F而言扮演著類似“銀行”或“儲存庫”的角色，當細胞需要更多的乙酰基來進行化學反應時，就能從中提取。

對于甲基團，研究人員則認為組蛋白充當了“水槽”的角色，甲基團可以暫存此處，這樣就不會干擾化學反應。如果沒有這個水槽，許多需要擺脫甲基團才能進行生化過程下一步的分子就會處于停滯狀態，從而給細胞帶來問題。

組蛋白曾被認為只是基因的結構支架，能讓DNA鏈有序排列。后來，人們認為它們參與基因控制——促進或者阻止DNA的展開，使其可以被復制?，F在，若這項新研究進展順利，組蛋白將被證明與細胞的代謝運作密切相關。

科學家表示，這可能有助于揭示組蛋白的進化方式及其背后原因。

提示“豐饒季”

十多年前，得克薩斯大學西南醫學中心的生物化學家本杰明·屠（Benjamin Tu）在實驗室中培養酵母細胞時發現了一些有趣的現象：超過1000個基因的活性與細胞消耗的氧氣量同步波動，基因活性和代謝活動協同變化。

屠還觀察到，當涉及細胞生長的基因活性達到頂峰時，其組蛋白上恰好附著著大量的乙?；６敾蛟诩毎芷诘南乱浑A段沉默時，乙?；鶊F也隨之消失。屠評價說：“這讓人非常興奮?！?/p>

這種現象令人興奮是因為乙酰基團是由線粒體（能夠產生能量的細胞器）產生的。細胞利用乙?；鶊F來制造脂肪酸等分子，這些分子用于提供能量或構建細胞膜。乙?；鶊F似乎是線粒體向細胞核發出的信號，表明現在是豐饒季，有大量可用的能量和化學構件。通過附著在組蛋白上，它們增強了涉及細胞生長的基因的活性。畢竟，在物資充足期生長和分裂是說得通的。

屠還發現，組蛋白上的乙?；部梢猿洚敗般y行”的角色，作為細胞在困難時期的能量來源。他觀察到，當細胞處于饑餓狀態時，細胞內一種名為乙酰輔酶A的重要化學物質（在能量生成中發揮核心作用）的含量會減少。為了產生能量，細胞會消耗從組蛋白上脫離的乙酰基團。剩余的乙?；鶊F則會重新排列，從而激活細胞內能夠產生更多乙酰輔酶A的基因。

屠研究組的其他工作表明，組蛋白在代謝途徑中可能發揮著更為重要的作用，這次涉及甲基團?？茖W家在酵母中研究了一種攜帶甲基團的化學物質——S-腺苷甲硫氨酸，簡稱為SAM。當SAM釋放一個甲基團時，它會變成制造半胱氨酸所需的一種化學物質。但當細胞沒有地方釋放甲基團時，半胱氨酸的生成量會減少，進而影響細胞的生長能力。組蛋白則充當了這些甲基團的接收者。

維系新陳代謝

2023年的一項研究為組蛋白的代謝作用提供了更多證據。在該研究中，牛津大學生物化學家彼得 · 薩基斯（Peter Sarkies）和他的同事馬科斯 · 弗朗西斯科 · 佩雷斯（Marcos Francisco Pérez）研究了大量不同的酶，這些酶都能將甲基團添加到組蛋白上。

每種酶都會將甲基團放在組蛋白上的一個獨特位置——組蛋白尾端的松散部位。甲基團附著的位置不同，對基因活性產生的影響也會不同，而這些影響包括活性激活、活性抑制和不產生任何變化。薩基斯推斷，如果只是試圖讓甲基團不要擋路，以便新陳代謝能夠繼續進行，那么重要的不是任何單一酶或對附近基因產生的特定影響，而是所有這些酶的總活性。

這正是該研究團隊在檢驗大量癌細胞系時發現的。每個細胞系都提高或降低了不同組合的甲基化酶活性，從而得以讓甲基團沉積在組蛋白上，確保新陳代謝的快速進行。

科學家還發現，許多甲基化酶都受到一種名為Rb的基因的影響，這種基因常在癌細胞中發生突變，并因其抑制癌癥的作用而聞名。這讓薩基斯認為，Rb在提高或降低甲基團在組蛋白上的沉積速率、從而調節細胞生化途徑和生長方面起著核心作用。薩基斯說：“我們發現，細胞不僅利用組蛋白甲基化來調節基因，還用來調節代謝。”

更多可能性

研究人員最近還了解到，組蛋白有時也會參與其他細胞生物化學過程。在2017年發表的一項研究中，巴塞羅那約瑟夫 · 卡雷拉斯白血病研究所的染色質生物學家馬庫斯 · 布施貝克（Marcus Buschbeck）的研究團隊表明，名為macroH2A1.1的組蛋白可以幫助保存一種名為NAD+輔酶的化學物質，該物質在許多生化反應中都不可或缺。這也使得線粒體可以使用更多的NAD+輔酶來產生能量。

加州大學洛杉磯分校的生物化學家西亞瓦什 · 庫爾德斯坦尼（Siavash Kurdistani）的研究團隊在2020年證實，組蛋白可以作為酶發揮作用，將氧化態的銅離子（Cu2+）轉化為還原態的銅離子（Cu1+）。還原態的銅離子是線粒體產生能量所需的銅離子形式。在復雜真核細胞（就像我們自己的細胞）進化的初期，由于大氣中氧氣含量的增加，銅被氧化，致使還原態的銅離子很難獲得。

隨著組蛋白與代謝之間的聯系被揭示出來，研究人員也在推測這種關系最初是如何出現的。他們注意到，在被稱為古菌的微生物（真核細胞被認為是從這些微生物進化而來的）中存在著種類繁多的組蛋白。但是，其中很少有像我們自己的組蛋白那樣具有松散尾端的，這些尾端是放置甲基和乙酰基標記的地方。因此，科學家對了解組蛋白在我們的古菌祖先中可能如何發揮作用很感興趣。

他們提出了多種可能性。庫爾德斯坦尼認為，古菌組蛋白的早期作用可能是產生那些珍貴的還原態銅離子。倫敦帝國理工學院的染色質生物學家托拜厄斯 · 沃內克（Tobias Warnecke）研究了古菌中組蛋白的進化，他認為古菌組蛋白可能有助于防止DNA在極端環境（例如古菌生活的高溫環境）中斷裂。沃內克還補充道，組蛋白可能還保護了古菌DNA，防止病毒試圖插入其中。

在大約15億年前、如今真核生物的祖先出現之后，組蛋白進化出了更長的尾端，并以多種方式進行化學修飾，包括乙?；图谆?。屠認為，這些修飾可能是為了管理早期真核生物中線粒體產生的代謝物。線粒體產生的一些化學物質反應性很強，可能會自發地附著在DNA等重要分子上，并造成損害。也許細胞進化出了酶來將這些碳分子從有害的地方移除，并將其附著到像組蛋白尾端這種不會造成損害的地方。

后來，細胞可能就依賴于這些組蛋白修飾來進行自身代謝調節。

在此之后呢？組蛋白的進化史似乎就是一個調節再利用的故事。薩基斯認為，如果細胞最初無意間找到了一種利用組蛋白來調節代謝的方式，那么類似的過程可能也會導致它們利用組蛋白來控制基因。他表示：“對于組蛋白來說，代謝調節比基因調節更為基礎。”

資料來源 Knowable Magazine