雷帕霉素能夠延緩更年期？女性抗衰老的新希望

研究人員發現，雷帕霉素可以抑制實驗小鼠原始卵泡的激活，從而延緩卵巢衰老。這種藥物還可能改善人類與年齡相關的慢性病癥狀。

對于約半數的人來說，有一件事和死亡與稅收一樣確定：女性如果足夠年長，卵巢就會停止產卵，月經周期也將結束。

從生物學角度來說，更年期很奇怪。目前已知的除人類和虎鯨、偽虎鯨、白鯨、短肢領航鯨、獨角鯨這五種鯨，可能還有黑猩猩外，似乎沒有別的動物能活到生育期之后。更年期在進化上并沒有太大價值，除了潮熱和夜汗，更年期雌激素的減少還增加了許多慢性疾病的風險，包括阿爾茨海默病、骨質疏松癥和中風。

卵巢的重要性顯而易見，但科學家才剛剛開始了解卵巢的工作原理，以及它們快速衰老會如何影響身體的其他組織。在傳統上，研究人員依賴實驗動物來研究衰老生物學，因為人類壽命太長，無法直接研究。如果我們能將一種人體器官作為其他人體組織的代表，那么識別出潛在的可以應用于現實世界的抗衰老治療方法可能會變得稍微容易一些。由于在生物學上卵巢比其他人體組織衰老得更快，因此它們是科學家研究衰老過程的理想實驗對象。

研究生殖壽命可能有助于推動抗衰老產業的發展，盡管炒作很多，但這個領域卻一直難以取得進展。馬特 · 凱伯萊恩（Matt Kaeberlein）一直致力于長壽研究，同時擔任健康服務科技公司Optispan的首席執行官。他表示，如果我們將現在已知的關于衰老生物學的所有知識繪制在地圖上——像公元前500年繪制的地球地圖一樣——它的確會有所幫助，但容易因為研究方向的偏頗導致我們走向邊緣，跌入未知的深淵。

在學術界，根深蒂固的性別偏見讓關于生殖衰老的研究停滯了長達一個世紀。但紐約市正在進行的一項臨床試驗可能有重大突破：已知的一種總體上安全的藥物可以用來延緩更年期，并延長女性的健康壽命。南加州大學倫納德 · 戴維斯老年學學院的科學家貝雷尼絲 · 貝納揚（Bérénice Benayoun）認為這項研究很有潛力，她主要從事衰老方面的性別差異研究。“對大多數女性來說，延緩更年期將是一個健康奇跡。”

卵巢衰老之謎

六年級時，生物老師給我們發了一些帶有女性生殖系統插圖的紙張，上面把卵巢畫成了環繞在子宮兩側的圓點氣球。我們了解到，卵巢儲存著卵子，然后卵子會被逐月逐月地釋放出來，每月一個，直到一個也不剩。對我來說，卵巢只是儲存卵子的袋子，裝著生育“材料”，僅此而已。

盡管人們可能也會這樣想，但卵巢的重要性遠不止于此。美國巴克衰老研究所的教授詹妮弗·加里森（Jennifer Garrison）認為，卵巢是女性健康的主宰。

她坦言：“從本質上來說，我們一直默認女性健康問題被狹隘地定義為生育問題。”然而，卵巢位于一個復雜的分子信號網絡的中心，這個網絡可不僅僅是指引新生命的創造這么簡單。加里森認為，卵巢是“女性身體衰老的關鍵啟動組織”。

2023年的一項研究發現，不同的器官衰老速度不同，而那些積累更多與衰老相關的蛋白質的器官更容易在未來引發問題。加里森說：“不論原因如何，卵巢比我們身體的其他組織衰老得更快這一點確實是個問題。”雖然睪丸也會隨著年齡的增長而發生變化——逐漸釋放更少的睪酮——但它們的衰退是緩慢且漸進的。這與圍絕經期突然的激素紊亂相去甚遠。

到了40多歲時，人的卵巢開始表現得不穩定，雌激素和黃體酮水平也會隨之波動，直到它們再次穩定在一個較低的基線水平。這一過渡期可能會持續幾個月甚至幾年。

雌激素（男女體內都自然產生）是一種激素，也是人體內的化學信使，通過血液傳遞至全身。雌激素似乎在人體的生物學功能中扮演著重要角色，不僅僅局限于發育期和生育期。盡管它的許多具體功能尚不清楚，但雌激素似乎有助于維持骨骼結構、保持心臟細胞健康，甚至可以在大腦中充當神經遞質。正是由于雌激素具有這么多的功能，它的減少才會增加許多健康風險。

因此，貝納揚說：“女性比男性更長壽，但她們通常以一種更虛弱的狀態度過余生。”

抗衰老藥物的探索

在細胞層面，衰老在動物界基本上是一樣的。隨著年齡的增長，基因表達開始失控，由此產生的DNA損傷使細胞難以正常工作。隨著細胞在合成蛋白質、排除廢物和修復損傷方面變得越來越低效，最終它們會停止工作，使身體在面對壓力、疾病和傷害時更加難以恢復。

研究長壽的科學家已經用了數十年的時間來尋找特定的基因和蛋白質作為抗衰老治療的靶點。盡管真正延長人類壽命或永葆青春仍然遙不可及，但提高健康壽命是一個較為現實的目標。然而，事實是，衰老過程十分復雜，還伴隨著大量同時發生的細胞變化，科學家歷來更是過于夸大抗衰老治療靶點的潛力。例如，叫作色提因（Sirtuins）的蛋白質曾在2000年代備受矚目。這些蛋白質能被葡萄皮中的一種化合物直接激活——這一發現引發了過于美好的報道，報道稱喝紅酒是健康長壽的秘訣。但據《科學》（Science）雜志報道，早期的色提因數據是“虛假結果、過度解讀和發表性偏倚的亂象集合”。

作為色提因最早的倡導者之一，凱伯萊恩會第一個告訴你，這似乎并不是科學家曾認為的奇跡靶點。在過去幾十年里，不同實驗室的數據指向了另一種更有前景的蛋白質：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。它是一個信號通路的一部分，負責告知全身細胞何時生長、何時保存能量。隨著我們年齡的增長，mTOR活性發生變化，增加了免疫問題和細胞損傷的風險。

一種名為雷帕霉素（Rapamycin）的藥物可以調節mTOR活性，這種藥物源于在復活節島土壤中發現的細菌。雷帕霉素在安撫過度活躍的免疫系統方面表現出色，如今，它已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，作為免疫抑制劑使用，通常會開給器官移植后的患者。研究人員發現，雷帕霉素可以抑制實驗小鼠原始卵泡（卵巢中未成熟的卵子）的激活，從而延緩卵巢衰老。這種藥物的mTOR抑制特性還可能改善人類與年齡相關的慢性病癥狀。

盡管支持雷帕霉素具有抗衰老潛力的證據很充分，但長壽和健康研究中也充斥著爭議。除雷帕霉素外，癡迷于健康的百萬富翁，像布萊恩·約翰遜（Bryan Johnson），為求永生嘗試了從嚴格的補充劑方案到冷凍治療艙等各種方法。所有我采訪過的研究人員都一致認為，永生并不是長壽研究的目標，而且這也許本來就無法實現。

基于幾十年的實驗，凱伯萊恩堅信mTOR信號通路和雷帕霉素仍然是靶向衰老生物學療法的黃金標準。雖然雷帕霉素幾乎不會讓任何人永生，但它在延緩卵巢衰老方面特別有前景。

雷帕霉素真的能延緩卵巢衰老嗎？

從微小蠕蟲和非洲魚到小鼠、獼猴、狨猴，科學家在實驗室中已經用許多不同的動物作為衰老模型來研究，但最好的實驗模型可能一直在我們體內。

談到衰老，凱伯萊恩說卵巢就像是“煤礦中的金絲雀”，有著重要的警醒作用。它們衰老得足夠快，可以滿足典型的三年期資助項目的研究需要，而且據我們所知，每個擁有卵巢的人只要活得夠長，都會以某種方式經歷更年期。年齡、卵子的數量、卵子的質量、更年期和健康壽命之間的確切聯系仍不明確，但這些關聯確實存在，而且很強。“顯而易見的是，”加里森說，“保護卵巢的內分泌功能將有望對女性的健康服務產生積極影響。”

大約1/5的父母在35歲之后才有了第一個孩子，這在醫生眼里是屬于高危妊娠的年齡。由于受經濟壓力、高等教育的影響，或是僅僅想享受更長時間的無子女成年生活，人們越來越晚地生孩子，通常要到35歲左右，甚至更晚。讓卵巢衰老推遲幾年也許可以為有意成為父母的人保留生育能力，同時延緩更年期的副作用。然而，貝納揚說，這并不一定能防止卵子隨著時間的推移而積累損傷。就像較老的精子有更高的出生缺陷風險一樣，較老的卵子也意味著更大的遺傳風險。

哥倫比亞大學的生殖衰老研究員徐有信（Yousin Suh）帶著她的團隊研究了從20多歲到50歲早期的女性卵巢細胞。在一份目前正在進行同行評審的預印本中，他們報告說，

49～54歲人群的卵巢細胞顯示出不符合這個年齡段的衰老跡象（通常只能在更老的人身上見到），包括DNA損傷和過度活躍的mTOR。

過去一年，徐有信和哥倫比亞大學歐文醫學中心生殖內分泌與不孕癥科主任澤夫·威廉姆斯（Zev Williams）一直在對35～45歲的女性進行臨床試驗，以測試服用低劑量雷帕霉素是否能延緩卵巢衰老。徐有信告訴《衛報》（The Guardian）：“雷帕霉素對生殖衰老治療的有效益處研究項目（VIBRANT）還在積極招募參與者，但來自34名首批參與者的初步數據非常令人興奮。”

初步結果顯示，這種藥物可能會使卵巢衰老減速約20%。如果這些結果成立，雷帕霉素可能會將更年期推遲5年，有助于人們更健康地生活更長時間，并使生育選擇更加具有靈活性。“從某種程度上說，我們的結果好得令人難以置信，”徐有信說，“不過，由于雷帕霉素已經過深入研究，因此我們確信這些結果是真實的。”

雖然徐有信和威廉姆斯打算在他們的研究中納入1000多名參與者，但他們的初步研究主要是為了確保雷帕霉素沒有任何意外的副作用。在移植患者高劑量服用的情況下，雷帕霉素可能會阻止排卵，從而降低生育能力而不是延長生育期。但VIBRANT研究的參與者每周只服用一次雷帕霉素，且劑量不到移植患者每天所服用劑量的一半。目前尚未報告出現嚴重問題，這為未來的研究鋪平了道路。

“這項研究的科學依據非常充分。”沒有參與該研究的凱伯萊恩說道。VIBRANT研究第一階段的最終結果將在兩年內公布，之后相關研究會在更大規模的人群中進行。貝納揚樂觀地認為，由于雷帕霉素已經獲得FDA批準，因此在未來幾年而不是幾十年內，有前景的臨床試驗結果可能就會轉化為可應用于現實世界的治療方法。

女性健康研究剛剛起步

鑒于雷帕霉素在實驗室中的成功，有人可能想知道為什么我們還沒有開始服用低劑量的雷帕霉素藥片。如果這種藥物可以讓我們活得更久、更健康，并且在正確劑量下副作用有限，為什么我們沒有大肆宣傳？

部分原因在于缺乏能夠證明其抗衰老潛力的臨床試驗數據。以人類為對象研究長壽確實很難，因為相比于實驗室中的小鼠或蠕蟲，人類的壽命要長得多，而美國國立衛生研究院（NIH）每次只資助為期幾年的研究項目。此外，雷帕霉素成本低廉且已經上市，無法為經常資助藥物研發最后階段的制藥公司和風險投資家提供太多商業機會。

“由于缺乏利潤激勵，很難讓任何資助者為了長壽或健康壽命站出來支持使用FDA批準的藥物進行臨床試驗，”凱伯萊恩補充說，“理想情況下，政府應該資助這種研究，但NIH顯然沒有盡到相應的責任。”

從歷史上看，NIH對生殖衰老研究的資助遠遠低于癌癥等特定疾病領域。更糟糕的是，它常常忽視女性健康。貝納揚說：“世界上半數的人最終都將經歷更年期，卻沒有更多的研究試圖推遲其影響，這實在令人驚訝。”

直到1993年《NIH振興法案》通過后，臨床試驗才被要求研究對象中必須納入女性，除非有特殊情況。在此之前，并沒有這樣的規定。研究人員經常因為擔心女性的月經周期會擾亂數據而將她們排除在臨床研究之外。

對激素波動（以及實驗動物特有的其他問題，如交配和爭斗）的類似擔憂也影響著許多臨床前動物研究。在2009年以前，生理學和藥理學等領域的大多數研究都只使用雄性實驗動物，或者根本就不報告實驗動物的性別。直到2016年，NIH才開始要求受資助者進行臨床前實驗時要把雄性和雌性動物都囊括在內。加里森認為，這種根深蒂固的性別偏見拖慢了研究進展，因為不研究雌性，永遠也無法了解它們的生理機能。

雌性被納入研究，通常涉及生育能力的評估。直到近幾年，像加里森這樣的科學家才開始將與年齡相關的卵巢功能衰退重新定義為健康問題，而不僅僅是生育問題。

多年來，對這個領域的資助一直不足。凱伯萊恩說，這個領域還有很多基礎研究要做，但獲得相關資助的科學家并不多。

現在，終于有更多像VIBRANT這樣的研究初露端倪。2024年早些時候，美國第一夫人吉爾 · 拜登（Jill Biden）宣布，美國高級健康研究計劃局（ARPA-H）將投資1億美元用于女性健康研究；3月，總統喬·拜登（Joe Biden）也向美國國會提出要投資120億美元用于女性健康研究。

盡管美國國會可能不會很快批準這筆資金，但加里森表示，“能在這樣的層面上進行這樣的對話，這本身就非常有影響力，也很激動人心”。

資料來源 Vox

本文作者西莉亞 · 福特（Celia Ford）是Vox網站《未來暢想》（Future Perfect）節目的成員之一，專注于新興技術、文化與思維的交集。她還對科學過程、資助科學的機構以及使科學成為現實的人深感著迷