骨質(zhì)疏松癥藥物治療的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展

[摘要] 隨著人口老齡化和生活方式的改變，骨質(zhì)疏松癥已成為全球性的健康問(wèn)題，給患者和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前，藥物治療是治療骨質(zhì)疏松癥的主要手段之一。本文總結(jié)當(dāng)前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，包括傳統(tǒng)藥物如雙膦酸鹽類和甲狀旁腺激素等及新型藥物如骨形態(tài)發(fā)生蛋白和鐵螯合劑等。盡管這些藥物在一定程度上有利于骨質(zhì)恢復(fù)，但也有其局限性。本文通過(guò)介紹這些藥物的研究進(jìn)展和現(xiàn)狀，旨在為未來(lái)骨質(zhì)疏松癥治療的研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] 骨質(zhì)疏松癥；藥物治療；研究；應(yīng)用

[中圖分類號(hào)] R274.9；R681 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.028

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種全身性、代謝性骨骼疾病，患者常表現(xiàn)為疼痛、骨骼變形和易骨折等。OP老年患者常伴隨心血管疾病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等。近年來(lái)，隨著人口老齡化趨勢(shì)的加劇，OP患者數(shù)量逐年增加，給公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)^[1]。2021年一項(xiàng)針對(duì)近20年OP流行病學(xué)趨勢(shì)的Meta分析顯示全球OP患病率約18.3%^[2]；OP患者超過(guò)2億，發(fā)病率超過(guò)25%，位居常見(jiàn)病和多發(fā)病第6位；中國(guó)50歲以下人群OP發(fā)病率為15%～50%，60歲以上老年人為56%^[3]。隨著醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，OP治療方案包括藥物治療、針灸、傳統(tǒng)體育鍛煉和食療等。在臨床實(shí)踐中，藥物治療仍是OP的主要治療方式。本文探討OP藥物治療的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展，特別是新型藥物的研究和應(yīng)用，以期為未來(lái)的藥物研究提供參考。

1 OP的傳統(tǒng)藥物治療及現(xiàn)狀

1.1 鈣和維生素D

鈣是骨骼的重要組成成分，可增加骨質(zhì)的形成和維持骨骼的健康；維生素D是促進(jìn)腸道對(duì)鈣和磷吸收的重要物質(zhì)，可調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝平衡，還可促進(jìn)骨細(xì)胞的增生和分化及骨骼的形成^[4]。適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D可預(yù)防骨質(zhì)疏松，特別是對(duì)老年人和營(yíng)養(yǎng)攝入不足的人群，但要注意合理補(bǔ)充^[5]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充高劑量的維生素D和鈣劑時(shí)可導(dǎo)致高鈣尿癥和高鈣血癥^[6]。因此，在補(bǔ)充鈣和維生素D時(shí)應(yīng)聽(tīng)從專業(yè)人員的指導(dǎo)并進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和評(píng)估。

1.2 雙膦酸鹽類

雙膦酸鹽是一類通過(guò)抑制骨吸收達(dá)到治療骨質(zhì)疏松效果的常用藥物^[7]。藥理學(xué)研究表明雙膦酸鹽類藥物可與骨鈣化的骨礦鹽結(jié)合，抑制骨吸收細(xì)胞的活性，減少其在骨表面的活動(dòng)，抑制骨質(zhì)疏松的進(jìn)程^[8]。此外，雙膦酸鹽類藥物也被用于治療惡性骨轉(zhuǎn)移瘤，可減輕骨痛并降低病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)^[9]。目前，雙膦酸鹽作為最常用的抗骨質(zhì)疏松藥物已發(fā)展至第3代：依替膦酸二鈉、替魯膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉為第1代；帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉為第2代；利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸鈉為第3代，且作用效果已擴(kuò)大至初代的2萬(wàn)倍^[10]。但該類藥物也存在一些潛在的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、肌痛、頜骨壞死等^[11-12]。因此，治療時(shí)應(yīng)評(píng)估患者的骨質(zhì)疏松程度，以便更好地權(quán)衡利弊，確保患者獲得適宜的治療方案。

1.3 甲狀旁腺激素類

甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是治療OP的主要傳統(tǒng)激素，PTH通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)骨形成，并抑制骨破壞，增加骨量并改善骨小梁和皮質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)^[13]。注射人工合成的PTH可增加骨密度（bone mineral density，BMD），降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別適用于重度骨質(zhì)疏松患者。常見(jiàn)的PTH制劑如特立帕肽可提高BMD，降低骨折的發(fā)生率。但特立帕肽劑量過(guò)高可帶來(lái)全身不良反應(yīng)，如強(qiáng)烈的骨吸收、高鈣血癥、心律失常等^[14]。此外，降鈣素也是常用的治療藥物，包括依降鈣素、鮭魚(yú)降鈣素和鰻魚(yú)降鈣素等，但在使用過(guò)程中可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、急性腹痛、心律失常和雙下肢肌肉酸痛等不良反應(yīng)^[15]。

2 OP的新型藥物研究與應(yīng)用

2.1 生物調(diào)節(jié)劑

2.1.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是一類可促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和分化的調(diào)節(jié)劑，BMP2可刺激骨礦化及間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）分化為成熟的成骨細(xì)胞^[16]。BMP在骨組織工程和骨折修復(fù)等領(lǐng)域有著廣泛的研究和應(yīng)用。臨床上，BMP被用作骨移植替代物促進(jìn)骨再生和治療骨缺損。研究表明BMP2和BMP7具有骨誘導(dǎo)作用，可促進(jìn)骨再生和重塑過(guò)程中的骨形成^[17]。但BMP也有其弊端，如增強(qiáng)骨吸收和截骨部位的骨溶解。體外研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的BMP7對(duì)破骨細(xì)胞的影響并不相同^[18]。

2.1.2 整合素拮抗劑 整合素拮抗劑是作用于整合素受體的一類藥物。它通過(guò)干擾整合素受體與骨細(xì)胞間的結(jié)合，抑制骨吸收細(xì)胞的活性，達(dá)到阻止骨質(zhì)丟失和促進(jìn)骨量增加的作用^[19]。早期研究中整合素拮抗劑多用于癌癥、腸炎和血管疾病的治療。自Murphy等^[20]發(fā)現(xiàn)整合素拮抗劑如L-000845704對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨轉(zhuǎn)換和BMD標(biāo)志物具有重要影響后，整合素拮抗劑被研發(fā)用于治療OP。目前一種名為地舒單抗的整合素拮抗劑已被批準(zhǔn)用于OP治療，其強(qiáng)大的抗骨吸收活性可顯著增加BMD并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)^[21]。研究表明地舒單抗可逐漸增加BMD，降低椎體骨折和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)，且不增加感染、癌癥或免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)^[22]。但地舒單抗停藥后易發(fā)生停藥反應(yīng)；Mcclung等^[23]研究發(fā)現(xiàn)使用地舒單抗治療8年后腰椎BMD增加16.8%，但停藥后的第1年BMD下降6.7%。

2.1.3 鐵螯合劑 鐵是人體必需的微量元素，但過(guò)量或缺乏均可導(dǎo)致人體器官出現(xiàn)異常^[24]。研究表明鐵穩(wěn)態(tài)與骨穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，過(guò)量的鐵可破壞骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少^[25-26]。因此降低鐵水平被認(rèn)為是OP的潛在治療方法。鐵螯合劑是治療機(jī)體內(nèi)鐵超負(fù)荷的常用藥物，它通過(guò)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)鐵的排泄、清除血漿中的游離鐵和減少組織中積累的鐵使機(jī)體內(nèi)的鐵達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡^[24]。目前已批準(zhǔn)臨床使用的鐵螯合劑有去鐵酮、去鐵胺和地拉羅司^[27]。Zhang等^[28]研究表明通過(guò)去鐵胺降低鐵水平可防止鐵過(guò)載引起的骨質(zhì)流失。然而，患者對(duì)該類藥物的依從性較差導(dǎo)致心血管疾病、內(nèi)分泌失調(diào)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加^[26]。

2.1.4 細(xì)胞因子療法 細(xì)胞因子療法通過(guò)注射肽類和蛋白質(zhì)類物質(zhì)促進(jìn)骨細(xì)胞的生成或抑制其活力，增加BMD并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)^[29]。這些肽類或蛋白質(zhì)類物質(zhì)往往參與細(xì)胞因子的骨代謝環(huán)節(jié)，如WP9QY和促炎細(xì)胞因子。WP9QY是一種肽，研究表明其結(jié)構(gòu)與富含半胱氨酸的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體I結(jié)構(gòu)域相似，在骨髓培養(yǎng)物中添加WP9QY肽可同時(shí)抑制破骨細(xì)胞分化并刺激成骨細(xì)胞增殖^[30]；Lechner等^[31]研究發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子是骨吸收的有效觸發(fā)因素。如促炎細(xì)胞因子TNF-α和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6活化可導(dǎo)致急性和慢性骨炎，加重OP癥狀。

2.2 雌激素類藥物

雌激素類藥物治療OP有著長(zhǎng)期且廣泛的研究與應(yīng)用，雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）是目前針對(duì)雌激素水平異常提出的一種較為有效的治療方法，它可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制其分化，降低骨吸收作用^[32]。ERT早期在OP治療方面效果顯著，但長(zhǎng)期使用存在增加心血管疾病和乳腺癌等風(fēng)險(xiǎn)^[33-34]。目前治療OP的ERT有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）。SERM通過(guò)在骨組織中模擬雌激素的作用，增加BMD，減少骨吸收，是一類以組織特異性方式作為雌激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑的藥物。如雷洛昔芬在雌激素通路中具有雙重激動(dòng)和拮抗特性，是脊柱骨折高危患者的一線治療藥物^[35]。然而，使用SERM可出現(xiàn)潮熱、肌肉痙攣、關(guān)節(jié)痛和感染等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致深靜脈血栓形成；且SERM不適用于肝腎功能不全的患者^[36]。

2.3 基于骨代謝信號(hào)通路的研究與應(yīng)用

骨代謝信號(hào)通路作為調(diào)控BMD和骨代謝平衡的重要因素，在骨疾病、骨生物學(xué)及治療中扮演關(guān)鍵角色。OP是多因素作用的結(jié)果，全基因組關(guān)聯(lián)分析鑒定的結(jié)果可解釋人類20%的BMD差異^[37-38]。目前骨代謝信號(hào)通路主要有典型Wnt/β-連環(huán)蛋29f1fc03ff3fcc45b28461f625e91884白信號(hào)通路和骨保護(hù)素/核因子-κB受體活化因子/核因子受體活化因子配體（osteoprotegerin/ receptor activator of nuclear factor kappa B/receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，OPG/ RANK/RANKL）信號(hào)通路，這2條通路的研究催生了RANKL抑制劑和Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑。研究表明RANKL抑制劑通過(guò)抑制RANKL/RANK信號(hào)通路活性降低骨折風(fēng)險(xiǎn)^[39]。相關(guān)藥物有羅莫珠單抗和RANK-Fc融合蛋白。羅莫珠單抗主要用于治療骨折風(fēng)險(xiǎn)高的絕經(jīng)后OP婦女，特別是對(duì)有多種危險(xiǎn)因素或其他療法無(wú)效或不耐受的患者^[40]；RANK-Fc融合蛋白可有效控制骨髓瘤相關(guān)的骨破壞，并阻斷骨髓瘤誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成^[41-42]。近年來(lái)，對(duì)骨質(zhì)代謝和骨骼發(fā)育發(fā)揮關(guān)鍵作用的Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑備受關(guān)注^[43]。研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路具有形成軟骨、分化成骨和促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的作用^[44]。目前一些Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段并取得一定療效，包括硬化蛋白對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用及一些小分子化合物抑制劑的研究，如氯化鋰和Dickkopf相關(guān)蛋白1^[45-47]。

2.4 中醫(yī)藥的研究與應(yīng)用

中醫(yī)藥防治OP具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)（2020）》^[48]將OP分為6個(gè)證型；常用的中藥包括骨碎補(bǔ)、黃精、淫羊藿等。中醫(yī)認(rèn)為上述藥物可補(bǔ)腎益骨、增加BMD并通過(guò)調(diào)理陰陽(yáng)、益氣生血、強(qiáng)健肝腎等改善OP，促進(jìn)骨骼健康^[49]。目前一些中藥已被研發(fā)成中藥制劑更方便臨床應(yīng)用，如黃芪制劑。吳琪等^[50]Meta分析證實(shí)，使用含黃芪中藥制劑可提高OP治療的有效率。此外，一些中藥提取物也被研發(fā)，如補(bǔ)骨脂素、柚皮苷等；研究表明補(bǔ)骨脂素可通過(guò)調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分化發(fā)揮強(qiáng)大的抗骨質(zhì)疏松作用^[51]；柚皮苷可有效減少破骨細(xì)胞的生成，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化^[52]。但補(bǔ)骨脂素可導(dǎo)致肝腎損傷及胚胎毒性，柚皮苷尚未獲批用于臨床治療^[51-52]。

2.5 其他藥物

在OP的治療中，還有一些其他類型的藥物，包括類固醇類藥物和重組人骨形成素（recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP）。類固醇類藥物如骨化醇、膽鈣化醇等均是通過(guò)補(bǔ)充維生素D的形式增加骨細(xì)胞的活性促進(jìn)骨骼形成^[53]；rhBMP如重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（recombinant human FGF-2，rhFGF2）和一些重組人骨形成素蛋白則通過(guò)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞生成促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和分化。Poudel等^[54]發(fā)現(xiàn)局部補(bǔ)充植物來(lái)源的rhFGF2蛋白可增強(qiáng)臨界大小顱骨缺損的骨形成；rhBMP2誘導(dǎo)的牙囊細(xì)胞比肺泡骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出更大的成骨分化潛力^[55]。然而，類固醇類藥物有劑量依賴性，長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐受性，增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)^[56]；Wijaya等^[57]Meta分析顯示在脊柱手術(shù)中暴露rhBMP可增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 非藥物治療

非藥物治療包括生活方式的干預(yù)和物理治療，必要時(shí)可手術(shù)治療。如OP患者伴病理性骨折時(shí)，椎體成形術(shù)不失為一種有效的治療方法，可減輕患者的疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。生活方式干預(yù)的重點(diǎn)在于避免過(guò)度攝入咖啡因、酒精、煙草等有害物質(zhì)，減少對(duì)骨密度的不良影響^[58]。此外，適度增加體力活動(dòng)，尤其是抗阻力訓(xùn)練和傳統(tǒng)武術(shù)有助于提高骨密度。物理治療如針灸、電刺激、超聲波、磁療等均可刺激骨組織的生長(zhǎng)和修復(fù)^[59-60]。高頻電療通過(guò)擴(kuò)張局部血管，加速血液循環(huán)，增加局部組織的血氧供應(yīng)，減少致痛性物質(zhì)的產(chǎn)生；磁療是在體外經(jīng)絡(luò)穴位或病變部位施以一定強(qiáng)度的磁場(chǎng)，通過(guò)影響體內(nèi)生物磁場(chǎng)調(diào)節(jié)器官功能，提高BMD^[61]。

4 小結(jié)與展望

目前，雙膦酸鹽類和地舒單抗等靶向骨再吸收藥物與特立帕肽、羅莫珠單抗等促進(jìn)骨生成的藥物已獲批使用，但新型藥物在治療OP的臨床應(yīng)用中仍面臨諸多問(wèn)題和限制。為尋求更高效、更安全便捷的治療方案，研究者將目光投向干細(xì)胞技術(shù)、基因工程等新興領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)出藥物組合療法。通過(guò)組合作用機(jī)制不同的藥物，有望獲得比單獨(dú)藥物治療更為顯著的療效。基因治療也備受關(guān)注，它可通過(guò)修復(fù)骨細(xì)胞中的缺陷基因改善骨生成。

綜上，治療OP的新型藥物前景廣闊。盡管目前新型藥物的研發(fā)面臨一些難題，但通過(guò)針對(duì)疾病機(jī)制的深入研究和個(gè)性化治療策略的開(kāi)展，未來(lái)有望為患者提供更安全、有效和全面的治療選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–15）

（修回日期：2024–09–12）