恩替卡韋聯合異甘草酸鎂注射液對慢性乙型肝炎患者肝功能和肝纖維化的影響

【摘要】目的 分析慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者應用異甘草酸鎂注射液聯合恩替卡韋治療的效果，以及對其肝功能、肝纖維化指標的影響。方法 選取鹽城市亭湖區人民醫院于2020年5月至2023年5月收治的CHB患者78例，以隨機數字表法分為兩組。對照組（39例）患者行恩替卡韋治療，觀察組（39例）患者行異甘草酸鎂聯合恩替卡韋治療。兩組患者均持續治療3個月。比較兩組患者治療后的臨床療效，治療前后肝功能指標，治療后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒（HBV）-DNA轉陰率，以及治療前后肝纖維化指標水平。結果 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組；治療后兩組患者血清總膽紅素（TBiL）、ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組；治療后觀察組患者ALT復常率、

HBV-DNA及HBeAg轉陰率均高于對照組；治療后兩組患者血清Ⅲ型前膠原、層黏連蛋白及透明質酸水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（均P<0.05）。結論 在CHB患者的治療中，應用異甘草酸鎂與恩替卡韋的聯合治療效果顯著，可增強抗病毒作用，有效抑制HBV的復制，減輕肝組織損傷，并抑制肝纖維化，促進患者肝功能的恢復。

【關鍵詞】慢性乙型病毒性肝炎 ; 異甘草酸鎂 ; 恩替卡韋 ; 肝纖維化

【中圖分類號】R512.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.19.0026.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.009

在多因素的聯合推動下，慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）已發展為我國常見且普遍的傳染性疾病。研究表明，CHB以母嬰、血液、性接觸為主要傳播途徑，在我國約有10%的人群攜帶有乙型肝炎病毒（HBV）[1]。CHB會攻擊免疫系統而損害肝臟，且病情加重會導致患者出現惡心、腹部脹痛、肝區疼痛等癥狀，最終會導致肝硬化甚至肝癌[2]。因此，臨床治療CHB的核心目標在于抑制HBV病毒活性、緩解肝細胞炎癥反應及抑制肝纖維化，最大限度地降低患者的肝硬化和肝癌發生風險。恩替卡韋是高效的抗病毒藥物，可抑制HBV的DNA合成，降低病毒載量，減輕肝臟炎癥。但恩替卡韋半衰期較短，對肝臟無保護作用，長期服用易引起患者肝、腎損傷，且單獨治療無法清除受感染肝細胞內的共價閉合環狀DNA，其效果欠佳[3]。因此，治療CHB時需要將抗病毒藥物與護肝類藥物聯合應用以提高療效。異甘草酸鎂是甘草酸的一種異構體，具有抗炎、抗氧化、保護肝細胞等作用，其注射液作為一種肝細胞膜保護劑，在治療慢性肝損傷方面具有獨特優勢，可有效抑制肝組織纖維化和減輕炎癥反應，促進患者肝功能恢復[4]?；诖?，本研究選取鹽城市亭湖區人民醫院收治的78例CHB患者，旨在分析在恩替卡韋治療的同時，聯合應用異甘草酸鎂治療的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月至2023年5月鹽城市亭湖區人民醫院收治的CHB患者78例，以隨機數字表法分為兩組。對照組（39例）患者中男、女性分別為23、16例；病程2～10年，平均（6.47±1.66）年；年齡23～50歲，平均（36.45±5.69）歲。觀察組（39例）患者中男、女性分別為25、14例；病程3～10年，平均（6.59±1.25）年；年齡22～50歲，平均（36.33±5.74）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》 [5]中關于CHB的診斷標準；⑵經相關檢查后確診；⑶治療前3個月內未接受過相關治療。排除標準：⑴患有惡性腫瘤；⑵對本研究中使用的藥物過敏；⑶患有藥物性肝病；⑷患有免疫性疾病；⑸患有丙型或丁型病毒性肝炎。本研究經鹽城市亭湖區人民醫院醫學倫理委員會批準（批準號20200115），且患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受馬來酸恩替卡韋片（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20120039，規格：0.5 mg/片）治療，0.5 mg/次，1次/d。在對照組的基礎上，觀察組患者聯合靜脈滴注100 mg異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942，規格：10 mL∶50 mg/支）+250 mL 5%葡萄糖注射液，

1次/d。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。治療后上腹不適、食欲減退、肝區痛等癥狀基本消失，HBV-DNA轉陰，肝功能指標恢復正常判定為顯效；上腹不適、食欲減退、肝區痛等癥狀有所緩解，HBV-DNA水平下降，肝功能指標出現改善判定為有效；臨床癥狀、肝功能指標、HBV-DNA水平無明顯改善判定為無效[6]。總有效率=顯效率+有效率。⑵肝功能。治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）取上層血清，應用全自動生化分析儀[東芝醫療系統（中國）有限公司，型號：Accute TBA-40FR]檢測血清總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平。⑶臨床治愈指標。①ALT復常率：治療后，采集血樣與處理方法同⑵，應用全自動生化分析儀測定患者血清ALT，計算ALT復常率。ALT復常：男性為9～50 U/L，女性為7～40 U/L。②HBeAg轉陰率：治療后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應用酶聯免疫吸附法檢測血清HBeAg水平，并計算轉陰率。HBeAg轉陰：HBeAg檢測結果為陰性，出現乙型肝炎e抗體。③HBV-DNA轉陰率：治療后，采集血樣方法同⑵，應用實時定量聚合酶鏈式反應檢測血液HBV-DNA水平，并計算轉陰率。治療過程中患者的HBV-DNA水平持續下降，至檢測不到后判定為HBV-DNA轉陰。⑷肝纖維化指標。治療前后，采集血樣與離心處理方法同⑵，應用化學發光法檢測血清Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、層黏連蛋白（LN）、透明質酸（HA）水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS 28.0統計學軟件處理數據，計數資料以[例（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經S-W檢驗證實符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者肝功能指標比較 兩組患者治療后肝功能指標水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者臨床治愈指標比較 觀察組患者臨床治愈指標水平均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者肝纖維化指標比較 兩組患者治療后肝纖維化指標均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

CHB是臨床上常見的一種傳染病，較難治愈。當機體感染HBV后，病毒會進入肝細胞并開始復制，而患者的免疫系統難以完全清除病毒，導致病毒持續存在，并引發肝臟炎癥和肝纖維化，常伴有肝區疼痛、惡心等癥狀，影響患者生活質量。目前，臨床上治療CHB主要是通過抑制病毒復制來控制疾病進展，以核苷酸類、干擾素等藥物為主。恩替卡韋作為鳥嘌呤核苷類似物，能夠抑制HBV復制，延緩肝纖維化進程，進而降低肝癌的發生風險，目前已被廣泛應用于治療CHB。但單一應用恩替卡韋治療CHB的效果不甚理想，停藥后易復發，而長期服用則易導致病毒產生耐藥性，且恩替卡韋是處方藥，價格相對較高，長期治療會對患者造成較大的經濟負擔[7]。

甘草類藥物作為常用的保肝、降酶類藥物，對延緩患者肝臟病變、調節免疫系統有積極影響，且安全性較好。異甘草酸鎂是從甘草中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、調節免疫、穩定細胞膜、抗病毒等多重生物活性，且起效迅速、半衰期長、應用范圍廣、不良反應較少，其肝臟靶向性較高，42de0015feddf3d8b2f0e16b16f0a22ef732353c0e2d62f751a65caa84f8ba23在防治肝損傷方面的優勢更顯著[8]。在CHB的治療中，應用異甘草酸鎂能夠促使血清轉氨酶水平下降，減輕患者的肝臟炎癥，減少肝細胞壞死，并增強肝臟的解毒能力，從而改善肝功能。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，這提示相較于單一恩替卡韋用藥，聯合異甘草酸治療CHB能夠提高治療效果。分析原因為，恩替卡韋是一種強效的抗病毒藥物，能阻斷病毒DNA合成，有效抑制HBV復制，減少機體HBV的數量，進而減輕肝臟的炎癥反應和損傷。此外，異甘草酸鎂通過降低血清轉氨酶水平、保護肝細胞膜、促進肝細胞再生等多種途徑減輕肝臟炎癥反應，改善肝臟微循環[9]。因此，恩替卡韋和異甘草酸鎂之間發揮協同效應，聯合使用能夠增強抗病毒、抗炎及保肝作用，提高治療效果。

HBV病毒感染會引發患者肝臟炎癥和肝纖維化，導致肝細胞損傷和肝功能障礙，進而導致患者血清TBiL、ALT、AST水平異常升高。本研究結果顯示，治療后觀察組患者肝功能指標均低于對照組，這提示在恩替卡韋的基礎上，聯合異甘草酸鎂可有效改善CHB患者的肝功能。分析其原因為，HBV快速復制會引發肝損傷，而恩替卡韋可阻斷病毒DNA正鏈合成，終止DNA鏈的延伸過程，有效阻止HBV的復制，并抑制逆轉錄酶活性，降低血清中HBV病毒載量，減輕肝細胞損傷[10]；同時聯合異甘草酸鎂保護肝細胞，抑制轉氨酶活性，發揮抗氧化作用，減輕D-氨基半乳糖對肝細胞的損傷，抑制肝細胞壞死和凋亡，促進肝功能恢復[11]。

血清ALT水平異常可反映肝細胞損傷程度，HBV-DNA與HBeAg是反映病毒活性的重要指標；慢性肝病患者的肝細胞持續受損后會導致細胞外基質的沉積，還伴隨著多種細胞因子的異常表達，這一過程會導致肝纖維化，其中血清HA、LN及PCⅢ均為肝纖維化過程中的產物，其表達水平升高反映了肝纖維化的進展。本研究中，治療后觀察組患者臨床治愈指標水平均高于對照組，且肝纖維化指標均低于對照組，這提示在CHB患者的治療中，應用恩替卡韋與異甘草酸鎂可有效抑制HBV病毒活性，減輕炎癥反應對肝細胞的損傷，抑制肝纖維化。分析其原因為，恩替卡韋能夠轉化成三磷酸鹽形式，競爭性地抑制HBV的DNA聚合酶結合底物，有效抑制病毒聚合酶的活性，阻斷病毒DNA的合成過程，有助于改善機體免疫功能，促進血清HBeAg的清除；還能夠抑制炎癥因子激活肝內星狀細胞，減少膠原細胞外基質的沉積，從而延緩肝纖維化，降低肝硬化發生風險[12]。異甘草酸鎂不僅能夠保護肝細胞膜，抑制血清ALT水平的升高，改善肝功能，還能促使一氧化氮水平下降，清除氧自由基，發揮抗氧化作用，減輕肝細胞的損傷和炎癥細胞浸潤，進而減輕肝組織的炎癥反應和纖維化程度，預防免疫性肝損傷[13]。同時，異甘草酸鎂藥物的半衰期長達24 h，對肝臟組織具有高靶向性，能夠在患者體內長時間保持有效濃度，更持久地控制肝臟炎癥反應，并有助于增強恩替卡韋藥物抗病毒的活性，調節機體免疫功能，促進患者肝功能恢復，從而有效改善肝纖維化[14-15]。因此，在恩替卡韋治療CHB的基礎上，聯合異甘草酸鎂可有效抑制HBV活性，提高血清HBeAg清除率，控制肝纖維化進展，有助于患者肝功能恢復。

綜上，異甘草酸鎂聯合恩替卡韋治療CHB的效果顯著，可增強抗病毒作用，并減輕肝細胞損傷和抑制肝纖維化，有助于改善患者肝功能。但本研究仍存在一定的局限性，未考察炎癥反應指標、不良反應發生情況等，后續應針對相應不足深入研究。

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