亞太地區腫瘤專家小組《德曲妥珠單抗相關不良反應的監測和管理指南》解讀

Interpretation of "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group

TANG Xueqin，ZHENG Xueyan，WANG Qiaoling，LIU Li，LI Ben*Chongqing Health Center for Women and Children/Women and Children′s Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401147 China*Corresponding Author LI Ben，E-mail：2019111189@stu.cqmu.edu.cn

Abstract This article interpreted "Guidelines for Monitoring and Management of Adverse Reactions Associated with Trastuzumab" issued by the Asia-Pacific Oncology Expert Group in August 2023.It aimed to provide practical suggestions for clinical medical staff to monitor and manage adverse events associated with trastuzumab.

Keywords breast cancer;trastuzumab deruxtecan;adverse reactions;human epidermal growth factor receptor 2;targeted therapy;nursing

摘要 對2023年8月亞太地區腫瘤專家小組發布的《德曲妥珠單抗相關不良反應的監測和管理指南》進行解讀，旨在為臨床醫務人員監測和管理德曲妥珠單抗相關不良事件提供實用建議。

關鍵詞 乳腺癌;德曲妥珠單抗;不良反應;人表皮生長因子受體2;靶向治療;護理

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.21.001

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全球范圍內導致女性死亡的主要原因之一［1］。預計到2070年，新發乳腺癌病例將達到440萬例［2］，尤其是中國在內的發展中國家的乳腺癌發病率和死亡率迅速上升［3］。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）不僅是乳腺癌的預后指標，也是抗HER-2藥物治療的主要療效預測指標［4］。研究表明，20%～30%的女性乳腺癌病人呈現HER-2過度表達或增強［5-6］，HER-2決定了乳腺癌病人是否能進行靶向治療［7］。但有臨床研究報道，新型抗HER-2抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugates，ADC）對傳統意義上被定義為HER-2陰性亞型的病人也具有抗腫瘤活性［8］。德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一種新型靶向HER-2的ADC，由曲妥珠單抗與有效載荷拓撲異構酶Ⅰ抑制劑通過可裂解連接子構成，用于治療既往接受過1種或1種以上抗HER-2藥物治療的不可切除或轉移性HER-2陽性成年乳腺癌病人［9］。但T-DXd的療效并不局限于HER-2陽性的病人，在DESTINY Breast-2［一項針對既往接受過恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療的HER-2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌病人的多中心、開放標簽、3期試驗］；DESTINY Breast-3（一項針對既往接受過曲妥珠單抗和一種紫杉烷類藥物治療的HER-2陽性不可切除/轉移性乳腺癌病人的多中心、隨機、開放標簽、3期試驗）；DESTINY Breast-4（一項針對HER-2低表達的不可切除和/或轉移性乳腺癌病人的多中心、隨機、開放標簽、3期試驗）試驗中，HER-2低表達轉移性乳腺癌病人也能受益［10-11］。這也是國內首個有助于HER-2低表達轉移性乳腺癌病人延緩疾病進展和延長生命周期的治療方法。在DESTINY Breast-1、Breast-3、Breast-4一系列試驗中，亞洲女性分別占研究人群的38.0%、59.9%和40.0%［10-11］。試驗過程中，病人的醫療更有保障，并發癥監測的頻率也更加頻繁，但在現實生活中對并發癥的監測頻率可能會受到社會文化因素、醫療基礎設施及醫療保健報銷等因素的限制［12-15］。因此，亞洲腫瘤專家小組根據現有證據，從亞太地區的角度對T-DXd相關不良事件的主動監測和管理提出建議。

1 不良反應的監測與管理

1.1 間質性肺炎

間質性肺炎/肺炎是表現為纖維化和/或炎癥的一組不同的肺實質疾病［16］。T-DXd與間質性肺炎/肺炎相關［11］，間質性肺炎/肺炎分為1～5級［17］。相關文獻表明，T-DXd相關間質性肺炎/肺炎幾乎均發生于用藥后1年內，隨著隨訪時間延長和暴露量增加，間質性肺炎/肺炎的發生率從10.5%增加至15.0%［18］。雖然已經發表了與T-DXd和其他藥物相關的間質性肺炎/肺炎管理指南［19-21］，但亞太地區專家小組《德曲妥珠單抗相關不良反應的監測和管理指南》（以下簡稱《指南》）考慮到地域因素、醫療報銷和實用性，提出了更適合亞太地區的建議。

1.1.1 監測間質性肺炎/肺炎

1.1.1.1 主動評估間質性肺炎/肺炎的危險因素

本《指南》認為在T-DXd治療前應該對病人進行獲益-風險評估。研究發現，使用T-DXd后發生間質性肺炎/肺炎的風險因素包括年齡<65歲、曲妥珠劑量>6.4 mg/kg、氧飽和度<95%、中度/重度腎損害、存在肺部合并癥和自初次確診起時間>4年［17］。醫護人員應通過胸部CT掃描確認病人無當前、疑似或既往間質性肺炎/肺炎或重大肺部疾病病史，仔細評估T-DXd的合格性。

1.1.1.2 病人自我監測

在T-DXd治療期間，教會病人主動監測間質性肺炎/肺炎的體征和癥狀。監測內容包括勞力性呼吸困難（通常是間質性肺炎/肺炎的早期癥狀）、咳嗽、發熱或其他呼吸道癥狀，如胸痛或胸悶、虛弱和疲勞［21］。如果病人有以上癥狀，應立即向醫生報告。

1.1.2 監測方法

1.1.2.1 CT掃描

間質性肺炎/肺炎可以分為1級無癥狀和2級以上的癥狀性間質性肺炎/肺炎，1級間質性肺炎/肺炎只能通過放射掃描診斷，癥狀性間質性肺炎/肺炎應永久停止T-DXd治療［19，21-22］。CT掃描的頻率必須考慮間質性肺炎/肺炎起病的中位時間［5.6（1.1，20.8）個月］、醫保報銷額度、實用性或可及性［22］。建議治療期間每6周檢查1次，最長間隔不超過12周，檢查開始時間在開始治療后的6～12個月規律進行，如果選擇更長的間隔時間（9周或12周），建議使用其他措施監測間質性肺炎/肺炎。

1.1.2.2 胸部X線檢查

與CT掃描相比，胸部X線具有價格實惠、使用范圍廣、電離輻射風險較低的優點［19］。連續胸部X線檢查可用于識別肺部異常，如彌漫性網狀結節或毛玻璃樣陰影，并可用于確認進展性肺部疾病［23］。然而，反復胸部X線檢查可能不適用于有肺轉移的病人，故需定期CT掃描評估病人情況。

1.1.2.3 脈搏血氧飽和度測定和運動耐量

每次治療時可進行脈搏血氧飽和度測定或6 min步行試驗（6-min walk test，6MWT），以加強間質性肺炎/肺炎監測，脈搏血氧飽和度測定是監測間質性肺炎/肺炎的1種無創且方便的方法，T-DXd治療病人氧飽和度下降應懷疑是否患有間質性肺炎/肺炎［19-20］。但需要注意的是，間質性肺炎/肺炎病人休息時可能不存在低氧血癥，因此可以考慮進行6MWT［20］。6MWT是測量各種慢性肺病病人運動耐量和運動誘導的去飽和的成熟方法，但6MWT在常規臨床實踐中可能不可行，因為耗時長、場地限制且不適用于身體性能較差的病人［24］。因此，1 min坐立測試和脈搏血氧飽和度測定有無創、便捷、操作簡單的優點，可能更適用于病人日常自行監測，幫助早期發現低氧血癥［25］。

1.1.2.4 肺功能檢查

雖然肺功能檢查可準確評估病人的呼吸狀態，但由于資源負擔、交叉感染可能性［26］和病人不便［27］等因素，不推薦將肺功能檢查作為常規檢查，但可以用來監測原有肺部疾病的病人，并幫助其識別間質性肺炎/肺炎的易感人群［19-20］。

1.1.2.5 高分辨率CT

診斷間質性肺炎/肺炎的金標準是非增強高分辨率CT［19-20，28］。

1.1.2.6 支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗

對于發熱、影像學檢查不典型或開始使用類固醇但仍需要住院治療的嚴重間質性肺炎/肺炎病人，可考慮進行支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗。當病人發熱，懷疑有轉移或肺泡出血，或者高分辨率CT掃描未發現間質性肺炎/肺炎時，支氣管鏡和支氣管肺泡灌洗可用于排除感染性病因［21，29］。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和本《指南》均建議，針對接受皮質類固醇治療，但停用T-DXd后仍無好轉的病人可以考慮支氣管肺泡灌洗［21］。

1.1.3 間質性肺炎/肺炎管理措施

間質性肺炎/肺炎的治療可遵循T-DXd的說明書和相關指南［19-20，30］。根據間質性肺炎/肺炎的嚴重程度，建議中斷或永久停用T-DXd，并同步使用皮質類固醇和相關支持性治療控制該不良事件［19-20，30］。本《指南》針對間質性肺炎/肺炎管理措施：1）1級無癥狀間質性肺炎/肺炎采取中斷治療，啟用皮質類固醇［≥0.5 mg/（kg·d）潑尼松龍或等效藥物］維持治療至少4周左右后逐漸減量，視具體病例情況加用經驗性抗感染藥物，如果在28 d內病情恢復正常，下一個療程T-DXd正常給藥，如超出28 d，后續治療應減量。2）反復發生1級間質性肺炎/肺炎的病人應遵循1級管理策略，停用T-DXd直至消退至0級，并開始應用全身性皮質類固醇和/或經驗性抗感染藥物，再次使用T-DXd 可能需要評估各種因素，如對T-DXd的反應和其他療法的適用性。3）≥2級間質性肺炎/肺炎，應考慮永久停藥，開始全身類固醇治療，持續治療至癥狀完全消失，并在≥4周逐漸減量，在大劑量脈沖式治療時，應當聯合用藥預防肺孢子菌肺炎的發生。

1.2 惡心嘔吐

德魯替康曲妥珠單抗已被美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）歸類為中度致吐藥物，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南最近將該藥物重新分類為高嘔吐風險［31］。化療引起的惡心和嘔吐會影響病人的依從性，故應積極管理［32］。

1.2.1 預防性止吐藥物

惡心嘔吐的危險因素包括女性、有惡心嘔吐史、晨吐史或焦慮、年齡較小和非習慣飲酒者等［33］。本《指南》建議在治療開始的第1周期使用5-羥色胺-3受體拮抗劑+地塞米松聯合或不聯合神經激肽-1受體拮抗劑（NK-1）的二聯或三聯方案［20，34］，而NCCN建議聯用NK-1的三聯方案，并在給藥后的2～4 d聯用奧氮平（5～10 mg）［35］。

1.2.2 暴發性惡心嘔吐止吐藥物

在原有止吐方案基礎上聯用NK-1受體拮抗劑及每個T-DXd周期后1～4 d加用奧氮平（5～10 mg），必要時可根據病人需要給予甲氧氯普胺或格雷司瓊透皮貼［35］。

1.2.3 延遲性惡心嘔吐止吐藥物

對延遲性惡心嘔吐的病人建議使用低劑量奧氮平（5 mg）［20，30］。

1.3 血液毒性反應

T-DXd治療乳腺癌過程中主要血液毒性反應包括中性粒細胞減少、貧血和血小板減少［18］。

1.3.1 中性粒細胞減少的管理措施

《指南》認為，多數剛開始應用T-DXd治療的病人不需要粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）預防，但對于年齡≥65歲、疾病分期晚、既往化療中存在發熱性中性粒細胞減少，或反復發生的≥3級不良事件的人群，給予G-CSF預防性應用，以維持正常的給藥間隔和治療劑量［36］。ASCO和ESMO指南建議，如果發熱性中性粒細胞減少癥的風險≥20%，則應預防性使用G-CSF［37］ 。因此，本《指南》建議給予短效G-CSF 2 d或3 d達到升高白細胞且不會延遲下次治療的目的，或者在治療第2日給予長效G-CSF，如聚乙二醇非格司亭［20］。

1.3.2 貧血的管理措施

《指南》建議，病人每次就診時應檢測全血細胞計數以監測是否發生貧血，并根據貧血的體征和癥狀進行全面檢查。若貧血原因不明，則檢測血清鐵、維生素B12和葉酸水平，排除消化道出血的可能，明確貧血原因，方便后續治療干預［38-39］。《指南》建議對≥3級的貧血（血紅蛋白＜60 g/L）病人，中斷T-DXd治療，可采用輸血的方式使貧血等級降至2級或更低，也可以考慮口服或靜脈鐵劑治療［39-40］。當補鐵治療效果不理想或需要頻繁輸血時，可以使用促紅細胞生成劑，有效降低輸血頻率，但需要警惕與之相關的血栓栓塞風險［40］。

1.3.3 血小板減少癥的管理措施

《指南》建議≥3級血小板減少癥，延長T-DXd給藥間隔和/或減量，如果有臨床指征，應考慮支持性血小板輸注［41］。其他證據表明，羅米洛司汀和艾曲波帕等血小板生成素受體激動劑可有效緩解血小板減少癥［42］。

1.4 疲勞

醫務人員應分辨導致病人疲勞的原因。根據具體原因鼓勵病人適度進行低強度運動，了解其可防可控的特性。癌癥病人疲勞的原因多種多樣［43］。在行T-DXd治療前，應對病人進行相關的健康教育［44］。非藥物療法（包括支持性護理）、低強度運動（如太極拳和氣功）可減少癌癥相關疲勞［44-45］；對于行動不便的病人，冥想已被證明可以改善接受化療的轉移性乳腺癌病人的生活質量［46］。

1.5 脫發

《指南》建議，為了提高治療的可接受性，病人在開始T-DXd治療前應了解脫發的風險。脫發在亞裔病人中的發生率達38.2%，T-DXd的脫發發生率似乎比T-DM1更常見［18］。雖然脫發很少引起嚴重的醫學問題，但會對病人的心理產生較大的消極影響［47］。針對脫發可以鼓勵病人保持短發，或者使用帽子或圍巾等修飾。雖然頭皮降溫已經被證實可以在一定程度上緩解紫杉類藥物導致的脫發情況，但會誘發惡心、嘔吐，頭皮、頭頸部疼痛及亞洲文化接受度較差且缺乏數據支持。因此，本指南目前還不足以納入推薦［48］。

1.6 心臟毒性

與其他HER-2靶向治療相似，T-DXd與左心室功能障礙風險相關，主要表現為左室射血分數下降［49］。本《指南》及歐洲心臟病學會建議每3個月復查1次超聲心動圖，尤其是既往有蒽環類化療藥物暴露史、合并高血壓或左室射血分數處于邊緣低水平的人群，對于無以上風險且無自覺癥狀的病人，可以將復查間隔調整至6個月，當超聲心動圖無法明確診斷時，可以考慮行心臟核磁共振，必要時聯合心內科確定治療策略［50］。

2 小結

本《指南》提供了使用T-DXd治療后發生間質性肺炎、惡心嘔吐、血液毒性、疲勞、脫發和心臟毒性6個方面不良反應監測和管理的具體措施，可以提高臨床醫務人員對該不良事件的重視，同時為臨床護理人員管理HER-2陽性及低表達人群提供理論依據。

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（收稿日期：2024-03-01；修回日期：2024-10-10）

（本文編輯張建華）