基于臨床生物信息學的白藜蘆醇對自閉癥譜系障礙的潛在治療意義

Potential therapeutic significance of resveratrol for autism spectrum disorders based on clinical bioinformatics

LYU Yanhua， ZHONG Xiaoyun， WANG Kanglong， ZHAO Hongxia， YU Qi

School of Management， Shanxi Medical University， Shanxi 030600 China

*Corresponding Author LYU Yanhua， E?mail：lvyanhua01@163.com

Abstract Objective：To explore the potential therapeutic effect of resveratrol on autism spectrum disorders （ASD）based on clinical bioinformatics.Methods：Obtain whole genome expression profiles of resveratrol and ASD from GEO database；Perform differentially expressed gene analysis，Gene Ontology enrichment analysis，Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis，and protein-protein interaction network analysis on the whole genome expression profile data of resveratrol and ASD，and screen for core genes；Using domain knowledge scoring method to validate the effectiveness of core genes with important regulatory effects on resveratrol in Chinese and English databases.Results：294 and 256 differentially expressed genes（DEGs）were identified in the resveratrol group and ASD group，respectively；The genes enriched in the resveratrol group GO are mainly related to nervous system development，neurogenesis，synaptic tissue，etc. The KEGG pathway enrichment is mainly related to animal mitochondrial autophagy，cholesterol metabolism，thyroid hormone synthesis，etc；The enrichment of KEGG pathway in ASD group is mainly related to mitogen activated protein kinase signaling pathway，thyroid hormone synthesis，oxytocin signaling pathway，etc；A total of 11 core genes were identified in the PPI network of resveratrol group DEGs，mainly related to cell cycle，synaptogenesis and synaptic plasticity，inflammation，and immune response，etc.Conclusions：Resveratrol has functions such as inhibiting inflammatory response，promoting immune regulation，improving oxidative stress，regulating synaptogenesis and synaptogenesis processes，and regulating neurotransmitter release. It has potential therapeutic significance for ASD.

Keywordsresveratrol；autism spectrum disorders；differentially expressed gene analysis；enrichment analysis；protein-protein interaction network；domain knowledge score；clinical bioinformatics

摘要目的：基于臨床生物信息學探討白藜蘆醇對自閉癥譜系障礙（ASD）的潛在治療作用。方法：從基因表達綜合數據庫（GEO）中獲取白藜蘆醇和ASD的全基因組表達譜數據；分別對白藜蘆醇和ASD的全基因組表達譜數據進行差異基因分析、基因本體（GO）富集分析、京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析和蛋白質相互作用網絡（PPI）分析并篩選核心基因；采用領域知識得分法在中英文數據庫中對白藜蘆醇具有重要調控作用核心基因的有效性進行文本驗證。結果：白藜蘆醇組和ASD組分別篩選出294個和256個差異基因（DEGs）；白藜蘆醇組GO富集的基因主要與神經系統發育、神經發生、突觸組織等有關，KEGG通路富集主要與動物線粒體自噬、膽固醇代謝、甲狀腺激素合成等有關；ASD組KEGG通路富集主要與絲裂原活化蛋白激酶信號通路、甲狀腺激素合成、縮宮素信號通路等有關；白藜蘆醇組DEGs的PPI網絡分析中共獲得11個核心基因，主要與細胞周期、突觸發生和突觸可塑性、炎癥、免疫反應等有關。結論：白藜蘆醇具有抑制炎癥反應、促進免疫調節、改善氧化應激、調節突觸發生和突觸生成過程、調節神經遞質的釋放等功能，對ASD具有潛在的治療意義。

關鍵詞白藜蘆醇；自閉癥譜系障礙；差異基因分析；富集分析；蛋白質相互作用網絡；領域知識得分；臨床生物信息學

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.002

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）被歸類為一種由于神經系統失調導致的發育障礙，是以社會交往障礙、溝通交流障礙、興趣受限和行為重復刻板為典型特征的精神類疾病^[1?2]。在藥物治療方面，目前對ASD通常是對癥治療，沒有特效藥物，會使用一些抗精神病藥、抗抑郁藥、促進腦細胞功能藥、維生素和其他補充劑等緩解癥狀。本課題組運用語義挖掘技術抽取ASD相關文獻中的三元組并構建自閉癥藥物實體知識圖譜，采用3種語義路徑開展ASD藥物知識發現，篩選出27種ASD潛力藥物，其中，白藜蘆醇排在第12位。白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種多酚類化合物，多酚類化合物是日常膳食中的非營養素，具有一定的藥物學特性，如抗氧化、抗感染、抗病毒、抗細菌、抗過敏、抗出血和增強免疫力等，非營養素是防治慢性病的重要組成成分^[3]。白藜蘆醇主要來源于葡萄、堅果、虎杖、漿果等，具有抗炎和抗氧化的特性，可調節內環境，它在慢性病特別是心腦血管疾病、糖尿病、肥胖、腫瘤等疾病的治療中具有潛在的優勢^[3]。而自閉癥也屬于一種慢性病，同時，眾多的臨床試驗研究顯示，白藜蘆醇具有一定的神經保護作用，對精神障礙疾病具有治療作用，如重度抑郁癥、雙相情感障礙、阿爾茨海默病和自閉癥等^[4]。本研究利用臨床生物信息學的研究方法，分析白藜蘆醇作用于ASD的潛在機制，以期為ASD的治療和白藜蘆醇的臨床應用及價值提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據獲取

分別以“resveratrol”和“autism”為檢索詞在基因表達綜合數據庫（Gene Expression Omnibus，GEO）中進行檢索，設置條目類型為“series”，各得到135條和655條檢索結果。篩選出符合條件的數據集GSE11291（GPL1261?56135）和GSE28521（GPL6883?11606）。其中，GSE11291數據集包含白藜蘆醇作用于小家鼠心臟、大腦新皮質、腓腸肌的全基因組表達譜數據。GSE28521數據集源自從ASD病人和正常人個體死后的小腦、額葉皮層和顳葉皮層中提取的核糖核酸（RNA）樣本。

1.2 實驗設計

1.2.1 白藜蘆醇

對數據集GSE11291中的數據進行整理，考慮ASD的病因，選擇提取小家屬組織為大腦新皮質的基因表達譜數據進行分析，根據填喂白藜蘆醇和正常飲食的條件將篩選后的數據分為實驗組和對照組。見表1。

1.2.2 ASD

對數據集GSE28521中的數據進行整理，根據組織來源為小腦、額葉皮層、顳葉皮層，將篩選后的數據分為3組實驗組和對照組。見表2。

1.3 方法

1.3.1 數據處理及差異基因（DEGs）篩選

下載R語言程序包并安裝RStudio軟件，用于數據處理和DEGs篩選^[5]。首先，利用平臺文件對數據集中的探針名稱進行基因注釋，并分別使用Impute包、biomaRt包、limma包對數據進行缺失值填充、基因同源轉化、差異表達分析，獲得實驗組和對照組樣本之間的DEGs，并使用ggplot2包繪制火山圖可視化差異分析結果，然后設定標準篩選可靠DEGs。使用Venny 2.1^[6]和Excel工具，去除ASD組3組DEGs中調控作用相反的交集基因，并對3組調控作用相同的DEGs表達量取最大值，匯總差異分析結果。

1.3.2 構建蛋白互作網絡（PPI）并計算核心基因

利用STRING v11.0數據庫對上述篩選出的DEGs進行PPI網絡分析^[7]。運用CytoScape軟件^[8]繪制PPI網絡圖，并根據軟件中CytoHubba插件^[9]提供的12種蛋白質重要性評分算法對蛋白質在網絡中的屬性進行評分和排名，分別輸出12種算法中排名前10位的蛋白質，并統計出現頻次，將排名前10位的蛋白質作為核心基因。

1.3.3 基因富集分析

為分析白藜蘆醇作用于ASD潛在的生物學功能，使用clusterProfiler包分別對白藜蘆醇和ASD的DEGs進行基因本體（GO）^[10]和京都基因與基因組百科全書（KEGG）^[11]通路富集分析，并使用ggplot2包繪制條形圖，對聚類結果進行可視化處理。

1.3.4 基于領域知識得分的文本驗證

采用領域知識得分法，在中英文數據庫中對白藜蘆醇關鍵作用靶點的有效性進行文本驗證，若文獻中通過實驗驗證顯示白藜蘆醇關鍵靶點與ASD有關聯，有1篇則計1分，重復文獻不累計得分。具體操作：將CytoHubba插件計算出的核心基因作為關鍵靶點，以“（autism[Title/Abstract]） AND （key target[Title/Abstract]）”為檢索式，在英文數據庫PubMed中進行檢索，以“[（主題：自閉癥）OR（主題：孤獨癥）]AND（主題：關鍵靶點）”為檢索式，在中國知網和萬方數據庫中進行檢索，記錄相關檢索結果并統計其累計得分。

2 結果

2.1 白藜蘆醇組和ASD組的DEGs篩選

2.1.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇組差異分析結果見圖1。以“|Log2FC|>0.5，FDR<0.01”為閾值篩選出294個DEGs（46個上調和248個下調）。

2.1.2 ASD

ASD組差異分析結果見圖2。以“|log2FC|>0.5，<0.05”為閾值得到3組DEGs，依次為小腦33個，額葉皮層121個，顳葉皮層189個。將3組差異結果匯總，得到256個DEGs（140個上調，116個下調）。

2.2 構建PPI網絡并計算核心基因

將白藜蘆醇DEGs導入STRING數據庫中進行PPI網絡分析，以置信度>0.4作為閾值進行篩選，共得到293個節點、679條相互關系，平均點度為4.63，蛋白質之間具有較強的相互關聯性。在CytoScape軟件中構建PPI網絡圖，部分結果見圖3。

采用CytoHubba插件的12種拓撲分析方法對PPI網絡結果進行分析，統計12種算法得出的排名前10位的蛋白質出現頻次。最終統計結果中排名第10位、第11位的蛋白質頻次相同，并列第10位，故選擇前11位蛋白質作為具有重要調控作用的核心基因。這11個核心基因分別為AKT1、GRB2、HRAS、JUN、DLG4、HIF1A、KAT2A、HSPA5、FYN、MED1、VAMP2，是白藜蘆醇關鍵作用靶點。

2.3 白藜蘆醇和ASD的基因富集分析

2.3.1 白藜蘆醇

對白藜蘆醇的DEGs進行GO富集和KEGG通路富集分析（部分結果見圖4）。以“<0.01，<0.05”為閾值對GO富集結果進行篩選，獲得生物學過程（biological process，BP）136條、細胞組分（cellular components，CC）80條、分子功能（molecular function，MF）13條。在BP方面，富集的基因大多與膜電位、神經系統發育和神經元投射發育的調節以及神經元死亡等有關。在CC方面，富集的基因大多與神經元細胞體、遠端軸突、突觸后特化、神經元間突觸等有關。在MF方面，富集的基因大多與DNA結合轉錄因子結合、RNA聚合酶Ⅱ?特異性DNA結合轉錄因子結合、蛋白質?大分子銜接器活性、轉錄共激活因子活性等有關。

以“<0.10，<0.50”為閾值對KEGG通路富集結果進行篩選，獲得上調基因所在通路13條、下調基因所在通路93條。排除一些疾病通路，結果顯示，上調基因富集的通路主要參與動物線粒體自噬、蛋白質輸出、谷胱甘肽代謝、甲狀腺激素信號通路等相關功能或過程。下調基因富集的通路主要參與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinases，MAPK）信號通路、Ras蛋白（Ras proteins，Ras）信號通路、環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號通路、促性腺激素釋放激素（gonadotropin?releasing hormone，GnRH）信號通路、縮宮素信號通路等相關功能或過程。白藜蘆醇部分重要信號通路見圖5。

2.3.2 ASD

對ASD病人的DEGs進行KEGG通路富集分析（部分結果見圖6）。以“<0.10，<0.50”為閾值對KEGG通路富集結果進行篩選，獲得上調基因所在通路59條、下調基因所在通路50條。排除一些疾病通路，其中上調基因富集的通路主要參與MAPK信號通路、核因子Kappa B（nuclear factor?Kappa B，NF?Kappa B）信號通路、低氧誘導因子1（hypoxia?inducible factor 1，HIF?1）信號通路、縮宮素信號通路等相關功能或過程。下調基因富集的通路主要參與γ?氨基丁酸能突觸、神經活性配體?受體相互作用、cAMP信號通路、鈣信號通路等相關功能或過程。

2.4 白藜蘆醇與ASD的生物信息學分析結果對比

2.4.1 基因對比

將白藜蘆醇與ASD病人的DEGs進行對比，發現調控作用相反的基因有ALPL和JUN。白藜蘆醇作用下小家鼠ALPL和JUN基因表達下調，而在ASD病人中，ALPL和JUN基因表達上調。ALPL基因在大腦、小腦、卵巢、結腸、皮膚等組織中普遍表達，JUN基因在大腦、小腦、卵巢、肝臟、甲狀腺等組織中普遍表達。ALPL和JUN都在腦部和卵巢組織中表達。ASD與遺傳因素、母體環境等有關，ASD病人使用白藜蘆醇有望減輕癥狀，在母體中應用白藜蘆醇有望起到預防作用。

2.4.2 通路對比

將白藜蘆醇與ASD病人的DEGs分別富集到的KEGG通路進行對比，發現調控作用相反的基因所富集的共同通路有23條，排除一些疾病通路，包括HIF?1信號通路、Janus激酶?信號傳導和轉錄激活因子（janus kinase?signal transducers and activators of transcription，JAK?STAT）信號通路、MAPK信號通路、縮宮素信號通路等。其中，在白藜蘆醇和ASD中同時滿足<0.05的通路有JAK?STAT信號通路、MAPK信號通路、縮宮素信號通路、甲狀腺激素合成和癌癥的膽堿代謝5條，白藜蘆醇與ASD有共同的生物信息學基礎。通路對比情況見圖7。

從圖7可以看出，在JAK?STAT信號通路中，白藜蘆醇影響配體與膜受體結合過程；ASD影響JAK磷酸化STAT和啟動轉錄過程。JAK?STAT信號通路是一種普遍表達的細胞內信號轉導通路，參與細胞增殖、分化、凋亡和免疫調節等關鍵生物過程，該信號通路與許多免疫和炎癥性疾病密切相關^[12]。在MAPK信號通路中，白藜蘆醇和ASD影響該通路的各個方面。MAPK信號通路參與調節細胞增殖、分化、凋亡、應激反應、免疫細胞的活化、炎癥反應等細胞生理和病理過程，該信號通路在腫瘤、心血管疾病等疾病中扮演重要角色^[13]。在甲狀腺激素合成通路中，白藜蘆醇和ASD影響的部分調控作用相反。甲狀腺激素會影響海馬體的神經發生，小腦中甲狀腺激素的缺失可導致小腦形態發生變化，還可能導致突觸數量減少、神經元和顆粒細胞遷移、神經膠質細胞分化和異常連接模式，妊娠期充足的甲狀腺激素對胎兒中樞神經系統的發育至關重要^[14?16]。在縮宮素信號通路中，白藜蘆醇和ASD影響的部分調控作用相反。縮宮素是由下丘腦合成的一種神經肽，在人類社會行為和認知、焦慮、情緒以及恐懼學習和消退中起著核心作用^[17]。因此，白藜蘆醇可能通過調控這5條通路達到治療ASD的目的。

2.5 基于領域知識得分的文本驗證

為了驗證PPI網絡中篩選出的11個白藜蘆醇關鍵作用靶點的有效性，分別在中英文數據庫中檢索與白藜蘆醇關鍵靶點相關的ASD文獻（見表3）并閱讀。文獻中的實驗結果顯示，其中9個靶點與ASD密切相關，這些靶點主要參與突觸發生和突觸可塑、炎癥、細胞周期進程、感染、免疫反應等過程。

3 討論

ASD病因復雜，綜合國內外研究來看，ASD發病與遺傳因素、非遺傳因素及二者之間復雜相互作用相關，其中突觸蛋白的基因突變、染色體變異、分子通路功能障礙、神經內分泌和神經遞質以及腦部炎癥反應等是導致ASD發生的主要影響因素^[18]。挖掘ASD潛力藥物從而找到較合適的治療藥物成為重中之重，基于課題組的前期研究，發現白藜蘆醇有望預防或治療ASD。本研究基于GEO數據庫中白藜蘆醇和ASD的基因表達譜數據，從GO功能和KEGG通路等方面分析白藜蘆醇的作用機制，并從中英文數據庫中檢索關鍵靶點和ASD的密切聯系，進行“藥物?疾病”關聯研究。

3.1 白藜蘆醇作用機制

白藜蘆醇和ASD的基因表達譜數據的生物信息學分析結果顯示，白藜蘆醇可通過對ASD多靶點、多通路調控發揮潛在治療作用。

在GO富集結果中，白藜蘆醇主要與各類神經組織和系統發育的調節、神經元細胞周期、氨基酸分解代謝、突觸和多種膜的構成、多種轉錄因子和受體結合等有關。在KEGG通路富集結果中，白藜蘆醇主要參與氧化應激、神經炎癥、免疫反應、氨基酸合成分泌與代謝等相關功能或過程，并作用于MAPK信號通路、RAS信號通路、GnRH信號通路、谷胱甘肽代謝、縮宮素信號通路等通路。

SIRT1影響炎癥、代謝、細胞凋亡等各種生物過程，參與神經保護，突觸在認知功能中起著重要作用，突觸素是參與突觸形成的重要因素之一，白藜蘆醇可通過激活SIRT1/PGC?1通路增加突觸素，改善創傷性腦損傷后認知障礙^[19]。有學者發現，白藜蘆醇通過表達PGC?1α抑制小膠質細胞極化到促炎（M1）表型和促進小膠質細胞極化到抗炎（M2）表型達到治療神經炎癥的目的，而小膠質細胞也是中樞神經系統中發揮免疫功能的主要細胞^[20]。有學者發現，白藜蘆醇可誘導免疫細胞釋放白介素2（IL?2）、白介素4（IL?4）和干擾素γ（IFN?γ），從而增強CD⁺和CD⁺T淋巴細胞以及自然殺傷細胞的增殖，調節免疫系統^[21]。活性氧（ROS）產生增加或抗氧化機制減少會破壞氧化還原穩態，天然抗氧化物白藜蘆醇具有清除ROS作用，且可增加抗氧化防御能力，抑制促氧化酶的釋放^[22]。線粒體自噬功能失調是神經系統疾病的致病因素之一，有效的線粒體功能在大腦的正常功能中起著重要作用，白藜蘆醇可緩解β?淀粉樣蛋白（Aβ）誘導的線粒體功能障礙和氧化損傷，促進線粒體自噬，起到神經保護的作用^[23]。有學者發現，長期服用白藜蘆醇可顯著降低興奮性神經遞質谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）和神經調節劑d?絲氨酸（d?Ser）的釋放，并顯著增加抑制性神經遞質γ?氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和牛磺酸（Tau）水平^[24]。

綜上所述，白藜蘆醇可通過作用于細胞增殖、分化、凋亡等生理和病理過程及調控炎癥、免疫和氧化反應等相關通路抑制炎癥反應、參與免疫調節、調節神經遞質的釋放、調節突觸發生和突觸生成過程及改善氧化應激治療ASD。

3.2 文獻驗證

本研究通過構建白藜蘆醇DEGs的PPI網絡，發現白藜蘆醇具有重要調控作用的11個關鍵靶點。分別在中英文數據庫中檢索這11個關鍵靶點與ASD的關聯文獻，文獻中實驗結果顯示其中9個基因與ASD密切相關，分別為JUN、DLG4、FYN、AKT1、VAMP2、HRAS、HIF1A（HIF?1α）、KAT2A、HSPA5。JUN是一種轉錄因子，是神經元死亡和再生的主要調節因子，JUN的活性受磷酸化調節，磷酸化由c?Jun N末端激酶（JNK）家族介導，JNK基于其調節皮質神經元基底樹突發育的功能與ASD的病理生理機制密切相關^[25?27]。由DLG4編碼的突觸后密度蛋白?95（PSD?95）調節大腦中的興奮性突觸功能，DLG4變異的病人臨床表現以早發性整體發育遲緩、智力障礙、自閉癥譜系障礙和注意力缺陷多動障礙為主^[28]。FYN與神經元信號轉導有關，是Reelin信號通路的核心成分，Reelin參與神經元遷移、突觸發生和突觸可塑等功能，相關疾病有ASD、抑郁癥、阿爾茨海默病等^[29]。AKT1是AKT激酶中3種密切相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶之一，AKT在大腦中高度表達，參與細胞進程，可調節突觸可塑性以及神經遞質受體數量^[30]。VAMP2是大腦神經元突觸傳遞中的一種工具蛋白，促進神經遞質的釋放，該基因的變異會導致早發性軸向肌張力減退、智力障礙和ASD等神經發育特征^[31]。有研究發現，ASD病人血清中HIF?1α水平較低，HIF?1α可能在母體產前缺氧引起的后代ASD樣行為中發揮作用^[32?33]。

4 小結

本研究基于白藜蘆醇和ASD基因表達譜數據，利用臨床生物信息學方法開展“藥物?疾病”關聯分析，結果顯示，白藜蘆醇可能通過抑制炎癥反應、參與免疫調節、改善氧化應激、調節突觸發生和突觸生成過程、調節神經遞質的釋放等達到治療ASD的目的。基于臨床生物信息學的研究方法為新藥發現、老藥新用提供了新思路，為藥物治療疾病提供了理論依據，下一步將進行后續的實驗對白藜蘆醇的真實效果、作用時間和劑量等進行研究及驗證。

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（本文編輯崔曉芳）

基金項目國家社會科學基金一般項目，編號：20BTQ064

作者簡介呂艷華，副教授，博士，E?mail：lvyanhua01@163.com

引用信息呂艷華，鐘小云，王康龍，等.基于臨床生物信息學的白藜蘆醇對自閉癥譜系障礙的潛在治療意義[J].護理研究，2024，38（21）：3768?3778.