呼出氣一氧化氮檢測在支氣管哮喘診治中的臨床應用進展

從事臨床工作多年，對各種常見的過敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、慢性咳嗽、慢性蕁麻疹、濕疹、血管神經性水腫、過敏性紫癜等有著豐富的診治經驗，對重癥過敏性疾病如重癥哮喘、激素抵抗性哮喘、食物藥物過敏、過敏性休克以及治療有著獨到的造詣，擅長各種疑難雜癥的診治，通過多維立體的體質調整達到疾病的治愈或緩解。多次赴美進修經歷，包括臨床、教學、科研的學習，引進美國的塵螨特異性免疫治療的技術，國內領先開展藥物過敏的激發試驗。擔任第二屆浙江省變態反應學會主任委員、中國醫師協會變態反應分會常務委員、中華預防醫學會過敏病預防與控制專業委員會常務委員、中國研究型醫院學會過敏醫學專業委員會常務委員、中美變態反應醫師培訓基地發起人之一、浙江省醫師協會中西醫結合分會副會長、浙江省預防醫學會變態反應分會副主委、浙江省醫師協會變態反應分會副會長。浙江省罕見病遺傳性血管性水腫診療工作組組長。曾參與NIH課題“嗜酸細胞在哮喘發病機制中的作用”。先后主持國家、省部級及校級科研課題多項，研究內容涉及支氣管哮喘的免疫學機制等研究，在國內核心期刊、SCI期刊發表論文60余篇，獲得軟件著作權1項，專利1項。擔任《過敏科學》（Allergy）編委，Frontiers in Immunology、Journal of Clinical Medicine and Research、Journal of Medicine and Medical Sciences Arthritis & Rheumatology等雜志的審稿人。E-mail： marywang@zju.edu.cn。

【摘要】 呼出氣一氧化氮（FeNO）是一種2型炎癥標志物，在體內主要由氣道上皮的一氧化氮合成酶（NOS）以L-賴氨酸和氧氣為底物合成。2型炎癥細胞因子白介素（IL）-4和IL-13可以上調誘導型NOS，造成一氧化氮的大量產生，并在支氣管哮喘的發病中起到重要作用。FeNO與氣道炎癥和重塑、肺功能的下降、嗜酸性粒細胞的浸潤等密切相關。臨床上FeNO的應用主要包括支氣管哮喘的診斷、預測患者對激素的治療反應以及依從性評估。近年來，FeNO在生物制劑的選擇上也起到指示作用。作為一種無創、簡便、經濟的檢測手段，FeNO在支氣管哮喘診治中的作用將會得到更多的認識和應用。

【關鍵詞】 呼出氣一氧化氮；2型炎癥；支氣管哮喘；白介素-4；白介素-13

Progress in the clinical application of fractional exhaled nitric oxide in diagnosis and treatment of

bronchial asthma

WANG Huiying

（Department of Allergy and Clinical Immunology， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine，

Hangzhou 310009， China）

【Abstract】 Fractional exhaled nitric oxide （FeNO） is a biomarker of type 2 inflammation， and produced by nitric oxide synthase （NOS） expressed on the airway epithelial cells， with the substrates of L-arginine and oxygen. Type 2 cytokines such as interleukin （IL）-4 and IL-13 can up-regulate inducible NOS， which results in the abundant production of NO. NO plays an important role in the pathogenesis of bronchial asthma， and is closely associated with the airway inflammation and remodeling， reduction of lung function and eosinophil infiltration， etc. The technique of FeNO test is applied in the clinical diagnosis of asthma， predicting the response to steroids and evaluating the compliance of asthmatic patients. In recent years， it also plays a guiding role in choosing the optimal biologics for individual therapy for patients of asthma. As a non-invasive， convenient， and economical method， the role of FeNO in the diagnosis and treatment of asthma will be better understood and applied.

【Key words】 Fractional exhaled nitric oxide； T2 inflammation； Bronchial asthma； Interleukin-4； Interleukin-13

支氣管哮喘（哮喘）是一種慢性氣道炎癥性病，具有不同的臨床表型，其中過敏性哮喘占一半以上，隨著重度支氣管哮喘表型引導治療策略的提出，其表型識別的生物標志物日益得到重視。一氧化氮（nitric oxide，NO），1992年Science的年度明星分子［1］，是體內分子最小的生物活性物質，在多種炎癥反應中擔任信使分子。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled NO，FeNO）被認為是一種2型炎癥的標志物，在臨床上成為哮喘診斷、預后和療效評估的指標，應用FeNO識別炎癥的機制對重癥哮喘患者的治療具有重要意義。近年來，FeNO檢測技術在臨床上逐步得到廣泛的應用。但關于FeNO 在哮喘發病機制中的作用的認識尚少，臨床應用中診斷界值的評定模糊。本文就FeNO 產生的免疫機制、在哮喘發病中的意義以及FeNO檢測在哮喘診治中的應用進展做一綜述。

1 NO的產生機制

NO是一種無色無味的中性小分子，由一個氧原子和一個氮原子組成，容易自由進出細胞膜，在細胞間發揮生物作用。NO是一個廣泛的信號分子，其活性取決于氧應激水平、抗氧分子攝入的速度以及NOS的活性和含量。

NO在體內由一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）氧化精氨酸合成［2］。NOS有3個同型異構體，分為原生型NOS（constitutive NOS，cNOS）或誘導型NOS（inducible NOS，iNOS）兩類，cNOS又分為NOS1和NOS3，前者主要表達于神經元細胞，后者主要表達于內皮細胞［3］。iNOS又被稱為NOS2，在接受細胞因子和促炎因子信號刺激后廣泛表達于多種組織細胞和免疫細胞。

NOS以L-精氨酸為基礎底物，氧分子和NADPH為共同底物，在黃素腺嘌呤二核苷酸、黃素單核苷酸和四氫生物蝶呤共同作用下合成NO（圖1）。cNOS合成NO需要高濃度鈣離子的存在才能與鈣調蛋白結合釋放NO，其活性只能維持幾秒至幾分鐘，因此催化生成的NO量較少，一般在

l0-12 mol/L水平，主要調節細胞的信息傳遞和其他一些生理功能。而iNOS 可以在缺乏鈣離子的狀態下高親和力地結合鈣調蛋白，活性維持數小時到數天，產生大量的NO，其濃度可達到10-9～10-6 mol/L［4］，

可作為細胞毒分子增強宿主的防御功能，但也導致了很多疾病的發生。

在正常狀態下，iNOS生理性地低水平表達于氣道上皮細胞，通過肺泡上皮液層的干擾素-γ（interferon gamma，IFN-γ）激活Janus激酶（Janus kinases，JAK）及信號轉導和轉錄激活子-1（signal transducer and transcription activator-1，STAT-1）產生生理水平的NO［5］，這個過程不受糖皮質激素的影響。健康成人基線的FeNO水平在10～17 ppb（part per billion，十億分之一），平均值在13 ppb左右。

而2型炎癥可以改變NO的合成機制。FeNO增高反映了上皮細胞和炎癥細胞中白介素（interle-ukin，IL）-4和IL-13對iNOS表達的誘導作用［6］。過敏患者較非過敏患者有更高的FeNO，其內在的機制主要是過敏患者氣道上皮有著更高的iNOS表達。當IL-4/IL-13表達出現異常高水平時，信號通路會偏向JAK-STAT-6通路改變NO的產生。基因學的檢測則提示有549個在氣道上皮表達的基因和FeNO水平相關。高FeNO患者往往有高2型炎癥相關基因高表達的特征［7］。

但同樣作為2型炎癥的關鍵細胞因子IL-5，它對NO的產生卻沒有作用。與IL-4/IL-13不同，IL-5主要激活STAT-3，誘導嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）的增高。這3個關鍵細胞因子在染色體5q31的共同部位一起表達，所以痰或者外周血EOS和氣道FeNO的增高經常一致。雖然FeNO與氣道EOS存在相關性，但兩者并不完全一致。

2 NO在支氣管哮喘中的作用

NO又被稱為雙面分子，它在體內有著廣泛的生理作用。生理水平下，它可以調節氣道張力、肺部血流、平滑肌的舒張、毛細血管通透性，發揮抗炎和神經遞質傳遞作用等（圖1）。但在高濃度時，它又會對細胞和組織造成病理損害。NO也是呼吸道的關鍵炎癥介導分子，與哮喘的NzTE4kD0uHd/S4FfaEo9+A==發作密切相關［8］。

哮喘發病時，NO通過改變白細胞的黏附凋亡、增加肥大細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞、EOS的活性和募集促進炎癥的進展，從而促進支氣管高反應性和肺部炎癥。NO抑制活化的巨噬細胞合成IL-12，并對記憶Th1細胞有細胞毒作用［9］，抑制Th17細胞的發育。小鼠全NOS敲除的哮喘模型顯示氣道EOS浸潤、黏液高分泌的減少，以及低濃度的2型細胞因子［10］；而iNOS敲除小鼠有Th1反應的增高［11］。

NO與哮喘患者中氣道EOS炎癥相關，其增高和EOS保持相當高的一致性。誘導痰EOS作為氣道2型炎癥的“金標準”，FeNO在預測成人哮喘患者誘導痰中EOS的準確性可與外周血EOS相比，不受其他因子如病情嚴重程度、過敏程度和吸煙與否的影響［12］。

增高的FeNO與肺功能下降相關。FeNO水平>20 ppb的兒童或者青少年持續性哮喘患者有著更差的肺功能，而FeNO水平>57 ppb的初診成人哮喘患者肺功能下降更快［13］。日本一項3年的前瞻性研究顯示，控制良好的成人哮喘患者，FeNO水平>

40 ppb對于識別快速下降的FEV1靈敏度和特異度分別為43%和86%［14］。而韓國的一項研究顯示，更高的FeNO水平與過敏性哮喘兒童的肺功能下降相關［15］。

FeNO水平與炎癥水平相關，而在ICS治療時下降［16］；NO的促炎作用可引起癥狀和氣道阻塞的加重，與支氣管的重塑和高反應性密切相關［17-18］ 。

3 FeNO 檢測的注意事項和數據解讀

FeNO被首次報道于1991年［19］，歐洲在二十世紀90年代晚期開始臨床應用，美國則在2003年獲批臨床開展用于哮喘的抗感染治療檢測。

FeNO的來源是上下呼吸道形成的NO，通過彌散作用依據濃度梯度差從氣道向管腔彌散，其中包含部分口咽部來源NO，而肺泡NO非常低。鼻部NO明顯較下呼吸道高，檢測下呼吸道NO時必須排除鼻部NO的污染。上下呼吸道的FeNO濃度顯著依賴于呼氣流速［20］。

受設備和技術影響，FeNO的檢測值差異很大，因此歐洲呼吸協會（European Respiratory Society，ERS）和美國胸科協會（American Thoracic Society，ATS）在2005年聯合發表了關于FeNO檢測的標準化流程指南［21］。依據指南，FeNO 的檢測在呼氣

50 mL/s的恒定流速下進行，結果以FeNO50表示。選擇這個流速是出于高特異性和患者舒適度最佳的選擇，且其可重復性高。

盡管不同的臨床指南有著不同的界值，成人FeNO水平<25 ppb或者兒童FeNO水平<20 ppb目前被認為正常或者偏低，而成人FeNO水平>50 ppb

或者兒童>35 ppb被認為高度提示2型炎癥。FeNO水平為25～50 ppb則依據臨床病史及用藥進行解釋。

FeNO50的檢測主要是大氣道炎癥，隨著FeNO檢測技術的臨床廣泛應用，2017年ERS又推薦并規范了小氣道FeNO200（200 mL/s流速時的FeNO濃度）、肺泡NO水平（concentration of nitric oxide of alveolar region，CaNO）和上氣道NO（fractional concentration of nasal nitric oxide，FnNO）的檢測，使得氣道炎癥的檢測更全面。但目前還缺乏相關的指南，需要更多的循證醫學證據來確定其界值。而FeNO 檢測系統也逐步升級到實用型、耐用型、手提式和簡易式，適用于門診使用。

4 FeNO 水平的影響因素

在兒童中，FeNO水平隨著年齡增長而增高，12歲以上接近成人。成年男性的FeNO水平高于女性［22］。肺功能檢測、氣道的狹窄可以引起FeNO水平降低；支氣管擴張劑可以增高FeNO水平。糖皮質激素可降低FeNO水平，檢測前需要停止激素使用，以減弱激素的效應，停藥時間從丙酸氟替卡松的8 d到糠酸氟替卡松的21 d。呼吸道病毒感染時FeNO水平可有增高，需要治愈后至少3～4周檢測。哮喘急性發作后至少4周后進行檢查。共患病如過敏性鼻炎、阿司匹林哮喘、鼻息肉等也可引起FeNO水平增高。富含L-精氨酸飲食可增加FeNO水平，硝酸鹽可增加FeNO的數值；短期或者長期吸煙、酒精攝入可以引起FeNO的下降。檢測前2 h禁止攝入任何富含氮的食物或者酒精飲料；4 h前禁煙。缺氧、運動均可影響FeNO水平，檢測前1 h避免劇烈的運動。

5 FeNO在支氣管哮喘診治中的臨床價值

作為2型炎癥標志物，FeNO可以為診斷哮喘，預測患者對吸入糖皮質激素的反應和依從性提供信息。同時，FeNO也對近年來臨床逐步上市的生物制劑的選擇有所幫助［23］。

5.1 FeNO在支氣管哮喘診斷中的價值

關于FeNO檢測對于哮喘診斷的價值目前仍有爭議。全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）對于哮喘的診斷，有一套標準化流程，依據病史懷疑哮喘可能，首先進行氣流受限可逆性檢測，也就是支氣管舒張試驗，其次進行支氣管氣道激發試驗。激發試驗是診斷哮喘的重要手段，被作為金標準，而FeNO 檢測目前并未被列入GINA中哮喘的診斷流程［24］。2024年GINA提出FeNO并不能用于明確或排除哮喘的診斷，FeNO高于20 ppb對2型炎癥有提示意義，可幫助我們定義2型炎癥哮喘類型。但它在一些非哮喘的氣道2型炎癥如嗜酸細胞支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉中也有增高，而在一些非2型炎癥的哮喘如中性粒細胞哮喘中沒有增高。此外，FeNO在潮濕、霉菌和過敏原暴露環境下增高，并在糖皮質激素治療時快速下降。

但臨床上支氣管激發試驗費時費力，同時也存在潛在的風險，采用FeNO替代氣道激發試驗可以減少支氣管激發試驗帶來的患者負擔。大量探索FeNO診斷哮喘價值的研究顯示，結合臨床病史，尤其是未有激素治療和吸煙者，FeNO診斷哮喘的靈敏度在85%～88%，特異度在79%～90%［25-26］，

FeNO>50 ppb，診斷哮喘的正確率高達96%，而 FeNO<20 ppb 對于排除哮喘的診斷準確性達到86%。此外，FeNO在哮喘的早期階段就有改變，當肺功能變化的可逆性在早期尚未檢測到，應用FeNO可以有效地判斷氣道炎癥的存在。

其他的指南對于FeNO在哮喘的診斷上給出不同的意見。英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）哮喘指南推薦在可疑哮喘中應用FeNO檢測作為初始診斷工具［27］。其診斷的陽性標準為成年人> 40 ppb，5～16歲> 35 ppb。2011年ATS指南設定FeNO的界值為25～50 ppb，用于解釋氣道嗜酸性粒細胞炎癥和糖皮質激素治療的反應。同樣，ERS工作組推薦應用FeNO作為疑診哮喘的5～16歲兒童和成人初始診斷的一部分，尤其在支氣管舒張試驗無法明確診斷哮喘時［25， 28］。

5.2 評估哮喘患者對糖皮質激素治療的反應

關于將FeNO作為檢測哮喘治療反應的指標的意見更為統一。大多數研究都支持FeNO作為一個生物標志物來調整治療方案，最大優化糖皮質激素的使用，從而減少急性發作的次數，幫助達到更有效的哮喘治療。最新的ATS指南提議初始治療時評估基線FeNO水平，在未來隨訪時通過監測FeNO水平引導治療［29］。

FeNO可以為糖皮質激素治療劑量調整提供指導。一項關于成人哮喘治療的薈萃分析顯示，應用FeNO水平調整用藥與依據癥狀調整或者哮喘指南指導藥物治療相比較，前者治療方案發生哮喘急性發作的次數顯著少于后兩者［30］。FeNO水平與哮喘的癥狀和急性發作次數相關，高FeNO水平意味著急性發作次數相關［31-32］，這種相關性比外周血EOS的預測性更強。研究顯示，76%經歷哮喘急性發作的患者在基線的FeNO 高于28 ppb。因此，基線水平高于30 ppb被認為與未控制哮喘顯著相關。數個哮喘管理的研究顯示依據FeNO水平調整藥物劑量可顯著降低未來的發作風險［28， 33］。在美國的一個單中心觀察性研究中，對哮喘患者先依據癥狀、臨床檢查和肺功能初始治療，然后依據FeNO值進行治療的調整。結果發現，沒有FeNO的檢測，醫師對于氣道炎癥的評估錯誤率高達50%，而36%的患者依據FeNO的檢測結果改變治療，如藥物的增減，這個依據FeNO改變藥物治療劑量的決策與標準方案的治療相比可減少每年629美元的人均治療費［34］。另一項有337個哮喘診療中心參與的真實世界研究顯示，FeNO的檢測有助于醫師評估潛在的氣道炎癥，并引導治療計劃的修正。臨床的評估與FeNO檢測一致的患者僅占56%，依據FeNO的結果，31%的患者改變了治療計劃，90%的患者改變了ICS的處方量［35］。英國的一項隨機對照研究顯示，FeNO水平在基線和治療后有著顯著的差別，提示治療反應力度依賴于基線FeNO水平。基線FeNO每下降10 ppb，可觀察到ACQ-7評分增加0.07［36］。FeNO在孕婦哮喘中的管理比其他成人患者更有效。在一項隨機雙盲的研究中，依據哮喘孕婦FeNO水平和ACQ評分制定的治療策略可使得哮喘急性發作次數的顯著下降和β2受體激動劑應用的減少，顯著改善了女性哮喘引起的新生兒體質量下降、早產和住院率［37］。兒童哮喘患者的研究也顯示同樣的結果［38］。

成人哮喘患者FeNO水平> 50 ppb是對ICS敏感的強有力的預測指標［39］。FeNO在治療后較基線增加或者下降20%考慮為臨床顯著性改善。當患者基線FeNO水平 < 50 ppb時，10 ppb的改變量即可認為臨床顯著改變。這個歸于FeNO可以反映氣道炎癥狀態的變化，尤其是早期。而停止激素應用后，FeNO升高10 ppb則有80%～90%的可能性有急性發作的風險。

FeNO可以作為吸入性糖皮質激素用藥依從性的檢測指標。FeNO檢測的隨訪也可發現依從性不好的患者，治療時持續性的高FeNO水平提示缺乏良好的依從性。一項難治性哮喘的研究中，患者在GINA 4級和5級的治療下，依據FeNO值的改變分為依從性良好或者差的2組，依從性差的組在7 d的監督用藥下FeNO值顯著下降［16］，此研究有助于檢出難治性哮喘中因為用藥不規范引起的部分患者。用FeNO的一致實驗去檢測患者是否能從ICS/LABA治療中獲益是一種簡單有效的方法。另一篇系統性綜述回顧了6項研究，發現哮喘成人患者在FeNO引導的治療下顯示了急性發作的顯著下降［33］。

5.3 FeNO作為哮喘治療選擇生物制劑的生物標志物

近年來，靶向針對哮喘炎癥通路的各種生物制劑如抗IgE單抗（奧馬珠單抗）、抗IL-5單抗（美泊利珠單抗、瑞利珠單抗）、抗IL-5受體α單抗（貝納利珠單抗），抗IL-4受體α單抗（度普利尤）等相繼上市。FeNO 水平也可為選擇特定生物制劑提供參考。

FeNO似乎對奧馬珠單抗治療的反應沒有明顯的預測作用。一項關于奧馬珠單抗的研究顯示，中重度哮喘患者在奧馬珠單抗治療后其高FeNO、外周血EOS和骨膜素與其更好的療效相關［40］，但另一項真實世界研究顯示87%的中重度哮喘患者對奧馬珠單抗有良好反應，無論FeNO高或低［41］。最新的一項研究發現，重癥成人哮喘患者在奧馬珠單抗治療后FeNO在早期可能下降，但這個下降與后續長期奧馬珠單抗治療的療效并無相關性［42］。因此，FeNO作為奧馬珠單抗的治療反應預測指標仍不明確。美泊利珠單抗、瑞利珠單抗和貝納利珠單抗的作用靶點都聚焦于EOS，美泊利珠單抗的臨床研究顯示FeNO對它的治療并無反應，但事后后續分析顯示在高基線EOS的中重度哮喘患者中，高FeNO的患者療效好于低FeNO的患者，但在低基線EOS的患者中，FeNO的水平高低并不影響治療的效果［43］。而度普利尤的治療則顯著降低FeNO的水平以及其他的2型炎癥標志物如IgE的水平。增高的基線外周血EOS≥150/μL和FeNO水平>25 ppb則對度普利尤的治療反應如降低發作風險，改善FEV1有著更強的預測作用［44］。

因此，在生物制劑的選擇上，高FeNO水平可用于度普利尤治療選擇的生物標志物。

6 結語與展望

FeNO的檢測可以幫助臨床醫師更好地定義哮喘患者的表型和監測患者的治療反應或者依從性。從分子角度來說，它是一個很好的IL-4和IL-13過度表達的生物標志物。從臨床的應用來說，它可以幫助醫師更好地選擇治療途徑和個體化藥物，可以早期識別控制不佳和急性發作的患者。同時，FeNO檢測簡單快捷，安全性好，臨床的開展可以大大節約醫療資源。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）