屋塵螨集群免疫治療過敏性鼻炎和哮喘的療效和安全性：一項多中心前瞻性單臂干預(yù)研究

【摘要】 目的 探討屋塵螨注射制劑4周集群免疫治療塵螨過敏患者的療效和安全性。方法 于2022年8月至2024年5月從北京協(xié)和醫(yī)院等多中心招募屋塵螨過敏的過敏性鼻炎伴或不伴哮喘的患者80例，進行屋塵螨4周劑量遞增方案皮下集群免疫治療，在第0、1、6、12月統(tǒng)計患者的癥狀和藥物、生活質(zhì)量、哮喘控制測試結(jié)果以及局部和全身不良反應(yīng)。結(jié)果 不同時間點集群免疫治療的每日癥狀總評分（P < 0.001）、日均鼻部評分（P < 0.001）、日均眼部評分（P = 0.009）、癥狀和藥物總評分（P = 0.003）差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，活動鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問卷（RQLQ）（P < 0.001）、睡眠RQLQ（P = 0.002）、非眼鼻癥狀RQLQ（P = 0.032）、實際問題RQLQ（P < 0.001）、鼻部癥狀RQLQ（P < 0.001）、情感RQLQ（P = 0.011）、總RQLQ（P < 0.001）以及兒童哮喘控制測試評分（P < 0.001）的差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，且時間越長，評分越低。劑量遞增期間，共22例（27.5%）患者出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，5例（6.3%）患者出現(xiàn)了全身不良反應(yīng)，35劑次（3.6%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括27劑次（2.8%）的局部不良反應(yīng)和8劑次（0.8%）的全身不良反應(yīng)。結(jié)論 屋塵螨4周集群免疫治療對塵螨過敏的患者有顯著的療效。

【關(guān)鍵詞】 屋塵螨；集群免疫；過敏性鼻炎；哮喘；療效；安全性

Efficacy and safety of house dust mite cluster immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis and asthma： a multicenter prospective single-arm interventional study

SHANG Tengze1*， LI Lisha1*， WANG Qing1， DENG Baiyu2， ZHANG Xiaoli3， HUANG Yan3 ， JIN Xiuhong4 ，

MENG Wenxia5 ， YAO Hui2， GUAN Kai1

（1.Department of Allergy， Peking Union Medical College Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences， Peking Union Medical College， Beijing 100730， China；2. Department of Pediatrics， Beijing Yide Hospital， Beijing 100097， China；3. Department of Respiratory Allergy， Beijing Jingdu Children’ s Hospital， Beijing102208， China； 4. Department of Respiratory Medicine， Zhengzhou Children’ s Hospital， Zhengzhou 4511613， China； 5. Department of Allergy， the First Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050031， China）

Co-first authors： SHANG Tengze， LI Lisha

Corresponding authors： HUANG Yan， E-mail： 13304280868@163.com； JIN Xiuhong， E-mail： doctorjin939@126.com； MENG Wenxia， E-mail： guomin645@126.com； YAO Hui， E-mail： yh_jinan@163.com； GUAN Kai， E-mail： dr_guankai@126.com

【Abstract】 Objective To investigate the efficacy and safety of 4-week cluster immunotherapy with house dust mite extracts in patients allergic to house dust mites. Methods From August 2022 to May 2024， 80 patients with house dust mite-induced allergic rhinitis， complicated with or without asthma， were recruited from multiple centers （including Peking Union Medical College， et al） to undergo 4-week dose-escalation subcutaneous cluster immunotherapy with house dust mites. Patient symptoms， medication use， quality of life， asthma control test （ACT） results， as well as local and systemic adverse reactions were recorded at 0， 1， 6， and 12 months， respectively. Results Significant differences were observed in the daily total symptom scores （P < 0.001）， daily nasal scores （P < 0.001）， daily ocular scores （P = 0.009）， and total symptom and medication scores （P = 0.003） across different time points during cluster immunotherapy， respectively. Significant differences were also found in the activity RQLQ （P < 0.001）， sleep RQLQ （P = 0.002）， non-eye/nose symptom RQLQ （P = 0.032）， practical problems RQLQ （P < 0.001）， nasal symptom RQLQ （P < 0.001）， emotional RQLQ （P = 0.011）， total RQLQ （P < 0.001）， and children’s ACT scores （P <

0.001）， respectively. The longer the time， the lower the score. During the dose-escalation period， 22 patients （27.5%） experienced local adverse reactions， and 5 patients （6.3%） experienced systemic adverse reactions. A total of 35 （3.6%） injections resulted in adverse reactions， including 27 （2.8%） injections with local reactions and 8 （0.8%） injections with systemic reactions. Conclusion Four-week cluster immunotherapy with house dust mites shows significant efficacy in patients allergic to house dust mites.

【Key words】 House dust mite； Cluster immunotherapy； Allergic rhinitis； Asthma； Efficacy； Safety

過敏性疾病已經(jīng)成為全球第六大慢性疾病，在過去的30年，過敏性疾病的發(fā)病率急劇上升，并且這個趨勢還在加速［1］。根據(jù)世界變態(tài)反應(yīng)組織（World Allergy Organization，WAO）的《變態(tài)反應(yīng)白皮書》（2020版）估計，到2050年，全球過敏性疾病患病人數(shù)將達到40億。2005 年到 2011年，我國過敏性鼻炎患病率從11.1%上升到17.6%［2］。支氣管哮喘（哮喘）發(fā)病率也顯著提升［3］。屋塵螨是過敏性鼻炎和哮喘患者的主要變應(yīng)原之一，由于屋塵螨廣泛分布，尤其是在室內(nèi)，導(dǎo)致患者難以單純通過隔離變應(yīng)原的方法來緩解癥狀，需要通過抗組胺藥，白三烯受體拮抗劑，鼻噴糖皮質(zhì)激素等對癥藥物治療，或應(yīng)用變應(yīng)原免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）。對癥藥物雖能減輕癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)，且有不良反應(yīng)的風(fēng)險，部分重癥患者用藥后仍然控制不佳。

AIT是把變應(yīng)原從少量到大量逐步導(dǎo)入人體，讓患者對變應(yīng)原產(chǎn)生耐受的針對病因的療法，是目前唯一能阻止過敏性疾病進展的方法［4］。我國目前臨床中最常用的AIT是皮下注射免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）。SCIT可分為2個階段，變應(yīng)原注射劑量逐步增加的劑量遞增期，以及達到最大劑量以后保持該劑量規(guī)律注射的維持治療期。傳統(tǒng)SCIT方案的劑量遞增期每次遞增的劑量幅度較小，對應(yīng)的遞增步驟較多，需要花費4～6個月的時間才能達到最大維持治療劑量。患者在此期間需要頻繁就診接受注射，治療的積極性和依從性都會受到影響。集群免疫治療是一種改良SCIT方案，精簡了劑量遞增期的注射步驟，患者每周來院1次，每次注射2～3針，3～6周后即可達到維持劑量。集群方案不僅能降低醫(yī)療的直接成本（交通、醫(yī)藥費用）和間接成本（花費時間），還能更早產(chǎn)生療效［5］，有助于提高患者的依從性。既往對多種變應(yīng)原集群免疫治療的研究結(jié)果顯示，集群免疫治療的長期療效不低于傳統(tǒng)的SCIT［6-8］，同時不良反應(yīng)發(fā)生率也相似［5， 9-13］。雖然國內(nèi)已經(jīng)有針對塵螨過敏原的集群免疫治療的臨床試驗報道，但缺乏多中心前瞻性研究，而且使用的多是6周劑量遞增方案，因此北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合多家單位開展4周劑量遞增集群方案多中心前瞻性單臂干預(yù)研究，探究屋塵螨集群免疫治療對過敏性鼻炎和哮喘的療效和安全性，現(xiàn)將目前結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究是一個多中心前瞻性單臂干預(yù)研究，受試者來源于北京協(xié)和醫(yī)院、北京京都兒童醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、北京怡德醫(yī)院2022年8月至2024年5月臨床確診為塵螨過敏的患者。使用G*Power 3.1.9.7估算樣本量，設(shè)定統(tǒng)計功效為0.95，顯著性水平為0.05，選擇重復(fù)測量方差分析，預(yù)期效應(yīng)量大小為 0.25，重復(fù)測量之間的相關(guān)性估計為 0.3，得出需要總樣本量為60例，考慮15%的失訪率，研究共計納入了80例患者。部分患者未完成全周期隨訪，后續(xù)將繼續(xù)完成隨訪得到完整結(jié)果。

納入標準：①年齡≥5歲；②具有典型的過敏性鼻炎和哮喘癥狀，哮喘診斷包括典型癥狀或癥狀不典型但伴以下試驗至少一項為陽性：支氣管舒張試驗陽性，支氣管激發(fā)試驗陽性，呼氣峰流速值變異率≥20%，病程≥2年；③屋塵螨皮內(nèi)試驗結(jié)果≥++（即皮試風(fēng)團最長直徑≥10 mm），且屋塵螨血清sIgE水平≥2級（Uni-CAP變應(yīng)原sIgE檢測系統(tǒng)）；④肺功能：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）≥80%預(yù)計值，一秒率（forced expiratory volume in 1 second to forced expiratory vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）≥70%；⑤除塵螨外的其他吸入變應(yīng)原sIgE結(jié)果及皮試陰性。

排除標準：①伴有未控制的哮喘或重度哮喘以及不能逆轉(zhuǎn)的呼吸道阻塞性疾病（如肺氣腫）；②妊娠或哺乳期的女性患者；③患有嚴重的心血管疾病，急慢性感染疾病，自身免疫性或免疫缺陷疾病，惡性腫瘤等疾病等患者；④正在使用β受體阻滯劑；⑤有嚴重的精神障礙。

本研究已獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會的批準（批件號：JS-2771）并在分中心備案，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)方案

對納入的研究對象進行“安脫達”屋塵螨注射制劑（ALK Abello，丹麥）集群免疫治療。療程分為2個階段：劑量遞增期和劑量維持期。劑量遞增期間，每周就診1次，注射2～3劑次，持續(xù)4周。在劑量維持期間，開始治療的第6周注射1次，然后第10周注射1次，第16周注射1次，之后每間隔6周注射1次。具體劑量遞增方案見表1。

1.3 評價指標

在開始前（第0個月）、1個月、6個月、12個月4個時間點統(tǒng)計患者的癥狀和藥物綜合評分、哮喘藥物評分、哮喘控制測試評分、生活質(zhì)量、局部和全身不良反應(yīng)。

1.3.1 療效評價

癥狀和藥物綜合評分（combined symptom and medication score，CSMS）［14］：CSMS是每日藥物總評分（daily medication score，dMS）和每日癥狀總評分（daily symptom score，dSS）之和。dMS為以下評分之和：口服/局部使用抗組胺藥，每天計1分；鼻用激素，每天計2分；口服糖皮質(zhì)激素，每天計3分。dSS包含4個鼻部癥狀（鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞）和2個眼部癥狀（眼癢、流淚），均為0～3分，得分越高癥狀越重，所有癥狀評分的平均值即為dSS。

哮喘藥物評分：根據(jù)Dahl等［15］的方法構(gòu)建患者哮喘藥物評分：收集患者用藥情況，吸入短效β2-受體激動劑 （short-acting beta 2-agonists，SABA），如沙丁胺醇每100 μg為1分，每天最高為8分；吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）：氟替卡松每125 μg為1分，布地奈德每200 μg為1分，每天最高為8分；口服糖皮質(zhì)激素換算為等效潑尼松，每5 mg為1.6分，每天最高16分。

哮喘控制測試（asthma control test，ACT）：評估和監(jiān)測哮喘控制水平的有效方式，問卷調(diào)查評估近4周的臨床癥狀，分為兒童［16］和成人［17］2個版本，兒童內(nèi)容為7項，每項0～4分，前4項內(nèi)容由患兒自己作答，后3項內(nèi)容主要由家長代為完成；成人內(nèi)容為5項，每項0～5分。分數(shù)越低，哮喘控制越差。

生活質(zhì)量：采用變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問卷（Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire，RQLQ）［18］，包括7個方面：活動、睡眠、情感、非眼鼻癥狀、實際問題、鼻部癥狀、眼部癥狀，共28個項目，每個項目評價為0～6分，得分越高，生活質(zhì)量受影響越大，最終RQLQ得到的平均分用于評估患者的生活質(zhì)量。

1.3.2 安全性評價

局部不良反應(yīng)：根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會指南，局部不良反應(yīng)主要包括注射部位風(fēng)團、硬結(jié)，本研究將直徑5 mm作為局部反應(yīng)的下限值。

全身不良反應(yīng)參考WAO對皮下注射變應(yīng)原全身過敏反應(yīng)的嚴重度分級［19］，見表2。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

定量資料如果符合正態(tài)分布則用表示，若不符合正態(tài)分布則采用M（P25，P75）表示，定性資料采用n（%）描述。本研究是重復(fù)測量數(shù)據(jù)，由于存在數(shù)據(jù)的缺失，采用廣義估計方程（generalized estimating equation，GEE）評估集群免疫治療的療效。所有分析采用SPSS 27.0，以雙側(cè)P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 入組患者一般情況

本研究共納入80例患者，由于入組時間不同，部分患者未達到12個月的治療時間。患者的基本信息見表3。

2.2 癥狀和藥物綜合評分結(jié)果

GEE的結(jié)果顯示，不同時間點的日均鼻部評分（P < 0.001）、日均眼部評分（P = 0.009）、每日癥狀總評分（P < 0.001）、癥狀和藥物綜合評分（P = 0.003）差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，治療時間越長，評分越低。雖然每日藥物總評分（P = 0.081）在不同時間點的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但第12月和第0月的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.016）。具體來看，以第0月為基準，第1月時日均鼻部評分、每日癥狀總評分出現(xiàn)了下降，P均< 0.001；第12月時的所有評分都出現(xiàn)了明顯的下降。見表4。

2.3 哮喘藥物評分和控制測試問卷結(jié)果

對伴有咳喘的患者統(tǒng)計其哮喘藥物評分，經(jīng)過廣義估計方程計算，結(jié)果顯示，整體上哮喘藥物評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.031），治療時間越長，評分越低。但是，和第0月相比，第1月（P =0.090）、第6月（P = 0.684）、第12月（P = 0.794）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

因為兒童和成人的ACT問卷不同，所以將患者分為兒童和成人2組分析進行GEE分析。結(jié)果顯示，成人不同時間點的ACT評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.593），以第0月為參照，其他時間點也沒有顯示出差異性；兒童不同時間點的ACT評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.001），以第0月為參照，第6月（P = 0.020）、第12月差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.001）。見表5。

2.4 變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量問卷結(jié)果

GEE的結(jié)果顯示，不同時間點的活動RQLQ（P < 0.001）、睡眠RQLQ（P = 0.002）、非眼鼻癥狀RQLQ（P = 0.032）、實際問題RQLQ（P < 0.001）、鼻部癥狀RQLQ（P < 0.001）、情感RQLQ（P = 0.011）、總RQLQ（P < 0.001）的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療時間越長，評分越低。雖然眼部癥狀

RQLQ在不同時間點的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.057），但第12月和第0月相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.046）。具體來看，以第0月為基準，第1月時除了非眼鼻癥狀RQLQ（P = 0.072）無明顯下降外，其他生活質(zhì)量評分均下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；第12月時所有的生活質(zhì)量評分均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

2.5 不良反應(yīng)

劑量遞增期間，80例患者中22例（27.5%）患者出現(xiàn)了局部不良反應(yīng)，5例（6.3%）患者出現(xiàn)了全身不良反應(yīng)。80例患者共注射了960劑次，其中35劑次（3.6%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括27劑次

（2.8%）的局部不良反應(yīng)和8劑次（0.8%）的全身不良反應(yīng)。局部速發(fā)超敏反應(yīng)共計19劑次（2.0%），風(fēng)團直徑平均為10.4 mm，出現(xiàn)癥狀的時間平均為22 min，且89.5%的患者是在30 min內(nèi)出現(xiàn)癥狀。局部遲發(fā)超敏反應(yīng)共計8劑次（0.8%）。共計8劑次（0.8%）全身超敏反應(yīng)，嚴重程度均為Ⅰ級，只累及呼吸系統(tǒng)，口服抗組胺藥物后均好轉(zhuǎn)。見表7。

3 討 論

過敏性疾病的發(fā)病率逐年增高，對兒童的生長發(fā)育和成人的工作生活都造成了嚴重的影響。雖然規(guī)避過敏原能有效地控制過敏性疾病，但塵螨的廣泛分布導(dǎo)致規(guī)避過敏原幾乎不可能。藥物對癥治療能控制癥狀，但在實際中，患者常難以堅持規(guī)律用藥。AIT能根治疾病，逆轉(zhuǎn)或減緩疾病的進程，可以作為治療過敏性疾病的有效手段。

雖然既往有研究屋塵螨集群治療的療效和安全性，但它們在劑量遞增期使用的是6周方案，本研究使用的是北京協(xié)和醫(yī)院的4周方案，這也是國內(nèi)第一個使用協(xié)和4周方案的多中心屋塵螨集群治療對過敏性鼻炎和哮喘療效和安全性的研究。經(jīng)過12個月的治療，從癥狀和藥物相關(guān)評分、哮喘藥物評分、生活質(zhì)量評分的結(jié)果來看，患者癥狀明顯改善，和開始時的評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。ACT評分在兒童中顯示出明顯的療效，成人中的療效不顯著，考慮到成人哮喘患者隨訪時間達到12個月僅有3例，尚不能說明成人哮喘患者癥狀無改善，還需要延長隨訪時間得到更確切的結(jié)論。劑量遞增期間局部不良反應(yīng)為2.8%，全身不良反應(yīng)為0.8%。總之，本研究發(fā)現(xiàn)屋塵螨注射制劑集群脫敏對患者有明顯的療效和較好的安全性。

國外有研究探究過屋塵螨注射制劑集群對塵螨過敏的鼻炎或哮喘患者的療效，在一項前瞻性雙盲隨機對照研究中，對塵螨過敏的鼻炎伴或不伴哮喘的患者進行常規(guī)和集群脫敏，治療12個月后發(fā)現(xiàn)常規(guī)脫敏和集群脫敏的療效無顯著差異，集群免疫患者的藥物癥狀評分下降43%，患者的主觀癥狀改善提高了21%［5］。另一項關(guān)于塵螨集群免疫的研究顯示，治療12個月后癥狀藥物綜合評分下降了40%［20］。以上研究的結(jié)果和本研究的結(jié)果一致，均發(fā)現(xiàn)集群脫敏治療對患者癥狀有明顯的改善。

根據(jù)既往的研究，常規(guī)脫敏的局部不良反應(yīng)發(fā)生率在0.8%～80%，全身不良反應(yīng)發(fā)生率在0.025%～3.2%［21-22］。美國的一個多中心回顧性集群免疫治療研究收集了441例患者，10.9%的患者出現(xiàn)了全身過敏反應(yīng)［23］。歐洲一項納入1 147例患者的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)［24］，塵螨和花粉的集群免疫治療劑量遞增期間，3.4%患者發(fā)生全身不良反應(yīng)，0.6%的注射次數(shù)發(fā)生全身不良反應(yīng)。其他的大多數(shù)研究都表明集群和常規(guī)免疫治療的安全性無顯著差異［25-26］。本研究劑量遞增期的局部不良反應(yīng)發(fā)生率為2.8%，全身不良反應(yīng)為0.8%，不高于既往安托達免疫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率［27-31］，發(fā)生全身不良反應(yīng)的2例患者均為Ⅰ級全身不良反應(yīng)，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶，吸入SABA后均緩解。在劑量維持期間，未發(fā)現(xiàn)全身過敏性反應(yīng)。

總之，和既往的研究相比，本研究的安全性良好，證實了屋塵螨注射制劑集群脫敏有明顯的療效和可靠的安全性，為臨床工作提供了重要的參考。本研究通過多中心的數(shù)據(jù)證實了屋塵螨集群免疫治療在中國人的有效性和安全性。當然，研究也存在一些不足，首先，本研究是單臂研究，沒設(shè)置常規(guī)治療組對比；其次，由于患者入組時間不同，部分患者尚未治療滿12個月，還須進一步隨訪收集數(shù)據(jù)；然后，歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫年會建議脫敏治療需要3～5年［32］，本研究最長治療時間只有1年，還需要更長的隨訪時間來進一步觀察療效和安全性。

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（責(zé)任編輯：鄭巧蘭）