






【摘要】 目的 探討血清總免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒細胞(EOS)及其百分比在不同年齡階段的變應性鼻炎(AR)診斷價值,并構建血清總IgE聯合EOS初步診斷AR的診斷模型。方法 回顧性分析2023年4月至2024年4月就診于重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科305例AR患者、256例非AR患者的臨床資料,比較2組患者一般資料、血清總IgE水平、EOS計數及其百分比之間的差異,用二元Logistic回歸分析篩選合適指標構建診斷模型,并繪制受試者操作特征(ROC)曲線,以曲線下面積(AUC)來判斷模型的診斷價值。收集2019年6月至2022年6月就診于重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科AR及非AR患者共216例資料,進行外部驗證。根據年齡分組 [青少年組(≤18歲)、青年組(19~45歲)、中年組(46~60歲)、老年組(>60歲)]進行分層分析。結果 總體以及各年齡組均顯示EOS百分比及總IgE為AR的影響因素,所有患者聯合診斷模型:Logit P = -4.174+6.856EOS計數+0.048總IgE;青少年組診斷模型:Logit P = -4.472+0.637EOS百分比+0.034總IgE;青年組診斷模型:Logit P = -4.491 +
0.372EOS百分比+0.068總IgE;中年組診斷模型:Logit P = -4.759+5.768EOS計數+0.062總IgE;老年組診斷模型:Logit P = -4.888+0.855EOS百分比+0.028總IgE。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗、ROC曲線分析、外部驗證均顯示了上述模型具有較高的診斷價值。結論 血清總IgE水平聯合EOS對不同年齡段AR具有良好診斷價值,可用于指導AR初步診斷。
【關鍵詞】 變應性鼻炎;免疫球蛋白E;嗜酸性粒細胞;診斷價值
Diagnostic value of total serum IgE levels combined with eosinophils in allergic rhinitis at different ages
GU Yue, SHEN Yang, XIONG Panhui, GUAN Dayu, LU Tao, YANG Yucheng
(Department of Otolaryngology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Corresponding author: YANG Yucheng, E-mail: yychxh@163.com
【Abstract】 Objective To evaluate the diagnostic value of total serum immunoglobulin E (IgE) levels, eosinophil (EOS) count and percentage in the diagnosis of allergic rhinitis (AR), and to construct a diagnostic model for preliminary diagnosis of AR by combining total serum IgE and EOS. Methods Clinical data of 305 AR patients and 256 non-AR patients admitted to Department of Otolaryngology at the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from April 2023 to April 2024 were retrospectively analyzed. The general information, total serum IgE level, EOS count and percentage were compared between two groups. Binary logistic regression analysis was used to screen for suitable indicators to construct the predictive model, and the receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted. The area under the ROC curve (AUC) was used to determine the predictive value of this model. Clinical data from 216 patients with and without AR admitted to Department of Otolaryngology at the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from June 2019 to June 2022 were collected for external validation. Stratification analysis was performed according to age [adolescent group (≤ 18 years old), youth group (19-45 years old), middle-aged group (46-60 years old), and elderly group (> 60 years old)], respectively. Results The percentage of EOS and total serum IgE level were the influencing factors of AR in the overall and all age groups. The combined diagnostic model for all patients was: Logit P = -4.174+6.856EOS count+ 0.048total serum IgE. Diagnostic model in adolescent group was: Logit P = -4.472+0.637EOS percentage+0.034total serum IgE; youth group: Logit P = -4.491+0.372EOS percentage+0.068total serum IgE; middle-aged group: Logit P = -4.759+5.768EOS count+ 0.062total serum IgE; elderly group: Logit P = -4.888+0.855EOS percentage+0.028total serum IgE, respectively. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test, ROC curve analysis and external validation all indicated that this model had high diagnostic value. Conclusion The combination of total serum IgE levels and EOS count demonstrates good diagnostic value for AR in different age groups, which can be used to guide preliminary diagnosis of AR.
【Key words】 Allergic rhinitis; Immunoglobulin E; Eosinophil; Diagnostic value
變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是機體暴露于特異過敏原后發生的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病,全球發病率持續升高[1]。典型癥狀為接觸過敏原后出現反復鼻癢、噴嚏、清涕和鼻塞,可伴支氣管哮喘、慢性鼻竇炎、睡眠障礙等合并癥[2]。目前,我國指南推薦AR的診斷以典型的過敏病史、臨床癥狀為基礎,結合體征及一致的過敏原檢測結果綜合判定[2]。其中,至少1種過敏原在皮膚點刺試驗(skin prink test,SPT)中陽性和(或)血清特異性IgE(special immunoglobulin E,sIgE)陽性,或鼻黏膜激發試驗(nasal provocation test,NPT)陽性則提示過敏原檢測結果陽性。SPT為過敏原體內檢測,其結果易受到藥物及皮膚的影響,對于操作者技術要求較高,有引起全身過敏反應的風險;sIgE檢測為過敏原體外檢測,不受年齡、皮膚的限制,但其檢測抗原有限,費用高,需特殊儀器[3]。NPT依賴于患者的主觀癥狀及客觀參數,在誘發過程中引起患者不適,可能因操作不當引發下氣道并發癥。操作耗時、成本高且技術難度較大也阻礙NPT成為AR診斷的初步篩查工具[4]。上述3種檢測方法對于檢查儀器依賴性較大,對患者依從性及經濟要求較高,在基層醫院難以開展。因此,我們需尋找一種簡便、易行的診斷方法,有利于AR的初步診斷。
AR的發病是由Ⅰ型超敏反應引起速發相、Ⅱ型炎癥維持遲發相共同組成的,由IgE介導的持續病程[5]。嗜酸性粒細胞(eosinophils,EOS)屬于白細胞,由骨髓中造血干細胞分化、發育而來,通常駐留在胃腸道、肺、胸腺、脂肪組織等,以維持穩態[6]。在過敏反應期間,外周血的EOS被大量召集至鼻黏膜中[7],通過直接或間接釋放細胞毒性顆粒蛋白、各種Th2細胞因子[白介素-4(interleukin-4,IL-4)、IL-5、IL-13和IL-25]和多種趨化因子,在增強Th2炎癥通路中發揮關鍵作用。同時,Th2細胞因子和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子又促進EOS的募集和產生,加重局部炎癥負荷,引發相應臨床癥狀。考慮在基層醫院中,相比鼻分泌物、痰液等,血清總IgE及EOS更易獲得。因此,本研究著眼于血清學指標,擬探討血清總IgE聯合EOS及其百分比等臨床易于獲得的數據在AR診斷中的預測價值。
1 對象與方法
1.1 研究對象
本研究回顧性納入2023年4月至2024年4月期間就診于重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科門診并確診為AR的患者共305例,構成觀察組,其中男172例、女133例,年齡33(19,49)歲;收集同期就診于我科門診的非AR患者為對照組,共256例,其中男135例、女121例,年齡38 (23,54)歲。觀察組納入標準:所有患者符合《中國變應性鼻炎診斷和治療指南(2022年,修訂版)》[2, 8]
中的診斷標準:①癥狀:陣發性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現2個或以上,每天癥狀持續或累計在1 h以上,可伴有眼癢、流淚和眼紅等眼部癥狀。②體征:常見鼻黏膜蒼白、水腫,鼻腔水樣分泌物。③過敏原檢測:至少一種過敏原SPT陽性(包括屋塵螨、粉塵螨;與陰性對照比較,風團平均直徑>3 mm判定為SPT陽性)和(或)血清sIgE陽性(包括普通豚草、艾蒿、塵螨、屋塵、貓毛、狗上皮、蟑螂;任一sIgE > 0.35 kU/L即陽性)。排除標準:真菌性鼻竇炎、合并鼻或鼻竇良惡性腫瘤、上頜竇后鼻孔息肉、囊性纖維化、纖毛不動綜合征、阿司匹林不耐受三聯征、妊娠期或哺乳期婦女及嚴重全身性疾病的患者。對照組納入標準:①不伴有上述鼻炎相關癥狀;②過敏原檢測均為陰性(SPT為0或+,所有sIgE均<
0.35 kU/L)。本研究已獲得重慶醫科大學附屬第一醫院臨床科研倫理委員會批準[批件號:2024年科研倫理(2024-148-01)號],并豁免知情同意。
1.2 研究方法
外周血EOS計數及其百分比測定:采集所有患者外周血2 mL放入含EDTA-K2的真空全血管中,使用全自動血細胞分析儀(西施美康,日本)及其配套的試劑進行檢測。
血清總IgE:采集所有患者外周靜脈血4 mL,
離心后分離血清,放入全自動熒光免疫分析儀(Phadia? 250,美國)及其配套試劑檢測血清總IgE水平。
1.3 統計學方法
使用SPSS 25.0進行統計學分析。非正態分布的連續變量以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用秩和檢驗。分類變量采用n(%)描述,無序分類資料組間比較采用χ 2檢驗,等級變量采用秩和檢驗。篩選出在AR診斷中差異有統計學意義的血清學指標,再進行多因素Logistic回歸分析(向后剔除法),并對回歸模型進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗,建立可以區分兩組的擬合模型。繪制ROC曲線用于評估每種因素的預測價值,計算AUC、最佳診斷界值,以及在最佳診斷界值下模型的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。選取我院2019年6月至2022年6月臨床病例對建立的模型進行外部驗證,評價預測模型診斷效能。所有分析以雙側P < 0.05為差異有統計學意義。
2 結 果
2.1 觀察組與對照組患者基本情況和臨床特征比較
2組患者性別構成及伴鼻息肉的比例差異均無統計學意義(P均> 0.05),觀察組的年齡低于對照組,外周血EOS計數、EOS百分比、血清總IgE水平高于對照組,差異均有統計學意義(P均< 0.05),見表1。
2.2 血清學指標的二元Logistic回歸分析及診斷模型
將表1中具有統計學意義的指標納入Logistic回歸分析,結果如表2所示。Logistic回歸方程:Logit P = -4.174+6.856EOS計數+0.048總IgE。經Hosmer-Lemeshow檢驗,P > 0.05,提示模型擬合優度良好。
ROC曲線分析結果顯示,聯合預測的AUC為0.963,總體診斷效能較高,見表3、圖1。
2.3 血清總IgE聯合EOS計數預測模型的外部驗證
收集2019年6月至2022年6月就診于重慶醫科大學附屬第一醫院耳鼻咽喉科AR及非AR患者共215例,其中,AR患者136例,非AR患者79例,對該臨床模型進行驗證,結果顯示:預測模型的AUC為0.914,靈敏度為0.897,特異度為0.886,見圖2。
2.4 各年齡組基本情況和臨床特征比較
由表1中我們得出年齡可能是AR的影響因素。因此,本研究將所有研究對象基于世界衛生組織年齡分類[9]分為4組:青少年組(≤18歲)113例,青年組(19~45歲)256例,中年組(46~60歲)134例,老年組(>60歲)58例。分別對4個年齡組的基本情況和臨床特征進行比較。結果顯示在4個年齡段中,觀察組和對照組的EOS計數、EOS百分比及總IgE差異均具有統計學意義(P均<
0.05)。在青少年組中,性別構成差異亦有統計學意義,考慮由數據收集引起誤差。見表4。
2.5 各年齡組血清學指標的二元Logistic回歸分析及預測模型
將各年齡組具有統計學意義的血清學指標納入二元Logistic回歸,采用向后剔除法逐步回歸。①青少年組:Logit P = -4.472+0.637EOS百分比+0.034總IgE;②青年組:Logit P = -4.491+0.372EOS百分比+0.068總IgE;③中年組:Logit P = -4.759+5.768EOS計數+0.062總IgE;④老年組:Logit P = -4.888+0.855EOS百分比+0.028總IgE。經過Hosmer-Lemeshow檢驗,4組均P > 0.05,提示各回歸模型可以較好擬合數據。見表5。
2.6 各年齡組中預測模型的診斷效能
利用二元Logistic回歸分析得出的預測概率進行各組的ROC曲線繪制,見圖3、表6。其中,青少年組、青年組、老年組的預測模型均由EOS百分比及總IgE構成,青少年組聯合預測的AUC為0.983;青年組聯合預測的AUC為0.960;老年組聯合預測的AUC為0.977。中年組預測模型由EOS計數水平及總IgE構成,聯合預測的AUC為0.952。
2.7 各年齡組中預測模型診斷效能的外部驗證
納入前述215例患者的臨床資料對臨床模型進行驗證,4個年齡組AR患者依次為22、65、38、11例,非AR患者依次為9、39、19、12例,結果顯示:青少年組預測模型的AUC為0.973,靈敏度和特異度分別為1.000和0.818;青年組預測模型的AUC為0.897,靈敏度和特異度分別為0.862和0.821;中年組預測模型的AUC為0.871,靈敏度和特異度分別為0.763和0.889;老年組預測模型的AUC為0.909,靈敏度和特異度分別為0.833和1.000,見圖4。
3 討 論
本研究對AR和非AR患者的血清總IgE水平、EOS計數及其百分比進行對比分析,建立人群中AR診斷的Logistic回歸模型,結果顯示各模型均具有較高的診斷價值。
EOS是機體重要的炎癥效應細胞之一,與過敏性炎癥密切相關[10]。張勇等[11]發現AR患者的鼻分泌物中EOS、痰中EOS、外周血EOS水平均高于非AR患者,可作為預測下氣道的炎性指標。Hou等[12]發現,較高的外周血EOS水平與兒童過敏亞型癥狀風險增加相關,外周血EOS水平較高(≥0.35×109/L)的學齡兒童更容易患過敏性哮喘和AR。Nishi等[13]發現,氣流受限伴隨外周血EOS水平升高可預測老年人群新發哮喘。在成人及兒童哮喘患者中,外周血EOS或呼出氣一氧化氮可用于識別2型炎癥,預測哮喘的病情惡化,識別對度普利尤單抗有反應的患者[14-15]。在本研究中,外周血EOS百分比對AR診斷作用在青少年、青年及老年人群中均較強,靈敏度和特異度均較高。Hartl等[16]發現,外周血EOS計數在嬰兒期和青春期最高,在成人中與年齡無關,并且在所有年齡段的男性中都觀察到較高的水平。本研究顯示,EOS計數對中年AR患者的診斷有一定價值。
IgE介導的變態反應在AR的發病中起關鍵作用。IgE能夠結合肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的高親和力受體,導致其中預先形成的顆粒胞吐并釋放或新產生炎癥介質(如組胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子等)引起致敏,誘發AR患者出現鼻塞、鼻癢、噴嚏、清涕等癥狀[17]。但血清總IgE對于過敏性疾病的預測能力有限。Guida等[18]發現血清總IgE被廣泛用作哮喘2型炎癥的生物標志物,但作為單獨預測哮喘或2型炎癥的生物標志物的價值有限。Sacco等[19]發現,血清總IgE水平在生命的第一個十年逐漸增加,在10~13歲時達到峰值,隨后略有下降。這可能與該年齡段接觸過敏原的增加、免疫系統的成熟有關。過敏性疾病如哮喘、AR等則高發于該年齡段。在本研究中,青少年組血清總IgE水平相比其他3組最高,這與先前的研究結果相似。Tu等[20]發現血清總IgE可區分兒童是否患有過敏性疾病,并以77.7 kU/L作為臨界值。
考慮到年齡和性別都可能影響血清IgE水平和EOS計數水平[12, 21],EOS水平與過敏原種類亦相關[22],氣象和地區也可使致敏原的分布存在差異,使得結果出現偏差[23]。人群應用該預測模型時應謹慎,需密切結合患者癥狀及體征。此外,總IgE水平的升高也可能由合并感染、自身免疫性疾病或其他過敏性疾病引起[24-26],應詳細詢問病史并綜合診斷。
本研究發現年齡為AR的獨立影響因素,將所有患者分為4個年齡段,對不同年齡段的AR患者進行了分層預測,所構建的預測模型有一定預測能力。但是,由于本研究為單中心回顧性研究,每個年齡段納入病例數較少,存在一定局限性。未來我們計劃開展多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究,納入更具臨床指導意義的指標,構建更加精準、實用的預測模型,進而實現AR的簡易、快捷初篩,促進AR的早期診斷和治療,提高患者的生活質量。
綜上所述,基于預測模型,結合患者典型臨床表現及誘發因素可初步考慮AR診斷,指導臨床予以抗過敏、對癥等藥物治療,同時結合癥狀的誘發因素進行環境控制。需要注意的是,本研究旨在為無法完善SPT、sIgE等確診檢查的基層醫院提供簡便、實用的診斷方法,實現AR的早期干預。如患者擬進一步免疫治療或確診AR行長期管理等,仍需行SPT、血清sIgE等檢查。
參 考 文 獻
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(責任編輯:鄭巧蘭)