針刺調控哮喘相關第2組先天淋巴樣細胞功能的研究進展

【摘要】 文章綜合國內外文獻，從第2組先天淋巴樣細胞（ILC2）在支氣管哮喘（哮喘）發病過程的作用、針刺調控ILC2治療哮喘的研究兩方面進行總結。研究初步表明針刺可能是通過影響ILC2的分泌和遷移功能等途徑，達到減輕哮喘氣道炎癥、抑制氣道高反應性、改善氣道重塑的目的，但現有仍存在針刺調控哮喘的ILC2相關通路尚未明確、動物實驗及臨床研究少、缺乏針刺經ILC2s途徑改善激素抵抗性哮喘的機制研究等問題。

【關鍵詞】 針刺；第2組先天淋巴樣細胞；支氣管哮喘；糖皮質激素

Research progress on acupuncture regulation of asthma related group 2 innate lymphoid cell function

DONG Min1， LI Hao1， PAN Jiaxin1， ZHANG Kun1，2，3 ， GUO Bin4

（1.Department of Acupuncture and Moxibustion， Zhaoqing Hospital， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Zhaoqing 526040， China； 2. Department of Acupuncture and Moxibustion， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China； 3. Department of Allergy， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China；

4. Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China）

Corresponding author： ZHANG Kun， E-mail： 1486644904@qq.com

【Abstract】 This paper reviews the role of innate lymphoid cells （ILC2s） in the pathogenesis of bronchial asthma and explores the evidence for acupuncture’s regulatory effects on ILC2s in asthma treatment. Preliminary findings suggest that acupuncture may mitigate airway inflammation， curb airway hyperresponsiveness， and enhance airway remodeling in asthma patients by modulating ILC2 secretion and migration. Despite these insights， several challenges remain， including the unclear pathways through which ILC2s are regulated by acupuncture in asthma， a scarcity of animal experiments and clinical studies， and a lack of understanding regarding how acupuncture might improve the mechanisms underlying hormone-resistant asthma via the ILC2 pathway.

【Key words】 Acupuncture； ILC2； Bronchial asthma； Glucocorticoid

支氣管哮喘（哮喘）是由多種炎癥細胞和細胞成分參與的慢性氣道炎癥性疾病，以氣道炎癥、氣道高反應性等為特征［1］，以2型輔助性T細胞（helper T cell 2，Th2）占優勢的Th1/Th2失衡是哮喘的免疫發病機制之一［2］。全球現有超過3億哮喘患者，且仍在逐年遞增，尋找更為有效的防治方法已刻不容緩。前沿研究表明，先天淋巴樣細胞（innate lymphoid cell，ILC）在哮喘的發病中起著重要作用［3］。第2組先天淋巴樣細胞（2 innate lymphoid cell，ILC2）廣泛分布于腸、肺、腭扁桃體和外周血中，主要依靠白介素-33（interleukin-33，IL-33）及生長刺激表達基因2蛋白受體（suppression of tumorigenicity 2，ST2）刺激，分泌Th2型細胞因子，具有突出的記憶遷移和聚集能力。近年來，ILC2相關研究已成為哮喘防治的熱點［4-5］。

目前，針灸治療哮喘已在世界范圍內得到廣泛應用和肯定。美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）早已將針灸作為治療哮喘有前景的方法進行推薦［6］。業已證實，針刺能有效改善哮喘癥狀，對與哮喘相關的免疫細胞產生顯著的調節作用［7-8］。針刺可通過抑制肺部ILC2的流入，干預細胞因子的產生，進而緩解哮喘癥狀，這可能是針刺防治哮喘的關鍵起效因素［9］。現就近10年來針刺調控ILC2細胞功能和相關信號通路，改善哮喘癥狀的基礎研究進行綜述，為今后進一步探索針刺調控ILC2的功能及相關作用機制夯實科學基礎。

1 ILC2在支氣管哮喘中的作用

1.1 ILC2參與2型免疫過程

哮喘發病機制與免疫系統密切相關。ILC2作為免疫系統中的重要組成部分，在炎癥反應、代謝穩態、組織修復中有重要作用［10］。ILC2的增殖受到抑制，相應IL-5、IL-13等2型細胞因子分泌也會隨之減少，小鼠肺部急性過敏性炎癥反應隨之減弱［11］。

IL-25、IL-33及胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin， TSLP）均可免疫應答ILC2［12］。IL-17家族成員之一的IL-25，可作用于氣道炎癥及氣道高反應性發生發展過程中的重要環節。IL-33作為IL-1細胞因子家族分支，通過結合肺樹突細胞表面ST2受體，誘導Th2型免疫應答；IL-7樣細胞因子TSLP可經樹突狀細胞和肥大細胞，進而引起Th2型炎癥反應發生［13］。骨髓淋巴祖細胞經轉錄因子視黃酸受體相關孤兒受體α（retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha，RORα）和GATA結合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）產生ILC2，在變應原的刺激下，IL-25、IL-33和TSLP免疫應答ILC2，產生大量Th2細胞因子如IL-13、IL-5，促進炎性細胞浸潤及杯狀細胞分泌黏液，引起炎癥反應，參與哮喘氣道炎癥的發生［12， 14］。

另外，活化的ILC2還可分泌雙調蛋白和集落刺激因子2，與多種細胞、表皮生長因子配體、炎性因子等相互作用，共同參與哮喘的炎癥反應和氣道重塑的過程［15］。上述研究表明，ILC2及其上下游物質參與哮喘機體免疫的過程，在氣道炎癥、氣道高反應性以及氣道重塑的發生、發展中扮演著重要角色。

1.2 ILC2的“記憶遷移”作用

ILC2的遷移主要由IL-33、IL-25誘導進行，多種相關黏附分子及趨化因子在此過程中發揮著重要作用。當受到過敏原攻擊時，機體產生大量促敏因子IL-25、IL-33和TSLP，它們與ILC2表面受體結合，刺激Th2型細胞因子分泌，增加嗜酸性粒細胞數量，進而誘發氣道炎癥，驅動氣道高反應性，導致哮喘的發作［16］。

IL-33是外周組織中ILC2的標志性激活劑，與其受體ST2結合誘導多種下游免疫反應。骨髓中最成熟的ILC2譜系細胞，稱為ILC2祖細胞 （ILC2 progenitor，ILC2P）。有研究者檢測IL-33基因敲除（IL-33 knockout，IL-33-/-）小鼠和生長刺激表達基因2蛋白受體基因敲除（ST2 knockout，ST2-/-）小鼠與野生型（wild type，WT）小鼠ILC2P、ILC2數量，結果顯示，小鼠骨髓中ILC2P的數量明顯增加，外周組織中ILC2的數量減少，提示ST2和IL-33是ILC2的重要媒介，小鼠肺組織中ILC2數量的迅速增加可能是來源于骨髓中ILC2P；同時ILC2P在ST2-/-小鼠表達更高水平的CXCR4，可能參與IL-33依賴的ILC2遷移途徑［17］。有研究者將重組IL-33（recombinant IL-33，rIL-33）注入IL-13增強型綠色熒光蛋白融合基因（IL-13 enhanced green fluorescent protein，IL13-eGFP），肺切片顯示ILC2聚集在支氣管周圍和血管周圍空間，且大多數ILC2展示了“變形蟲樣”遷移運動，同時將rIL-33模型小鼠注入C-C基序趨化因子受體8［chemokine （C-C motif） receptor 8，CCR8］阻斷抗體，結果顯示ILC2在支氣管周圍區域的積累明顯減少，CCR8阻斷后ILC2遷移減少，證明IL-33誘導肺部炎癥時，ILC2聚集在大血管周圍的組織，并表現出“變形蟲樣”遷移運動，CCR8在此遷移過程中具有重要作用［18］。IL-33可以促進ILC2產生前列腺素D2的能力，進而通過趨化因子受體同源分子表達的Th2細胞（chemoattractant receptor homologous molecule expressed on Th2 cell，CRTH2）調節ILC2的遷移，與普通小鼠相比，CRTH2-缺乏小鼠肺中的IL-33誘導的ILC2積累，但ILC2的增殖或凋亡不受其影響［19-20］。

IL-25受體（IL-25 receptor，IL-25R）被認為是肺臟記憶性ILC2的可能分子標志［21］。通過檢測屋塵螨誘導的過敏性哮喘模型小鼠氣管、肺、縱隔淋巴結、小腸固有層、腸系膜淋巴結以及外周血等部位淋巴系細胞標志物陰性-殺傷細胞凝集素樣受體G1陽性的IL-25受體陽性-2型固有淋巴細胞（lineage-negative killer cell lectin-like receptor G1 positive IL-25R-positive ILC2，Lin-KLRG1+IL-25R+ILC2）細胞的分布、數量以及存留時間，發現肺部和小腸中Lin-KLRG1+IL-25R+ILC2增加，而外周血、氣管、縱隔淋巴結、腸系膜淋巴結中未見明顯改變，提示這類細胞可能是具有“記憶”樣特征的ILC2細胞；在哮喘緩解第90天，還可在小腸固有層檢測到大量“記憶”樣ILC2細胞，說明小腸固有層可能是記憶性ILC2細胞在過敏緩解期的靜息停駐部位，等待快速應答下一次過敏［22］。實驗給藥阻斷腸中炎癥性ILC2（inflammatory ILC2，iILC2）遷移至肺部后，發現肺及小腸組織中IL-25 mRNA和鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SPHK1）mRNA、小腸組織中鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1）及ILC2（GATA3+上皮細胞黏附分子+IL-17受體β鏈）、小腸組織中iILC2和天然淋巴樣細胞（natural ILC2，nILC2）以及肺iILC2表達水平明顯降低，但對肺組織中nILC2的表達水平無影響，模型小鼠的氣道黏液分泌及炎癥細胞浸潤減輕，炎癥狀態改善，哮喘樣癥狀明顯緩解［23］。另有研究者使芬戈莫德（FTY720）抑制S1P趨化性途徑，通過IL-25給藥觸發腸ILC2的局部增殖和激活，發現腸ILC2進入淋巴系統受阻，遠端部位出現的ILC2數量減少，只有少量出現腸系膜淋巴結，說明S1PR為此類遷移途徑的重要受體；IL-25誘導產生炎癥性iILC2細胞，下調CD69表達，上調S1PR，并以S1P依賴的方式穿過絨毛淋巴管內皮，經血液系統聚集在肺部，炎癥反應后期，部分iILC2轉化為肺部駐留的nILC2，另有部分重新回到小腸固有層、肺及腸中的ILC2共同參與了肺部炎癥反應的過程［24-25］。

ILC2增殖并分泌細胞因子后，停止分泌細胞因子到達靜止收縮期，哮喘癥狀緩解。其中某些特定亞型的ILC2（如對IL-33、IL-25記憶的ILC2）再次暴露于過敏原后，迅速從靜息部位遷移至過敏部位，誘發變態反應，具有“記憶遷移”樣特征［26］。某種程度解釋了中醫學“肺腸同治”的機制，腸道及呼吸道簇狀細胞產生的IL-25可能參與了這一過程［27］。

2 針灸調控ILC2相關分子的研究

雖然哮喘最初被認為主要與Th2有關，但近期研究表明ILC2實際上可能也是哮喘發展的一個關鍵驅動因素［28］。抑制和阻斷ILC2的遷移分泌途徑和相關蛋白表達已成為治療哮喘的又一可能途徑。目前關于針灸如何調控ILC2功能的機制尚不明確，且相關研究較少。

業已證明，IL-25、IL-33和TSLP在ILC2的分泌和遷移的過程中具有重要作用。針刺中脘、足三里、照海、申脈等穴位5～10 mm，留針20 min，每5 min捻轉行針30 s，連續治療5 d，結果大鼠血清及海馬中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-25水平降低［29］。有學者應用電針針刺足三里穴5 mm，選擇連續波治療20 min，每天1次，連續治療7 d，發現電針針刺足三里可使IL-33誘導的大鼠組織肥大細胞浸潤減少，抑制局部炎癥區細胞因子IL-33分泌，下調細胞炎性因子IL-6、TNF、IL-13、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的釋放及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白的表達，減輕炎癥反應［30］。另有學者應用“邵氏五針法”針刺肺俞（雙）、大椎、風門（雙）、印堂、上迎香（雙）、合谷（雙）13～20 mm，得氣基礎上行平補平瀉手法，每日1次，留針30 min，每10 min行針1次，起針后大椎、肺俞（雙）各留火罐10 min，每日治療1次，10次為1個療程，共2個療程，療程間隔3 d，結果表明“邵氏五針法”針刺加拔罐治療可降低血清TSLP、IL-33水平［31］。在大鼠清醒狀態下電針直刺雙側曲池、血海穴3～5 mm，選用頻率2 Hz疏密波型，電流強度 1 mA，連接電針的肢體出現輕微不自主的震顫即可，留針20 min，每天1次，持續治療7 d，結果表明電針曲池、血海可抑制IL-33/ST2表達，降低血清IgE水平，減少肥大細胞脫顆粒以及組胺釋放［32］。

作用于ILC2免疫應答的IL-25、IL-33和TSLP等關鍵細胞或相關蛋白分子，進而影響哮喘的發生和發展，是針刺有效治療哮喘的可能機制。有研究者以針刺大椎、肺俞治療卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導的哮喘小鼠，治療后氣道阻力檢測結果發現氣道阻力降低而肺動態順應性增加，支氣管肺泡灌洗液中IL-5、IL-13、IL-9、IL-25和IL-33明顯減少，可溶性IL-33受體增加，表明針刺對ILC2的抑制作用可能與IL-33/ST2信號通路和IL-25水平有關［9］。TSLP的表達可以調控Th2，調節炎癥介質釋放，從而影響哮喘的發作。研究顯示，針刺雙側腎俞、合谷、足三里穴聯合有煙艾灸關元、神闕穴可降低鼻竇黏膜中TSLP的表達水平，減輕小鼠炎性反應，抑制組織結構改變［33］。眾所周知，ILC2可免疫應答TSLP，促進Th2細胞因子產生，加重氣道炎癥，致使哮喘癥狀發作。TSLPR-/-缺陷哮喘小鼠肺中ILC2的活化和過敏氣道炎癥反應均受到抑制，表明在TSLP應答ILC2的過程中，特異性TSLP受體（TSLP receptor，TSLPR）具有重要作用［34］。

依據上述研究不難發現，針刺可能經調控ILC2達到抑制相關蛋白表達及上下游分子分泌，影響其相關信號通路，改善哮喘相關氣道炎癥及氣道高反應性，緩解哮喘癥狀。已有學者對針刺調控IL-33/ST2信號通路進行研究，并取得了一定成果。然而，針刺是否還能通過IL-25/ILC2或TSLP/ILC2等途徑，進一步調控ILC2細胞的分泌和遷移功能，從而抑制Th2細胞因子的產生、緩解氣道炎癥、改善氣道重塑以及減輕哮喘癥狀，是未來研究的重要方向。

3 討 論

鑒于ILC2在哮喘的發作過程中的重要作用，以ILC2為切入點研究針刺改善哮喘的起效機制具有可行性。目前研究也初步表明針刺改善哮喘癥狀可能是通過調控ILC2來實現的，但仍有諸多未能明確、亟待探索的角落。

3.1 針刺調控TSLP/ILC2通路治療哮喘尚未明確

外部刺激TSLP進而影響ILC2的作用機制復雜。短亞型TSLP（short form TSLP，sfTSLP）調節人體健康動態平衡，而長亞型TSLP（long form TSLP，lfTSLP）多在炎癥時高表達［35］。TSLP誘導哮喘的機制可能是外部刺激增加lfTSLP表達量，通過ILC2引起Th2型炎癥反應，導致了氣道炎癥和氣道高反應性［36］。有研究者予IL-7rCre/+TSLPRfl/fl

小鼠木瓜蛋白酶鼻內給藥，小鼠嗜酸性粒細胞和ILC2數量減少以及ILC2產生的2型細胞因子減少，肺部炎癥被抑制，表明IL-7R及TSLPR在TSLP應答ILC2的過程中具有重要作用；TSLP與TSLPR形成TSLP-TSLPR復合體；但TSLPR親和力較低，需與親和力較高的IL-7Rα結合，啟動ILC2細胞內活化信號，刺激信號轉導和轉錄激活因子5磷酸化并增強GATA3表達，產生大量的Th2炎癥因子，同時破壞氣道平滑肌細胞內Ca2+平衡，導致氣道平滑肌細胞收縮［37-39］。

上述研究結果表明，有效阻斷TSLP（主要是lfTSLP）可減輕氣道炎癥和氣道高反應性。以TSLP、ILC2為治療靶點，是當下哮喘治療研究的前沿熱點。既往研究發現針刺對TSLP、ILC2均有影響，但尚未有研究探討針刺與二者之間的關系，同時針刺作用于TSLP/ILC2通路的靶點因子亦不清楚，未來可以TSLP/ILC2為切入點，進一步研究針刺治療哮喘的內在機制。

3.2 針刺調控ILC2的臨床及動物實驗研究較少

針刺調控ILC2機制與多種途徑密切相關。在過敏性哮喘中，針刺調控ILC2的遷移聚集，影響相關上下游物質分泌機制，作用于其生物網絡中的不同靶點和多種效應物質，抑制氣道炎癥、氣道高反應性以及氣道重塑，最終影響疾病的預后與轉歸。針刺對ILC2功能的調控有2種：一是通過抑制ILC2遷移聚集，減少產生Th2型細胞因子，緩解免疫反應和氣道高反應性，腸道中的ILC2可能參與了這一過程。二是經調控ILC2表面受體蛋白及相關信號通路以抑制ILC2增殖分泌，其中IL-25、IL-33以及TSLP在氣道炎癥、IgE產生和AHR中起關鍵作用。兩者誘導Th2型免疫的機制有所不同，但在ILC2的增殖和Th2型細胞因子產生過程中具有協同作用［40］。針刺調控ILC2是治療哮喘起效機制的中間環節，其過程極其復雜，目前相關的臨床及動物實驗研究較少，亟待進一步研究挖掘其內在機制。

3.3 針刺治療激素抵抗性哮喘的起效機制仍需更進一步研究

已發現ILC2與多種難治性哮喘（如激素抵抗性哮喘）的發生關系密切，且與病情嚴重程度有關［41］。Th2和ILC2均為2型細胞因子的來源，但研究發現糖皮質激素（激素）僅能抑制Th2，而不能抑制ILC2；ILC2可根據局部炎癥環境，改變人體對激素的3CGoRM6oO0WoKS2wshM4IQ==敏感性，導致激素抵抗性哮喘的發生或加重［42］。研究發現TSLP/ILC2通路可能參與了激素抵抗性重癥哮喘的發生［43］。現代醫學治療激素抵抗性哮喘手段有限，有研究者予健康大鼠和腎上腺切除的大鼠注射OVA誘發哮喘，然后在大椎（GV14）、雙側風門（BL12）和雙側肺俞（BL13）進行針刺治療，結果發現針刺治療的2組大鼠氣道阻力均降低，嗜酸性粒細胞計數減少，同時證明了內源性激素并非針刺治療哮喘起效作用的關鍵因素，針刺治療可能是通過其他的途徑改善哮喘癥狀［44］。研究針刺治療對TSLP/ILC2的調控，可為進一步明確針刺治療激素抵抗性哮喘的起效途徑提供新的方向。

4 結語與展望

基于ILC2探討針刺改善哮喘癥狀的作用機制具有可行性及必要性，且已取得了一定的研究結果，但仍存在針刺調控TSLP/ILC2通路治療哮喘尚未明確、臨床及動物實驗研究少、缺乏針刺經ILC2途徑改善激素抵抗性哮喘的機制研究等問題，這有待于今后進一步研究探討。

參 考 文 獻

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（責任編輯：林燕薇）