“雙艾”聯合經導管肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床療效分析

【摘要】目的 探討“雙艾”（阿帕替尼+卡瑞利珠單抗）聯合經導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療中晚期肝癌的臨床療效，為提升該疾病的臨床治療效果提供依據。方法 回顧性分析2018年1月至2022年12月百色市人民醫院收治的120例中晚期肝癌患者，根據患者治療方案進行分組，分為單一組（60例，TACE治療）和聯合組（60例，TACE治療+“雙艾”治療），兩組患者均持續治療至需調整治療方案或不良反應難以耐受為止，治療2個月后進行復查，并隨訪1年。觀察記錄兩組患者治療2個月后的臨床療效，治療前及治療2個月后的腫瘤標志物、血液、肝功能指標，以及隨訪期間總生存期（OS）。結果 與單一組比，聯合組患者療效更高；與治療前比，治療2個月后聯合組患者中甲胎蛋白（AFP）≥400 μg/L的例數減少，且聯合組少于單一組；與治療前比，治療2個月后兩組患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白均下降；與治療前比，治療2個月后兩組患者總膽紅素（TBiL）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平均上升，但聯合組的上升幅度均小于單一組；與治療前比，治療2個月后單一組患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）上升，聯合組患者ALT下降，且聯合組低于單一組；隨訪期間聯合組的平均OS長于單一組（均P<0.05）；治療前、治療2個月后單一組患者AFP≥400 μg/L的例數及兩組患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白組間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）。結論 “雙艾”聯合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標志物表達水平，延長總生存期，減輕對肝功能的損傷，安全性良好。

【關鍵詞】阿帕替尼 ; 卡瑞利珠單抗 ; 經導管肝動脈化療栓塞 ; 中晚期肝癌

【中國分類號】R735.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.23.0040.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.23.013

原發性肝癌發病機制尚不明確，由于早期病情具有較高隱匿性，大部分患者確診時已處于中晚期，導致病死率升高[1]。因此對肝癌治療方案的研究持續進行，經導管肝動脈化療栓塞（TACE）是肝功能良好的晚期肝癌患者的推薦治療方式之一，可同時治療原發性肝細胞癌多病灶病變，一次治療后可減輕腫瘤負擔，但TACE治療的同時也可刺激腫瘤新生血管生成，加大病灶轉移風險[2]。“雙艾”治療方案是阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療，是晚期原發性肝細胞癌的一線標準治療方案，阿帕替尼抑制TACE后新生血管形成，與TACE發揮協同增效作用，卡瑞利珠是程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，通過阻斷PD-1與程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的結合來激活T細胞，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用[3]。鑒于此，本研究深入探討“雙艾”聯合TACE治療在中晚期肝癌治療中的具體臨床療效及預后，以期為中晚期肝癌治療提供更具價值的理論參考和臨床借鑒，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2022年12月

百色市人民醫院收治的120例中晚期肝癌患者，根據患者治療方案進行分組，各60例。單一組患者中男性56例，女性4例；年齡24～80歲，平均（52.73±12.14）歲；中國肝癌分期（CNLC）[4]：Ⅱb期為16例，Ⅲa期為24例，Ⅲb期為20例；病灶個數：1～2個為30例；3～4個為10例；>4個為20例；術前腫瘤直徑40～176 mm，平均107.50（90.25，132.25）mm；乙肝病毒感染58例，未感染2例；Child-Pugh肝功能評級[5]：A級為52例，B級為8例；美國東部腫瘤協作組體力狀況（ECOGPS）評分[6]：0分為30例，1分為30例。聯合組患者中男性49例，女性11例；年齡32～81歲，平均（55.10±9.20）歲；CNLC：Ⅱb期為21例，Ⅲa期為12例，Ⅲb期為27例；病灶個數1～2個33例，3～4個10例，>4個17例；術前腫瘤直徑22～299 mm，平均95.00（71.00，128.00）mm；乙肝病毒感染57例，未感染3例；Child-Pugh肝功能評級：A級為56例，B級為4例；ECOGPS評分：0分為39例，1分為21例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），組間有可比性。納入標準：⑴符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》[4]中的診斷標準；⑵經影像學檢查確診；⑶最少接受了兩次TACE治療。排除標準：⑴合并其他原發性惡性腫瘤；⑵存在嚴重的基礎性疾病；⑶合并腎功能損傷。本研究經百色市人民醫院醫學倫理委員會批準實施。

1.2 治療方法 單一組患者采用TACE治療，取平臥位，常規消毒后鋪巾，采用10 mL 2%鹽酸利多卡因注射液（揚州中寶藥業股份有限公司，國藥準字H20233459，規格：5 mL∶0.1 g）進行麻醉，取右股動脈為穿刺點，采用Seldinger技術穿刺成功后置動脈鞘，將肝導管置于腹腔干，并對肝左、右動脈、腸系膜上動脈進行造影，應用微管超選技術將化療藥物精準灌注至腫瘤供血分支，根據患者的體表面積計算化療藥的用量，灌注85 mg/m2奧沙利鉑注射液（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準字H20213060，規格：10 mL∶50 mg），分別灌注60～120 mg/m2注射用鹽酸表柔比星（北京協和藥廠有限公司，國藥準字H20143165，規格：10 mg）和罌粟乙碘化油注射液[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20163348，規格：10 mL（含碘（I）480 mg/mL）]，根據患者的腫瘤大小給予明膠海綿顆粒栓塞劑（杭州艾力康醫藥科技有限公司，型號：Gelf0am150、Gelf0am350、Gelf0am560）。復測造影腫瘤血管已完全栓塞，且無異位栓塞，術畢，拔除導管、動脈鞘組，加壓包扎穿刺口，送患者至病房繼續觀察。患者術后1個月后進行1次復查，根據影像學結果存在以下情況則判定進行下一次TACE治療的適應證：⑴腫瘤壞死不完全；⑵病灶重新生長；⑶出現新病灶。在單一組的基礎上，給予聯合組患者“雙艾”治療，在首次進行TACE治療后2周內使用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶）靜脈滴注治療，200 mg/次，每21 d用藥1次，給予甲磺酸阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：按阿帕替尼（C24H23N5O）計∶0.25 g]口服治療，0.25 g/次，1次/d，21 d為1個周期。兩組患者均持續治療至需調整治療方案或不良反應難以耐受為止，治療2個月后進行復查，兩組均隨訪1年。

1.3 觀察指標 ⑴臨床療效。收集患者治療2個月后的療效判斷結果，根據靶病灶改善情況觀察：完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最長直徑總和縮小至少30%以上；疾病穩定（SD）：腫瘤的最長直徑總和相較于治療前變化減少30%至增加20%之間；疾病進展（PD）：治療結束后，患者肝臟病灶增大20%或出現新病灶[4]。客觀緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數/總例數]×100%。⑵腫瘤標志物。收集患者治療前及治療2個月后的空腹靜脈血3 mL，轉速3 000 r/min，離心10 min，取上層清液，采用全自動化學發光免疫分析儀[安圖實驗儀器（鄭州）有限公司，型號：AutoLumo A6200]檢測甲胎蛋白（AFP），記錄AFP≥400 μg/L的例數。⑶血液指標。血液抽取和離心方法同⑵，治療前及治療2個月后采用全自動模塊式血液體液分析儀（希森美康株式會社，型號：XN-10[B4]）檢測白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白。⑷肝功能指標。血液抽取和離心方法同⑵，采用全自動生化分析儀[佳能醫療器械（大連）有限公司，型號：TBA-FX8]檢測總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）。⑸總生存期（OS）。隨訪期間記錄兩組患者OS，隨訪結束時患者疾病沒有發生任何進展則以隨訪時間為終點。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；計量資料經S-W檢驗證實符合正態分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前及治療2個月后比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的數據采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，采用非參數檢驗；對于時間 - 事件數據采用Kaplan-Meier法進行生存函數及事件發生的中位時間的估計，并繪制生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與單一組比，聯合組患者療效更高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物比較 治療前單一組患者AFP≥400 μg/L的例數為34例（56.67%），聯合組為32例

（53.33%），差異無統計學意義（χ2=0.135，P>0.05），治療2個月后單一組為37例（61.67%），聯合組為18例（30.00%）。與治療前比，治療2個月后聯合組患者中AFP≥400 μg/L的例數減少（χ2=6.720），且聯合組例數少于單一組（χ2=12.117），差異均有統計學意義（均P<0.05）；與治療前比，治療2個月后單一組患者中AFP≥400 μg/L的例數增多，但差異無統計學意義（χ2=0.310，P>0.05）。

2.3 兩組患者血液指標比較 與治療前比，治療2個月后兩組患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白均下降，差異均有統計學意義（均P<0.05）；治療前、治療2個月后兩組患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白組間比較，差異均無統計學意義（均P>0.05），見表2。

2.4 兩組患者肝功能指標比較 與治療前比，治療2個月后兩組患者TBiL、AST水平均上升，但聯合組的上升幅度均小于單一組；與治療前比，治療2個月后單一組患者ALT上升，聯合組患者ALT下降，且聯合組低于單一組，差異均有統計學意義（均P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者平均OS比較 隨訪1年失訪患者6例，單一組患者OS為9.50（6.00，12.00）個月，1年生存率為46.67%（28/60），聯合組患者OS為12.00（10.00，12.00）個月，1年生存率為73.33%（44/60），隨訪期間聯合組的平均OS比單一組長，差異有統計學意義（χ2=49.376，P<0.05），見圖1。

3 討論

原發性肝癌是由肝細胞或肝內膽管上皮細胞發生的惡性腫瘤，是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是全球發病率和死亡率較高的惡性腫瘤[7]。TACE是中晚期肝癌患者的首選治療方法，可以控制疾病的進展，消滅腫瘤細胞，但因不可避免地損傷正常的肝組織，引起肝臟結構和功能的改變進而影響患者生活質量[8]。

腫瘤的浸潤、轉移依賴于新生血管為其提供氧氣及營養物質，其中腫瘤血管內皮生長因子（VEGFs）及其受體（VEGFRs）介導的信號傳導通路起重要作用，阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制，通過抑制血管內皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）中斷腫瘤生成新的血管，進而起到抗腫瘤的作用；卡瑞利珠單抗可在機體免疫微環境與免疫系統相互作用中發揮抑制作用，抑制腫瘤免疫逃逸，在TACE基礎上增強肝臟的內在抑瘤微環境，輔助抗腫瘤[9]。本研究結果顯示，與單一組比，治療2個月后聯合組患者療效更高，AFP≥400 μg/L的例數更少，這提示“雙艾”聯合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標志物。TACE操作具有一定創傷性，易引發應激反應，本研究結果顯示，與單一組比，治療2個月后聯合組患者TBiL、ALT、AST均更低，隨訪期間聯合組的平均OS更長；治療2個月后兩組患者白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、白蛋白比較，差異均無統計學意義；這提示“雙艾”聯合TACE治療中晚期肝癌患者減輕對肝功能的損傷，延長總生存期，安全性良好。分析其原因為，TACE術后可造成患者肝功能不全，多次進行TACE，以及反復使用大劑量化學治療藥物和碘化油，會加速肝硬化進程、加重肝功能損傷，術后給予阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物，能夠抑制血管VEGFR-2的表達，減少新生血管形成，具有阻滯腫瘤細胞進展的作用，卡瑞利珠單抗可與PD-1結合，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，增強T細胞的活化，進一步加強機體抗腫瘤的免疫應答能力，同時還可以抑制免疫反應負調節，具有腫瘤免疫治療作用，且具有干擾癌細胞內的蛋白降解和代謝過程的作用，可以抑制癌細胞增殖、侵襲和轉移，從而改善生存期[10]，因此“雙艾”聯合TACE治療可增加協同增效，改善患者肝功能，進而改善肝臟免疫微環境，延長患者生存時間。

綜上，“雙艾”聯合TACE治療中晚期肝癌患者可以提高臨床療效，降低腫瘤標志物，減輕對肝功能的損傷，延長總生存期，安全性良好 ，值得臨床應用推廣。

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