基于口腔特殊環境的水凝膠創面敷貼設計策略

[摘要]外傷、手術、疾病以及化學刺激等造成的口腔內創傷為患者帶來疼痛并增加感染風險。有效的創面保護及修復對提高患者生活質量和維護口腔健康至關重要。敷貼材料通過阻隔創面與口腔環境，為創面提供理想的愈合條件。然而在口腔高度濕潤且微生物富集的動態環境下，傷口敷貼如何保持性能穩定仍面臨巨大挑戰。水凝膠因其良好的生物安全性以及性能多樣性展現出廣闊的應用前景，成為解決口腔創面保護及修復難題的研究熱點。本文探討水凝膠敷貼克服口腔特殊環境實現持久黏附及功能發揮的設計策略，以期為理想的口腔創面屏障材料設計提供新思路。

[關鍵詞]口腔創面；水凝膠敷貼；濕態粘接；機械性能；藥物控釋

[中圖分類號]R783.1[文獻標志碼]A[doi]10.7518/hxkq.2024.2024262

外傷、手術、疾病以及化學刺激等因素導致的創傷是口腔內常見的損傷形式，可引起疼痛反應并增加感染風險。有效的口腔創面保護和修復對于提高患者生活質量和維護口腔健康至關重要?？谇环筚N通過黏附于創傷部位形成一層人工屏障并釋放生物活性分子，在保護創面和促進創傷愈合中發揮重要作用。口腔環境由于豐富的唾液分泌及頻繁的飲水等因素保持長期濕潤。咀嚼、說話、吞咽等功能活動導致口腔內組織形態和位置不斷變化，呈現高度動態特征?？谇画h境直接與外界相通，擁有復雜的微生物群落。口腔環境的復雜性和特殊性對口腔敷貼的設計提出了多重挑戰：理想的敷貼材料需要克服口腔高度濕潤的動態環境實現穩定黏附，承受口腔運動、周圍組織拉伸以及食物摩擦而不易變形或破裂，并在此基礎上負載和釋放藥物實現抗菌抗炎等生物功能。

面向口腔特殊環境的多功能黏附高分子聚合物敷貼發展迅速，在持久隔絕創面、口腔環境生化和機械刺激以及加速創傷愈合方面實現重大飛躍。近年來發展的“Ora-aid”“博納貼”等黏性口腔創面屏障產品，可黏性附著保護創面，但僅數小時的保護時間以及主動治療功能的匱乏限制了應用范圍。水凝膠作為最具代表性的高分子聚合物材料，是一類具有良好生物安全性的富水聚合物網絡高分子。其富水多孔結構為創面提供潔凈、濕潤、透氣的愈合環境，并且與人體天然組織具有高度相似性，易與組織共形貼合。本文分別對口腔水凝膠敷貼的濕態粘接、機械性能以及藥物裝載與控釋三個方面進行綜述，以期為水凝膠口腔屏障材料的設計提供新思路（圖1）。

1水凝膠敷貼的分類

水凝膠是一類以水為主要成分的高分子化合物，通過化學或物理交聯形成三維網狀結構。水凝膠具有高度吸水性，能夠將大量的水分吸附到結構內部形成穩定的凝膠狀態。按照化合物的來源，水凝膠分為天然水凝膠、半合成水凝膠以及合成水凝膠。天然水凝膠由來源于植物、動物或微生物等的天然高分子化合物（明膠、透明質酸、纖維素、殼聚糖、海藻酸鹽和細胞外基質等）經過提取和加工等工序制成。半合成水凝膠是一種介于天然水凝膠和合成水凝膠之間的材料，通過對天然聚合物進行部分化學修飾或改性得到。合成水凝膠是以簡單的有機化合物或單體為原料，經過聚合反應形成高分子鏈結構而形成的一類水凝膠。天然水凝膠具有良好的生物相容性以及可降解性，但批次間物理化學性質難以保持穩定，且生產過程包含大量的提取和純化步驟，成本較高。半合成水凝膠結合了天然材料和合成材料的特點，在具備良好生物相容性的基礎上，可通過化學修飾等策略對其性能進行調控。合成水凝膠的最大優勢為性能的可操控性。通過原料的選擇及合成過程中反應條件的控制可實現目標性能的精確調控。但與天然水凝膠相比，合成水凝膠的生物相容性可能較差，需進行嚴格的生物安全評估。

2口腔水凝膠敷貼的濕態粘接

持續的唾液分泌以及頻繁的飲食飲水造成口腔長期的濕潤環境，是阻礙口腔敷貼持久黏附的重要原因。因此，解決口腔敷貼在濕態環境下的黏附穩定性和持久性是臨床應用的基本前提。水凝膠由于其自身性質以及可修飾性在濕態黏附中發揮獨有優勢。目前水凝膠材料與口腔黏膜黏附主要基于以下5種理論。1）濕潤理論：該理論關于水凝膠在生物組織表面擴散的能力，由于著重描述材料的擴散性，因此廣泛適用于解釋低黏度或液體黏附材料與黏膜的黏附機制。2）擴散理論：該理論的基礎是水凝膠的聚合鏈與黏膜表面黏蛋白的糖蛋白鏈相互滲透并形成纏繞。因此聚合物鏈的柔性、化學結構的相似性、表面接觸的充分暴露以及聚合物的擴散系數均會影響到最終的黏附效果。3）靜電理論：該理論認為黏附界面間的電子轉移產生黏附行為。當具備不同電子結構的水凝膠與黏膜接觸時，接觸界面發生電荷擴散，形成電荷雙電層來維持接觸區域的黏附。4）吸附理論：黏附材料與黏膜的化學結構最初接觸后，由于一些表面力而發生黏附。這些力可以是氫鍵、范德華力和疏水鍵。5）斷裂理論：該理論主要闡述從粘接體系中分離黏附材料及黏膜所需力與黏附性鍵強度之間的關系。

基于以上一種或者幾種理論，可通過進一步改性或修飾實現水凝膠敷貼濕態黏附能力的加強。

1）物理纏結和嵌合：組織可被認為是由大分子組成的微孔或納米多孔聚合物網絡。黏合劑前體可通過滲透作用進入組織基質，并進一步聚合形成纏結網絡。最常見的基于物理纏結機制的黏合劑是丙烯酸酯基黏合劑。丙烯酸酯是一種在自由基引發劑存在下進行聚合的乙烯基單體。含有丙烯酸酯的前體可向口腔黏膜孔隙擴散，并通過交聯形成與組織交織的聚合物網絡，如聚（乙二醇）-共聚（a-羥基酸）二丙烯酸酯的大分子單體聚合物在紫外線激發下可顯著增強水凝膠的黏膜黏附性能。

2）多酚修飾：多酚類化合物是一類含有多個酚基團的有機化合物，酚基團通過氧原子連接形成環狀結構，主要包括多巴胺、單寧酸、鄰苯二酚、沒食子酸和兒茶酸等。多酚類化合物增強水凝膠敷貼口腔黏膜濕態黏附能力涉及多種機制：首先，多酚類化合物中的酚基團可與口腔黏膜表面的氫鍵受體或羥基形成氫鍵，同時也可以通過范德華力與表面分子相互作用，增強黏附力；其次，多酚類化合物中的酚基團可與帶有電荷的黏膜表面形成靜電相互作用，增強黏附力；再者，部分多酚類化合物具有表面活性，能夠降低水凝膠的表面張力，增強與口腔黏膜的黏附。3，4-二羥基苯丙氨酸（3，4-dihydroxyphenylalanine，DO-PA）作為一種鄰苯二酚被用于增強水凝膠濕態黏附。DOPA的鄰苯二酚基團在交聯過程中形成非共價配合物，且在氧化或堿性環境中易被氧化形成鄰醌，并通過邁克爾加成反應或希夫堿反應與黏膜表面上的親核物質如蛋白質的硫醇和胺形成共價鍵。此外，鄰醌還可以通過酚自由基偶聯形成二多巴交聯。

3）多糖修飾：多糖是由多個單糖分子通過糖苷鍵連接而成的碳水化合物。廣泛存在于植物細胞壁、動物組織、微生物細胞壁等生物體內。根據單糖組成和連接方式，多糖主要分為淀粉類、糖原類、纖維素類、半乳糖膠類和殼聚糖類。

多糖修飾可通過以下幾種機制增強水凝膠敷貼的濕態黏附能力：首先，多糖可在水凝膠中形成一種黏附劑，與水凝膠分子結合，增加水凝膠與口腔黏膜的接觸面積，從而增強黏附力；其次，多糖的強親水性能夠與水分子形成氫鍵或范德華力相互作用從而增強水凝膠的水合能力，有利于與口腔黏膜的濕態黏附；再者，多糖分子具有電子給體或受體性質，可以與口腔黏膜表面形成靜電相互作用實現黏附力的增強；最后，多糖分子還可特異性結合口腔黏膜表面的受配體，增強水凝膠與口腔黏膜的黏附力。

近年來專注于口腔濕態黏附的水凝膠貼片發展迅速，Hu等提出一種將DOPA改性為聚合物鏈以增強黏膜黏附能力的策略，有效增長了貼片的黏附時間。Boda等設計出一種基于殼聚糖納米纖維膜的pH響應性口腔敷貼。通過表面改性黏附性多糖實現了對軟硬組織的雙重黏附。殼聚糖和多糖能夠與黏膜形成醛胺相互作用和分子間氫鍵。通過嵌入乙基纖維素與帶正電的殼聚糖貼片進一步提高了黏附強度及時間。Liu等利用N-[三（羥甲基）甲基]-丙烯酰胺和殼聚糖作為黏合層，開發出基于氫鍵的口腔黏附貼片，丙烯酰胺提供的高密度氫鍵與殼聚糖發揮協同作用大幅增強了貼片的濕態黏附能力。Cui等將a-硫辛酸和聚硫辛酸鈉結合，并通過一步蒸發法制備出雙協同的聚硫辛酸基黏附貼片。聚硫辛酸鈉的親水特性有利于貼片快速吸附于黏膜表面的水化層，而聚硫辛酸所帶羧基通過與組織表面氨基之間形成多重氫鍵和靜電相互作用實現持久的高強黏附。

仿生機制也被不斷用于口腔水凝膠貼片的設計。受貽貝水下黏附機制的啟發，Ryu等通過鄰苯二酚改性開發出殼聚糖黏合水凝膠，實現在潮濕口腔環境中的穩定黏附。附著于口腔組織表面的殼聚糖可立即與唾液中黏蛋白產生分子間相互作用，并隨著時間的推移產生交聯網絡和物理纏結，進一步增強水凝膠敷貼的黏附能力。受藤壺黏附機理的啟發，Xing等通過對甘氨酸進行雙鍵改性獲得N-丙烯酰-2-甘氨酸，并與羥磷灰石結合制備黏附水凝膠貼片。大量游離羧基能夠與組織形成大量共價鍵和氫鍵，提供即時濕態黏附力。羥磷灰石作為連接聚合物鏈的橋梁，模擬藤壺的有機-無機雜化機制，提高黏附層的粘接強度和韌性，使其具有優秀的濕態黏附能力。并將雙鍵改性的甲基丙烯酸酐作為潤滑層避免黏附其他組織造成二次傷害。

3口腔水凝膠敷貼的機械性能

口腔內環境呈高度動態。口腔黏膜表面不斷與唾液、食物殘渣等接觸，且需承受頻繁的運動（說話、咀嚼、吞咽等）帶來的拉力和摩擦力。此類因素導致口腔水凝膠敷貼產生不同程度的應力和變形。因此，口腔水凝膠敷貼還需具備足夠的機械強度，以便在復雜的口腔環境中保持形狀穩定性，抵抗變形或破損。目前，調控口腔水凝膠敷貼機械性能的策略主要有以下幾種。

1）填料添加：通過向水凝膠體系添加復合材料，可以提高其強度、剛度以及韌性。常用的填料包括：玻璃纖維、碳纖維和聚合纖維等纖維材料，石墨烯和層狀硅酸鹽等片層復合材料，以及納米黏土和陶瓷顆粒等納米填料。通過選擇合適的填料，可增強水凝膠的交聯密度以及界面相互作用，在水凝膠中形成協同網絡結構，并協助水凝膠進行能量耗散，從而實現水凝膠敷貼的拉伸強度、斷裂韌性以及抗疲勞性能等綜合力學性能的增強。

2）界面改性：通過涂層、表面活性劑等對水凝膠表面進行改性處理以提高其機械性能。如通過交聯劑（二甲基乙烯二胺或者三聚氰胺等）處理水凝膠表面形成交聯網絡結構，增加水凝膠的交聯密度，提高其機械強度和穩定性。還可利用高分子材料、陶瓷材料或者金屬材料等在水凝膠表面形成涂層，以增加其耐磨和抗撕裂性能。還可向水凝膠表面引入納米顆粒（氧化物、碳納米管和納米纖維索等），填充表面微觀缺陷實現表面積和界面區域的擴增，從而增強水凝膠的機械強度和穩定性。

3）二級網絡引入：引入二級網絡是一種增加水凝膠敷貼機械強度的有效方法。通過向預先形成的主網絡結構中引人次級網絡結構，實現水凝膠敷貼穩定性和機械性能的加強。首先，通過交聯劑與凝膠中功能基團（如羥基和羧基等）的化學反應形成水凝膠三維主網絡結構。其次引入第二種交聯劑或交聯方法，形成次級網絡結構。次級網絡可在主網絡結構的基礎上形成交聯點，使分子間的連接更加緊密，提高水凝膠敷貼的交聯密度，從而增加整體的機械強度和穩定性。次級網絡的形成還能防止凝膠分子鏈的自由移動和滑動，增加水凝膠敷貼的拉伸強度、抗撕裂性能和耐磨性。

4）物理化學雙交聯：水凝膠的交聯方法主要分為物理交聯和化學交聯。物理交聯通常依賴于非共價鍵（如氫鍵、靜電相互作用、疏水相互作用等），這些鍵可以在外界條件（如溫度、pH值）變化時斷裂并重新形成，使水凝膠具有自修復的能力。然而此類非共價鍵相對較弱，水凝膠的機械強度和彈性模量較低，在長時間和高強度的使用過程中易變形和破裂?；瘜W交聯通過共價鍵將聚合物鏈連接，形成穩定的三維網絡結構，具備較高的機械強度和彈性模量。然而化學交聯水凝膠由于網絡結構的剛性，靈活性較差，脆性較高，不利于柔軟運動的口腔黏膜貼附。因此，兩種交聯策略的整合能夠賦予水凝膠更為優異的機械性能。

基于以上水凝膠機械性能的增強策略，多種適應口腔特殊動態環境的堅韌水凝膠貼片被開發。Zhu等通過向水凝膠中加入納米黏土，提高了水凝膠的拉伸強度和延展性，并進一步使用雙交聯策略生成明膠甲基丙烯酸酯和單寧酸雙交聯水凝膠，表現出優異的低溶脹特性以及拉伸性。Yuan等同樣基于雙交聯策略構建了一種基于席夫堿鍵和兒茶酚-Fe3+整合鍵的雙交聯水凝膠，在力學性能及黏附性能方面均有顯著提高。筆者在前期工作中將延性長鏈水凝膠網絡滲透進預制堅韌大分子網絡并進行原位交聯。大分子網絡作為支撐復合材料的骨架抑制了長鏈水凝膠網絡的溶脹，控制了水凝膠敷貼的膨脹行為，賦予其強健的力學性能。該水凝膠敷料可持續保護口腔內傷口避免被多種復雜因素刺激。

4口腔水凝膠敷貼的藥物裝載與控釋

口腔內復雜的微生物群落和生理環境直接影響創口的愈合過程?？谇粌扔袛蛋俜N細菌，構成了口腔微生物群落。大量致病菌導致創口的感染和炎癥，甚至直接影響創口周圍組織的修復和再生，導致創口愈合困難。創傷部位的持續炎癥會造成疼痛并影響創面愈合。因此，理想的口腔創面水凝膠敷貼需通過裝載和控釋特定生物活性物質或者藥物，實現穩定的抗菌抗炎功能。

水凝膠敷貼的載藥是指如何將藥物有效地加載到水凝膠基質中，并在使用過程中實現藥物的釋放。以下是幾種常見的載藥策略。1）物理吸附；藥物分子通過物理吸附的方式附著在水凝膠基質的表面或孔隙中。這種方式簡單易行，但藥物釋放速率較快，難以控制。2）化學結合：藥物分子與水凝膠基質之間通過化學鍵結合，如離子鍵、共價鍵等。這種方式能夠更牢固地固定藥物，控制釋放速率，但制備過程較為復雜。3）微膠囊包埋：將藥物包裹于微小的膠囊后分散在水凝膠基質中?？蓪崿F藥物的均勻分散，并且通過調整微膠囊的性質來控制藥物釋放速率。4）納米載體：將藥物分子載人納米級載體中后分散在水凝膠基質中。納米載體具有較大的比表面積和更高的載藥效率，能夠實現更精確的藥物釋放。

水凝膠敷貼的藥物控釋關系到創傷愈合期間藥物作用的持久性以及有效性。水凝膠控釋體系通過調控水凝膠的物理和化學性質來實現藥物的緩慢釋放，主要通過以下兩種策略。1）溶脹控釋：水凝膠受到外界刺激（如水、溫度、pH等的變化）時發生體積的膨脹，從而導致藥物的釋放。2）收縮控釋：水凝膠在受到刺激后發生收縮，從而釋放藥物。該釋放機制通常與水凝膠內部結構的改變有關，如某些刺激會導致水凝膠內部的交聯斷裂，進而釋放藥物?；谝陨蠙C理，口腔水凝膠敷貼的藥物控釋可根據不同刺激因素分為以下幾種體系。

1）pH控釋：pH響應型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對環境pH值的敏感性。帶有羧基、胺基等功能基團的水凝膠在不同的pH條件下會發生質子化或去質子化反應，從而改變水凝膠的溶解度及體積，進而影響藥物的釋放速率。在低pH條件下，這些功能基團發生質子化，使水凝膠帶正電荷，導致水凝膠結構的緊密交聯，藥物釋放受到阻礙。而在高pH條件下，這些功能基團發生去質子化，使水凝膠帶負電荷，導致水凝膠結構松弛，藥物釋放加速。

2）溫度控釋：溫度響應型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對溫度的敏感性。帶有諸如N-異丙基丙烯酰胺等溫度敏感性功能基團的水凝膠在不同溫度下會發生構象轉變，導致水凝膠的結構和性質發生改變，從而影響藥物的釋放速率。在低溫下，這些溫度敏感性功能基團會發生水合作用，使水凝膠分子鏈呈現延展和伸展的狀態，從而增大了水凝膠的孔隙結構和滲透性，藥物可以較容易地從水凝膠中釋放。而在高溫下，這些功能基團則會脫水，導致水凝膠分子鏈的縮合和聚集，使得水凝膠結構更加緊密，藥物釋放緩慢。

3）光控釋：光響應型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對光的敏感性。載有諸如光敏染料、光敏聚合物等能夠響應特定波長光照的光敏性功能基團的水凝膠受到特定波長的光照后發生構象轉變、電荷轉移或者交聯程度的改變，從而導致水凝膠的物理結構發生變化，如孔隙度、溶解度、交聯密度等，從而影響藥物在水凝膠內的擴散和釋放。

4）酶控釋：酶響應型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對特定酶的敏感性。利用能夠與目標酶發生特定反應的功能基團（肽及其衍生物等）修飾水凝膠，在受到目標酶的作用時，水凝膠的功能基團會發生斷裂、降解、交聯或解交聯等反應，從而改變水凝膠的物理結構和化學性質。這些變化會影響水凝膠的孔隙結構、溶解度、藥物的擴散和釋放速率。目前主要用于制備酶響應緩釋水凝膠的酶有谷氨酰胺轉氨酶、磷酸酶、賴氨酸氧化酶、蛋白酶、酯酶、B內酰胺酶、基質金屬蛋白酶等。

5）氧化還原控釋：氧化還原響應型水凝膠藥物控釋體系的控釋原理是基于水凝膠對氧化還原環境的敏感性。帶有諸如硫醚鍵、二硫鍵等氧化還原敏感性功能基團的水凝膠在還原環境中，功能基團會被還原成相應的硫醚鍵或二硫鍵，從而導致水凝膠的斷裂或解交聯。斷裂或解交聯的水凝膠孔隙結構擴大，溶解度增加，藥物可以更容易地從水凝膠中釋放出來。相反，在氧化環境中，這些功能基團可能會被氧化成相應的硫醇或二硫酸，導致水凝膠的交聯程度增加，結構緊密，從而限制藥物的釋放。

口腔敷貼通過負載多種活性物質（藥物分子、酶、納米顆粒、囊泡和細胞等）實現對創口部位的抗菌抗炎及組織修復，最終促進創面的快速愈合。目前水凝膠貼片主要通過負載藥物及納米顆粒實現抗菌效果。Qi等利用交聯方式引入光敏抗菌劑賦予水凝膠抗菌能力，該水凝膠還可實現骨髓基質細胞的遞送從而促進口腔黏膜傷口愈合。Tan等開發出裝載銀-TiO2納米顆粒的可注射藻酸鹽微球，通過銀的緩釋和TiO2的光熱效應實現協同抗微生物活性，對牙齦卟啉單胞菌的抑制率高達88％。

創傷炎癥環境的調控涉及對炎癥因子水平、巨噬細胞極化和活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平等的調控。Qu等開發了負載曲安奈德和白芨多糖的透明質酸微針貼片，可顯著降低口腔潰瘍炎癥因子如腫瘤壞死因子a的水平，加速潰瘍愈合。Zhang等研究開發了一種基于聚離子液體并負載雙氯芬酸鈉的口腔貼片，具有抗菌、抗炎活性及高濕環境黏附性能，用于口腔潰瘍的治療。Wen等采用物理共混法制備大豆卵磷脂與白細胞介素-4混合物，并利用微流控技術將其包封成疏水聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]微球。最后，將微球與GelMA溶液混合制備出具有黏附性能的免疫微球工程水凝膠膜。該膜促進巨噬細胞M2極化并有效抑制傷口炎癥、促進血管生成和促進組織修復的能力。在實際應用中，酚類衍生物、聚多巴胺和a-硫辛酸等被引入水凝膠敷貼并表現出較好的抗氧化及ROS清除效果，在牙周炎的治療中發揮重要作用。

5總結與展望

水凝膠敷貼作為創面的重要防護及治療手段，已在口腔創面保護、疼痛緩解、愈合促進等方面取得了顯著成果。然而，目前口腔敷貼的綜合性能仍然存在諸多不足之處，轉化應用面臨顯著挑戰，亟待進一步的設計改良和技術創新。

首先，口腔水凝膠敷貼在藥物釋放方面的研究還比較有限。目前大部分口腔水凝膠敷貼產品的藥物釋放方式較為單一，無法實現針對性的藥物釋放和控制。需要探索更為智能化的口腔水凝膠敷貼設計策略，實現藥物的持續釋放、定向釋放和個性化釋放，以提高口腔水凝膠敷貼藥物治療的可控性和效果。

其次，口腔水凝膠敷貼在生物相容性和安全性方面還需要更深入地研究。雖然口腔水凝膠敷貼通常采用生物相容性較好的材料，但是一些材料可能會引起口腔黏膜的刺激或過敏反應，限制了口腔敷貼的廣泛應用。需進一步通過優化材料組成、改進制備工藝等手段，提高口腔敷貼的生物相容性和安全性。

另外，口腔水凝膠敷貼在適用范圍上還有待進一步擴展。目前口腔水凝膠敷貼主要應用于口腔創面保護和治療，如口腔潰瘍、口腔手術后等，但是在口腔疾病的預防、口腔美容等方面的應用還比較有限。未來可拓展口腔水凝膠敷貼的適用范圍，開發更多具有不同功能的產品，以滿足不同患者的需求。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。