PD-1/L1抑制劑聯合恩度治療驅動基因陰性晚期NSCLC效果評價

［摘要］ 目的 探究程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑聯合重組人血管內皮抑制素（恩度）對驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效及生存影響。

方法 選取2021年1月—2022年5月河北省滄州中西醫結合醫院診治的73例驅動基因陰性晚期NSCLC病人作為研究對象。根據治療模式不同分為聯合組（37例）和對照組（36例），對照組采用恩度聯合化療（培美曲塞+紫杉醇脂質體+吉西他濱+順鉑）的綜合方案治療，聯合組在對照組的用藥基礎上聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療。比較兩組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應發生率、無進展生存期和總生存期等指標。

結果 聯合組ORR明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ²=4.94 Plt;0.05）；聯合組DCR雖高于對照組，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組主要不良事件均為骨髓抑制（包括白細胞降低、貧血和血小板降低等），聯合組雖有3例發生咯血，但均為1～2級，兩組發生1～2級和3～4級不良事件構成比比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。聯合組中位無進展生存期明顯長于對照組，差異有統計學意義（log-rank檢驗，χ²=6.84 Plt;0.05）。聯合組1年總生存率（78.4%）高于對照組（75.0%），但差異無統計學意義（Pgt;0.05）。

結論 PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度治療可以提高驅動基因陰性晚期NSCLC病人ORR，延長無進展生存期，不良反應可耐受。

［關鍵詞］ 癌，非小細胞肺；內皮生長因子類；程序性細胞死亡受體1；免疫檢查點抑制劑；無進展生存期；實體腫瘤療效評價標準

［中圖分類號］ R730.26;R979.5

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）06-0873-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.189

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250103.1455.003;2025-01-06 10：57：26

Efficacy of PD-1/L1 inhibitor combined with Endostar in treatment of driver gene-negative advanced non-small cell lung cancer

JIA Tonglei， XU Yanhui， CAO Xinchao， HE Lijun， MA Ping

（Department of Pulmonary Disease， Cangzhou Hospital of Integra-

ted Traditional Chinese and Western Medicine， Cangzhou 061000， China）

［Abstract］ Objective To explore the efficacy and survival effect of programmed death-1 （PD-1）/programmed death-ligand 1 （PD-L1） inhibitor combined with recombinant human endostatin （Endostar） on driver gene-negative advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）.

Methods "A total of 73 patients with driver gene-negative advanced NSCLC treated in Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine （Hebei， China） from January 2021 to May 2022 were selected as the research subjects. The patients were divided into combination group （37 patients） and control group （36 patients） according to the treatment mode. The control group was treated with Endostar-based combination chemotherapy （pemetrexed+paclitaxel liposome+gemci-

tabine+cisplatin）， and the combination group was treated with PD-1/PD-L1 inhibitor on the basis of the treatment in the control group. The objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， incidence of adverse events， progression-free survival， and overall survival were compared between the two groups.

Results "The ORR in the combination group was significantly higher than that in the control group （χ² =4.94 P lt;0.05）; the DCR in the combination group was higher than that in the control group， but the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）. The major adverse events in both groups were myelosuppression （including leukocyte reduction， anemia， and platelet count reduction）. Hemoptysis occurred in 3 patients in the combination group， but were grade 1 to 2. The composition ratio of grade 1 to 2 and grade 3 to 4 adverse events in the two groups was not significantly different （Pgt;0.05）. The median progression-free survival was significantly longer in the combination group than in the control group （log-rank test，χ² =6.84 Plt;0.05）. The 1-year overall survival rate in the combination group （78.4%） was higher than that in the control group （75.0%）， without a significant difference （Pgt;0.05）.

Conclusion Application of PD-1/PD-L1 inhibitor therapy combined with Endostar in driver gene-negative advanced NSCLC effectively boosts patients′ ORR and improves progression-free survival with tolerable adverse events.

［Key words］ carcinoma， non-small-cell lung; endothelial growth factors; programmed cell death 1 receptor; immune checkpoint inhibitors; progression-free survival; response evaluation crite-ria in solid tumors

肺癌是全球常見的惡性腫瘤類型，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%^[1]。肺癌早期無特異性癥狀，60%左右病人在確診時已經處于晚期階段，因此這類病人的預后多數不良^[2]。近10年來，靶向藥物治療驅動基因陽性晚期NSCLC取得了顯著的效果。而針對程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）的免疫檢查點抑制劑的普及運用，推動了驅動基因陰性晚期NSCLC治療的發展^[3]。但僅使用免疫治療存在客觀緩解率（ORR）低的弊端，故聯合應用其他藥物提升療效已成為該領域研究的焦點。抗血管類藥物對緩解腫瘤微環境內免疫抑制狀態具有優勢，能喚醒沉睡的免疫細胞。重組人血管內皮抑制素（恩度）是我國研發的兼具生物活性和穩定性的多靶點抗血管類藥物，已在晚期NSCLC中廣泛應用^[4]，但其單藥治療效果有限。有研究表明，免疫聯合抗血管生成治療能夠協同增效，尤其適用于驅動基因陰性晚期NSCLC^[5-6]。但由于PD-1/PD-L1抑制劑和恩度治療調控機制復雜，如何協同以達到最佳治療效果是目前臨床亟待解決的問題。因此，本研究探討了PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度對驅動基因陰性晚期NSCLC療效及生存影響，以期為該類型病人一線治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 對象選擇

按照納入和排除標準，選取2021年1月—2022年5月在河北省滄州中西醫結合醫院診治的73例驅動基因陰性晚期NSCLC病人為研究對象，根據治療模式分為聯合組和對照組。聯合組37例，男29例，女8例；年齡47～73歲，平均（63.6±5.2）歲。身體狀況評分：0分3例，1分34例；臨床分期為：ⅢB/ⅢC期3例，Ⅳ期34例；病理類型：腺癌12例，鱗癌24例，其他1例；無癥狀腦轉移35例，侵犯大血管35例，吸煙30例。對照組36例，男27例、女9例；年齡47～75歲，平均（63.7±5.3）歲。身體狀況評分：0分3例，1分33例；臨床分期：ⅢB/ⅢC期4例，Ⅳ期32例；病理類型：腺癌15例，鱗癌20例，其他1例；無癥狀腦轉移34例，侵犯大血管34例，吸煙30例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準，病人及其家屬均知情同意。

納入標準：①病理診斷為NSCLC，臨床分期為ⅢB、ⅢC或Ⅳ期，驅動基因檢測結果提示陰性；②美國東部腫瘤協作組的身體狀況評分為0～1分；③無系統性抗腫瘤治療史；④器官功能狀態可耐受本研究治療方案；⑤不伴癥狀性或癥狀控制時間＜8周的腦轉移；⑥無PD-1/PD-L1抑制劑和恩度使用禁忌證或慎用證；⑦可測量病灶≥1個；⑧生存期≥3個月。排除標準：①活動性肝炎；②結核性疾病；③活動性自身免疫性疾病；④其他惡性腫瘤；⑤有咯血癥狀；⑥嚴重心血管疾病；⑦難治性高血壓；⑧有肺間質性疾病史。

1.2 治療方法

對照組實施恩度聯合化療（培美曲塞+紫杉醇脂質體+吉西他濱+順鉑）的綜合方案治療。恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，規格：15 mg（2.4×10⁵ U，每支3 mL））30 mg/d持續靜脈微量泵注，第1～7天；培美曲塞（江蘇豪森藥業集團有限公司產品，國藥準字H20051288，規格：每瓶0.2 g）500 mg/m²靜脈滴注，第1天；紫杉醇脂質體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規格：每支30 mg）135～175 mg/m²靜脈滴注，第1天；吉西他濱（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H2011337 規格：每支0.2 g）1 000 mg/m²靜脈滴注第1、8天；順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H2004081 每支30 mg，6 mL）75 mg/m²靜脈滴注，第1天。

聯合組在對照組用藥基礎上聯合PD-1/PD-L1抑制劑治療。PD-1/PD-L1抑制劑用法：卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字S20190027，規格：每瓶200 mg）200 mg靜脈滴注1 h，第1天；信迪利單抗（信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字 S20180016，規格：每瓶100 mg，10 mL）200 mg靜脈滴注1 h，第1天；替雷利珠單抗（勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司，國藥準字S20190045，規格：每瓶100 mg，10 mL）200 mg靜脈滴注1 h，第1天。以上單抗藥物選擇其中一種進行治療。

以上所用藥物劑量均根據人體表面積計算。兩組病人在治療前均接受胸腹部CT、顱腦MRI、單光子發射或正電子發射CT骨掃描等檢查。每次治療前均進行血尿便常規、血生化、心電圖和凝血指標等檢查，均予以常規止吐護胃干預。兩組均以21 d為1個治療周期，每2周期后進行復查，病情穩定且治療有效者維持治療方案，治療終點為病情進展或不能耐受毒性反應。化療藥物根據病人耐受程度可減量或延遲使用，化療周期根據病人療效及耐受程度進行調整。介導治療4～6周期后若病情無進展則繼續維持治療，其藥物種類、用法、劑量等同介導治療；未行維持治療病人則定期復查。

1.3 療效觀察指標

本研究主要終點指標為ORR和無進展生存期，次要終點指標為疾病控制率（DCR）、總生存期和不良事件。

1.3.1 近期療效評估標準 兩組在治療4周期后以RECIST 1.1標準^[7]為參考依據評判療效。完全緩解（CR）：病灶消失徹底且無新增，持續≥28 d；部分緩解（PR）：靶病灶長徑之和下降≥30%，持續≥28 d；疾病穩定（SD）：靶病灶長徑之和下降＜30%或者增加＜20%，無新病灶；疾病進展（PD）：靶病灶長徑之和增加≥20%，或者出現新發病灶。ORR=（CR+PR）/總例數×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.3.2 不良事件評估 對病人入院的復查結果依據NCI CTCAE 5.0標準^[8]進行評判，包括骨髓抑制（白細胞降低、貧血、血小板降低）、消化道反應（惡心、嘔吐）、乏力、肝腎功能損害、咯血、肌肉酸痛、血尿、間質性肺炎和毛細血管增生等。

1.3.3 生存期觀察 記錄兩組無進展生存期（起始治療至腫瘤進展或因任一原因死亡的時間階段）和總生存期（起始治療至因任一原因死亡或末次隨訪的時間階段）。

1.4 隨訪方法

隨訪截止時間為2023年9月30日。通過電子病歷查閱、電話問詢等方式進行隨訪，隨訪內容包括病人復查結果、不良反應等。對于中途失訪、死亡、無研究終點事件等樣本予以刪失處理，無進展生存期和總生存期的終點時間為末次隨訪日。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計學處理。計數資料數據采用例數和百分數表示，組間比較行χ²檢驗或Fisher精確檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線，兩組生存曲線的比較采用log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 兩組近期療效比較

治療4周期后，聯合組ORR明顯高于對照組，差異具有統計學意義（χ²=4.94 Plt;0.05）；聯合組DCR雖然高于對照組，但差異無統計學意義（Pgt;0.05）。提示PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度治療晚期NSCLC作為一種全系治療方案具有良好的近期療效。見表1。

2.2 兩組不良事件比較

兩組均無治療相關死亡事件發生。聯合組不良事件位居前3為貧血37.8%，白細胞降低和惡心均為21.6%，血小板降低和肝功能損害均為16.2%，另有3例病人發生咯血，但均為1～2級；對照組不良事件排名前3為貧血、血小板降低及肝功能損害均為30.6%，其次為白細胞降低19.4%、惡心11.1%。兩組不良事件評估均以1～2級為主，且兩組發生1～2級和3～4級不良事件的構成比比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表2。

2.3 兩組無進展生存期比較

截至隨訪日期，聯合組病人有78.4%（29/37）達到疾病進展，中位無進展生存期為20月；對照組有80.6%（29/36）達到疾病進展，中位無進展生存期為14月，兩組病人無進展生存時間比較，差異存在統計學意義（long-rank檢驗，χ²=6.84 Plt;0.05）。兩組病人的Kaplan-Meier生存曲線無進展生存期比較見圖1。

2.4 兩組總生存期比較

在中位隨訪時間14月內，聯合組總生存期（22月）雖然高于對照組（18月），但二者比較差異無統計學意義（log-rank檢驗，χ²=0.07 Pgt;0.05）。聯合組1年總生存率為78.4%（29/37），雖然高于對照組的75.0%（27/36），但二者比較差異無統計學意義（log-rank檢驗，χ²=0.117，Pgt;0.05）。兩組病人的Kaplan-Meier生存曲線總生存期比較見圖2。

3 討" 論

驅動基因陰性晚期NSCLC在當今全球范圍內惡性腫瘤中發病率仍位居前列，具有治愈率低、病死率高等特點^[9-11]。目前，含鉑類化療藥物在本病一線治療中已處于療效平臺期。同時，免疫檢查點抑制劑已成為癌癥治療主流方案，為各種惡性腫瘤帶來了持久性臨床獲益，其適應證涵蓋了侵襲性、轉移性和（或）先前難以治療的惡性腫瘤，故以其為治療基礎的多種聯合方案成為該領域研究熱點^[12-15]。惡性腫瘤生長轉移依附于其新生血管，這為腫瘤抗血管生成治療發展奠定了基礎。抗血管生成靶向藥物恩度的出現為晚期NSCLC治療提供了新選擇，帶來更大的臨床獲益^[16-18]。研究表明，恩度不僅可降低血管內皮生長因子及其受體表達而抑制腫瘤血管生成，還能抑制血管內皮細胞生長因子C信號傳導，控制腫瘤淋巴管生成^[19]。同時，恩度可下調低氧誘導因子1α和基質金屬蛋白酶等活力，泛靶點起到抑制血管生成的作用，進而利于抑制腫瘤微環境并促進血管正常化^[20]，間接引起腫瘤休眠或者退縮^[21]。因此，兩種方式結合應用可以作為治療驅動基因陰性晚期NSCLC新方法。

本研究結果顯示，聯合組ORR為67.6%，明顯高于對照組的41.7%，而聯合組DCR為97.3%，提示PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度治療作為一種全系治療方案具有良好的近期療效。FU等^[22]研究結果也表明，PD-1抑制劑聯合恩度及一線化療藥物治療晚期NSCLC的ORR為67.2%，明顯高于對照組的42.9%，提示PD-1抑制劑聯合恩度及一線化療藥物對晚期NSCLC的綜合療法具有優越性。本文結果聯合組ORR明顯高于對照組與其報道相符。免疫檢查點抑制劑典型代表PD-1/PD-L1抑制劑的面世，徹底打破了癌癥治療的原始格局，這是因為PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞上的PD-1結合，從而恢復T細胞的抗腫瘤活性^[23-24]。但是，單一免疫抑制劑治療效果并不理想，表現為ORR較低，原因可能與腫瘤微環境免疫抑制相關。恩度作為抗血管生成抑制劑可以抑制腫瘤新生血管的形成，并重新塑造腫瘤免疫微環境，通過提升免疫效應細胞參與腫瘤部位的轉運以提升免疫療效，并且PD-1/PD-L1抑制劑還能促進機體正常免疫應答恢復，促使血管正常化^[25-27]。故二者聯合可以通過兩種不同的途徑作用于腫瘤，發揮互補的抗腫瘤效應。國外研究表明，免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成治療晚期NSCLC可獲得良好的抗腫瘤效果并具有可控的安全性^[28-29]。PD-1/PD-L1抑制劑與恩度的協同效果在國內研究也得到相關證實，如李陶威等^[30]發現恩度聯合貝伐珠單抗治療后的中晚期NSCLC病人，其血清癌胚抗原、細胞角蛋白19片段及血管內皮生長因子等指標均顯著下降，表明兩者聯合應用能在抑制腫瘤血管生成的同時改善免疫抑制對腫瘤微環境的重塑。

本研究基于安全性方面分析顯示，兩組總體安全可控，以化療有關較輕的不良事件為主，兩組不良事件評估均主要為1～2級，且兩組發生1～2級和3～4級不良事件的構成比比較差異均無統計學意義。聯合組發生白細胞降低、貧血、間質性肺炎和肺部感染等嚴重不良事件的構成比均為5.4%，相比對照組稍低。聯合組中3例咯血病人均為1～2級，其中2例可能與病人自身并發冠心病有關，通過抗心衰對癥治療后好轉，繼續使用恩度未再發生；1例可能與腫瘤出血有關，予以止血治療后停止。聯合組2例發生免疫相關不良反應的間質性肺炎，經過對癥處理后好轉。臨床研究表明，恩度的常見不良反應為心臟毒性^[31-33]。在本研究中，恩度的使用并無新增毒性或毒性加重的情況發生，并且心臟毒性也未觀察到。絕大部分病人通過對癥處理后均好轉，不會對恩度使用產生影響。值得注意的是，在實際使用前應詳細了解病人病史（如高血壓、心臟病、腎病等），并必須行心電圖等檢查，對于有心臟病史、腎病史者應慎用^[34-35]。

本研究結果顯示，聯合組無進展生存期明顯長于對照組，其可能機制如下。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻礙其通路，使T細胞對腫瘤細胞免疫攻擊被再次激活來改善腫瘤微環境，促進T細胞的浸潤和活化，增強腫瘤的免疫原性；恩度通過外源性補充血管生長抑制因子抑制腫瘤新生血管的形成來降低腫瘤的營養供應，抑制腫瘤的生長和轉移^[36-37]；二者聯合可以減緩腫瘤細胞對單一藥物的耐藥性，提高治療的持續有效性，從而延長無進展生存期。因此，PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度治療可以在不同層面對腫瘤進行作用，包括免疫調節、抗血管生成以及免疫微環境調節等多種機制，從而產生更為顯著的綜合治療效應，延長無進展生存期。此外，本研究結果顯示，兩組總生存期及1年總生存率比較差異均無顯著性，可能與隨訪時間不足、統計方法限制或者存在其他未知因素或混雜因素有關，如病人心理狀態、營養狀況、社會支持等，這些因素都可能影響病人的生存期和治療效果。提示PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度對病人總生存期影響還有待進一步驗證。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑聯合恩度治療驅動基因陰性晚期NSCLC病人可以提高ORR，延長無進展生存期，不良反應可耐受。本研究不足之處在于國產PD-1/PD-L1抑制劑被允許在肺癌中應用的時間尚短，其對病人總生存期的影響并未闡明，且本研究為回顧性研究，樣本量偏少，結果易出現偏倚。今后將開展大樣本隨機對照研究，延長隨訪時間，以獲取更客觀的生存期數據，進一步驗證本研究的結論。

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（本文編輯 于國藝）