盆腔放療后第二原發直腸癌發生風險分析

［摘要］ 目的 探討盆腔放射治療（放療）后第二原發直腸癌（SPRC）的發生風險。

方法 從美國國家癌癥研究所（SEER）數據庫中收集1975年1月—2016年12月經手術病理檢查確診為盆腔惡性腫瘤的病例，將非SPRC的死亡視為競爭事件，采用Fine-Gray競爭風險模型計算累積發病率，并進一步分析盆腔放療后SPRC發生的風險。

結果 本研究納入303 055例原發性盆腔惡性腫瘤病人，其中非放療組279 528例（92.15%），中位年齡為62歲，平均隨訪時間為172.18月；放療組23 797例（7.85%），中位年齡為63歲，平均隨訪時間為178.15月。潛伏期5年后，非放療組907例病人（0.32%）和放療組124例病人（0.52%）發展為SRPC。Fine-Gray模型分析顯示，原發性盆腔惡性腫瘤發生SPRC的總累積發生率為0.618%，其中非放療組為0.597%，放療組為0.800%（SHR=1.98 95%CI=1.174～3.328，P=0.001）。單變量Fine-Gray分析顯示，年齡（HR=1.220，95%CI=1.047～1.420，Plt;0.05）、腫瘤發生部位（HR=1.270，95%CI=1.120～1.440，Plt;0.05）、病理分級（HR=0.845，95%CI=0.737～0.968，Plt;0.05）、診斷年份（HR=0.75 95%CI=0.652～0.867，Plt;0.05）及放療（HR=1.440，95%CI=1.231～1.680，Plt;0.05）是SPRC發生的影響因素；將上述因素納入Fine-Gray多變量模型，在調整年齡、腫瘤發生部位、病理分級、診斷年份等因素后，放療組發生SPRC的風險是非放療組的1.329倍，差異有統計學意義（HR=1.329，95%CI=1.128～1.565，Plt;0.05）。

結論 盆腔放療可能增加SPRC發生的風險。

［關鍵詞］ 放射療法，計算機輔助；盆腔腫瘤；第二原發直腸癌；SEER數據庫

［中圖分類號］ R730.55

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）06-0888-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.205

［開放科學（資源服務）標識碼（OSID）］

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250113.1932.003;2025-01-14 12：02：44

Risk of second primary rectal cancer after pelvic radiotherapy

WANG Yu， XU Jian， XU Yan， CAO Longnü， WANG Qiangli， CUI Hongquan

（Gastroenterology Department of Linyi Central Hospital， Linyi 276400， China）

［Abstract］ Objective To investigate the risk of second primary rectal cancer （SPRC） after pelvic radiotherapy.

Methods

The patients with pathologically confirmed pelvic malignancies from January 1975 to December 2016 were collected from the SEER database of National Cancer Institute. With non-SPRC deaths as competing events， the Fine-Gray competing risk model was used to calculate the cumulative incidence rate of SPRC and further analyze the risk of developing SPRC after pelvic radiotherapy.

Results

A total of 303 055 patients with primary pelvic malignancies were included in this study. There were 279 528 patients （92.15%） in the non-radiotherapy group， with a median age of 62 years and a mean follow-up time of 172.18 months， and there were 23 797 patients （7.85%） in the radiotherapy group， with a median age of 63 years and a mean follow-up time of 178.15 months. After an incubation period of 5 years， 907 patients （0.32%） in the non-radiotherapy group and 124 patients （0.52%） in the radiotherapy group developed SRPC. The Fine-Gray model analysis showed that the overall cumulative incidence rate of SPRC was 0.618% in primary pelvic malignancies， with an incidence rate of 0.597% in the non-radiotherapy group and 0.800% in the radiotherapy group （SHR=1.98 95%CI=1.174-3.328，P=0.001）. The univariate Fine-Gray analysis showed that age （HR=1.220，95%CI=1.047-1.420，Plt;0.05）， tumor location （HR=1.270，95%CI=1.120-1.440，Plt;0.05）， pathological grade （HR=0.845，95%CI=0.737-0.968，Plt;0.05）， the year of diagnosis （HR=0.75 95%CI=0.652-0.867，Plt;0.05）， and radiotherapy （HR=1.440，95%CI=1.231-1.680，Plt;0.05） were influencing factors for SPRC. The above factors were included in the multivariate Fine-Gray model， and after adjustment for the factors such as age， tumor location， pathological grade， and the year of diagnosis， the risk of SPRC in the pelvic radiotherapy group was 1.329 times that in the non-radiotherapy group （HR=1.329，95%CI=1.128-1.565，Plt;0.05）.

Conclusion Pelvic radiotherapy may increase the risk of SPRC.

［Key words］ radiotherapy， computer-assisted; pelvic neoplasms; second rectal malignant neoplasm; SEER database

放射治療（放療）是惡性腫瘤重要的治療手段，可以減少復發并改善預后^[1]，然而放療引起的急性和晚期毒性不容忽視，發生第二原發癌（SPC）是晚期毒性的表現^[2]。盆腔放療時，直腸在照射范圍內接受相對多的輻射劑量^[3]，因此有必要了解盆腔放療時第二原發直腸癌（SPRC）的發生風險。薈萃分析表明，盆腔放療會增加SPRC發生的風險^[4]，亦有研究結果不支持上述結論^[5-6]，盆腔放療與SPRC發生風險的關系需要進一步確定。本研究從美國國家癌癥研究所（SEER）數據庫中提取盆腔腫瘤（包括婦科腫瘤、前列腺癌、膀胱癌等）病人的基本資料，進一步探討盆腔放療與SPRC發生風險的關系。

1 資料與方法

1.1 對象及其來源

從SEER數據庫（SEER*Stat 8.4.0）中篩選出1975年1月—2016年12月確診為盆腔惡性腫瘤的病人，收集其相關臨床資料。研究對象納入標準為：①經病理檢查確診為原發性盆腔惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌和婦科腫瘤；②年齡≥20歲；③經手術切除治療；④生存時間≥60月。排除標準：①存在遠處轉移；②相關重要臨床信息如年齡、民族、腫瘤分期、生存時間、隨訪等信息缺失。

1.2 原發性盆腔惡性腫瘤的放療干預

原發性盆腔惡性腫瘤病人根據初始治療方式分為放療組和非放療組，放療組病人接受手術和新輔助外照射治療，非放療組病人僅接受手術治療。本研究排除了接受其他類型放療（包括近距離放療、聯合治療）的病人。

1.3 SPRC的定義和隨訪

本研究將SPRC定義為：在盆腔惡性腫瘤放療后5年以上發生的任何類型的直腸腫瘤。SPRC的隨訪從原發性盆腔惡性腫瘤診斷后5年開始，到SPRC的診斷日期、全因死亡后隨訪結束，以先發生者為準。隨訪的截止點為2016年12月31日。

1.4 統計學處理

采用R4.2.0軟件進行統計學處理。分類數據比較采用χ2檢驗，連續變量比較采用Mann-Whitney檢驗。采用Kaplan-Meier分析評估SPRC的累積發生率，單因素及多因素Cox回歸分析計算發生的風險比（HR）；進一步采用Fine-Gray競爭風險回歸模型分析評估SPRC的累積發生率，計算其發生的HR；將非SPRC的死亡視為競爭事件，多變量競爭風險回歸分析進一步評估放療對SPRC的影響。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結" 果

2.1 研究對象一般資料

依據入組標準共納入303 055例原發性盆腔惡性腫瘤病人，其中非放療組279 528例（92.15%），放療組23 797例（7.85%）。非放療組M（IQR）年齡為 62（5 69）歲，平均隨訪時間為172.18月；放療組M（IQR）年齡為63（55，70）歲，平均隨訪時間為178.15月。潛伏期 5 年后，非放療組中907例病人（0.32%）和放療組中124例病人（0.52%）發展為SPRC，兩組差異有顯著性（χ²=24.919，Plt;0.01）。兩組年齡、民族、性別、診斷年份、部位、分化程度、化療情況、SPRC發生情況、生存時間、SPRC潛伏期差異均有統計學意義（χ²=24.919～7 590.848，Z=31 944、45 236，Plt;0.01）。見表1。

2.2 盆腔不同部位惡性腫瘤SPRC的累積發生率

以SPRC的發生作為主要終點，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，SPRC累積發生率放療組高于非放療組（HR=2.29 95%CI=2.126～3.46 Plt;0.001）（圖1A）。亞組分析顯示，前列腺癌、膀胱癌、婦科惡性腫瘤放療組SPRC累積發生率均高于非放療組（HR=1.676，95%CI=1.422～2.538，Plt;0.05）（圖1B、C、D）。

2.3 Cox回歸分析放療對SPRC發生的影響

單因素Cox回歸顯示，年齡、性別、腫瘤發生部位、診斷年份及放療是SPRC發生的影響因素（β=-0.97～0.4 Plt;0.01）。將上述因素納入多因素Cox回歸模型分析顯示，在調整年齡、性別、診斷年份、腫瘤發生部位等因素后，放療組發生SPRC的風險是非放療組的1.43倍，差異有統計學意義（β=0.36，Plt;0.05）。見表2。

2.4 Fine-Gray競爭風險模型評估SPRC的累積發生率

以SPRC的發生作為本研究的主要終點，存活但未發生SPRC定義為刪失事件，死亡但未發生SPRC定義為競爭事件。Fine-Gray競爭風險模型分析顯示，原發性盆腔惡性腫瘤發生SPRC的總累積發生率為0.618%，其中非放療組為0.597%，放療組為0.800%（亞風險比（SHR）=1.98 95%CI=1.174～3.328， P=0.001）（圖2A）。亞組分析結果顯示，前列腺癌SPRC總累積發生率為0.454%，其中非放療組為0.447%，放療組為0.542%（SHR=1.418，95%CI=0.837～2.39 P=0.190）（圖2B）；膀胱癌的總累積發生率為0.532%，其中非放療組為0.506%，放療組為0.963%（SHR=2.288，95%CI=1.143～4.59 P=0.020）（圖2C）；婦科腫瘤總累積發生率0.686%，其中非放療組為0.675%，放療組為0.771%（SHR=1.61 95%CI=1.015～1.87 P=0.027）（圖2D）。

2.5 Fine-Gray競爭風險模型分析放療對SPRC發生的影響

單變量Fine-Gray競爭風險模型分析顯示，年齡（HR=1.220，95%CI=1.047～1.420，Plt;0.05）、腫瘤發生部位（HR=1.270，95%CI=1.120～1.440，Plt;0.05）、病理分級（HR=0.845，95%CI=0.737～0.968，Plt;0.05）、診斷年份（HR=0.75 95%CI=0.652～0.867，Plt;0.05）及放療（HR=1.440，95%CI=1.231～1.680，Plt;0.05）是SPRC發生的影響因素。將上述因素納入多因素Fine-Gray競爭風險模型分析顯示，調整年齡、腫瘤發生部位、病理分級、診斷年份等因素后，放療組發生SPRC風險是非放療組的1.329倍（HR=1.329，95%CI=1.128～1.565，Plt;0.05）。見表3。

3 討" 論

本研究基于SEER數據庫的大型隊列研究，探討盆腔放療與SPRC發生風險的關系。結果表明，盆腔放療增加了SPRC發生的風險，與既往研究結果一致^[7]。有研究表明，超過 55% 多原發癌病人死于繼發性腫瘤^[8]。隨著放療技術的進步，盆腔惡性腫瘤的預后將會得到明顯改善，理論上會增加SPRC的發生風險。放療通過輻射能量直接或間接（通過產生自由基）損害細胞的基因組進而殺死癌細胞，可以有效控制盆腔腫瘤的疾病進展^[9]，但其發生第二原發腫瘤的慢性毒性不容忽視。研究表明，放療后晚期 2 級毒性在膀胱癌病人中發生率為3%～7%，宮頸癌病人為 10%～20%，子宮內膜癌病人高達 22%^[10]。本文研究表明，在調整了年齡、腫瘤發生部位、病理分級、診斷年份等因素后，盆腔放療增加SPRC發生的風險。

放療后第二原發腫瘤的發生是一個有爭議的話題，因為其潛伏期不定^[11]。電離輻射對組織的直接影響是導致DNA斷裂，間接影響則是產生大量自由基，造成氧化應激狀態，這種氧化應激可以通過細胞旁機制影響非靶區細胞，增加其與子代細胞基因突變的概率，這可以較好地解釋放療后第二原發腫瘤的潛伏期^[12]。既往對盆腔放療后SPRC發生風險的研究結果不一致，潛伏期定義標準不一是重要的影響因素。一般認為，輻射暴露和實體瘤發生之間至少存在5年的潛伏期^[6]。因此，本研究將存活時間不足5年、發生SPRC潛伏期（盆腔惡性腫瘤診斷時間與SPRC診斷時間差）不足5年的病人排除在分析之外，進一步減少研究結果偏差。本文研究結果表明，盆腔放療增加SPRC發生的風險，該結果具有較強的說服力和可靠性。

本研究的優勢在于隨訪期較長，可以發現潛在的SPRC；從SEER數據庫中搜索具有相對相同治療的大數量樣本。但是本研究屬于回顧性研究，存在一定的局限性。①可能對癌癥發病率有影響的因素如生活方式、遺傳因素等沒有被考慮在內，因為 SEER 數據庫中缺乏相關信息，因此放療組與對照組之間存在潛在的偏倚。本研究使用Fine-Gray多變量競爭風險模型調整了所有混雜風險因素，以期減少與隨機化相關的潛在偏倚。②由于數據庫中缺乏精確的放療信息，本研究無法確定放療方式、放療次數及放療劑量與SPRC發生風險之間的關系。

綜上所述，盆腔放療增加SPRC發生的風險。建議接受盆腔放療的病人進行較長時間的隨訪，并進行結腸鏡篩查。關于放療方式以及輻射劑量與SPRC發生的關系，未來還需要大樣本、前瞻性的研究進一步探討。

［參考文獻］

[1]TABAJA L， SIDANI S. Management of Radiation Proctitis[J]. Digestive Diseases And Sciences， 2018，63（9）：2180-2188.

[2]BERRINGTON DE GONZALEZ A， CURTIS R E， KRY S F， et al. Proportion of second cancers attributable to radiothe-rapy treatment in adults： a cohort study in the US SEER can-cer registries[J]. Lancet Oncology， 201 12（4）：353-360.

[3]L NN S， GILBERT E S， RON E， et al. Comparison of se-cond cancer risks from brachytherapy and external beam therapy after uterine corpus cancer[J]. Cancer Epidemiology， Biomarkers amp; Prevention， 2010，19（2）：464-474.

[4]ROMBOUTS A J M， HUGEN N， VAN BEEK J J P， et al. Does pelvic radiation increase rectal cancer incidence？ A systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Treatment Reviews， 2018，68： 136-144.

[5]WILTINK L M， NOUT R A， FIOCCO M， et al. No increased risk of second cancer after radiotherapy in patients treated for rectal or endometrial cancer in the randomized TME， PORTEC- "and PORTEC-2 trials[J]. Journal of Clinical Oncology， 2015，33（15）：1640-1646.

[6]PRESTON D L， RON E， TOKUOKA S， et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors： 1958-1998[J]. Radiation Research， 2007，168（1）：1-64.

[7]ROMBOUTS A J M， HUGEN N， ELFERINK M A G， et al. Increased risk for second primary rectal cancer after pelvic radiation therapy[J]. European Journal of Cancer （Oxford， England， 2020，124：142-151.

[8]劉芳，章龍珍. 宮頸癌組織中血管內皮生長因子和Grb2協同結合蛋白2的表達與患者放射治療敏感性及預后的相關性[J]. 新鄉醫學院學報， 202 39（1）：51-5 59.

[9]丁叔波，周真珍，李明，等. 盆腔短程姑息放療在晚期直腸癌中的療效觀察[J]. 中華全科醫學， 202 20（1）：27-30.

[10]CHOPRA S， DORA T， ENGINEER R， et al. Late rectal to-xicity after image-based high-dose-rate interstitial brachytherapy for postoperative recurrent and/or residual cervical cancers： EQD2 predictors for Grade ≥II toxicity[J]. Brachytherapy， 2015，14（6）：881-888.

[11]KHANNA L， PRASAD S R， YEDURURI S， et al. Second malignancies after radiation therapy： update on pathogenesis and cross-sectional imaging findings[J]. Radiographics， 202 41（3）：876-894.

[12]AZZAM E I， JAY-GERIN J P， PAIN D. Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury[J]. Cancer Letters， 201 327（1-2）：48-60.

（本文編輯 黃建鄉）