晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療緩慢進展后的不同治療方案分析

【摘要】 目的：探討晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療緩慢進展后不同治療方案的應用效果。方法：回顧性分析2022年3月—2023年12月桂林醫學院附屬醫院收治的84例晚期NSCLC患者。依照治療方案的不同分為A組（單純埃克替尼治療）、B組（單純化療）、C組（?？颂婺崧摵匣煟?。比較三組的臨床療效、腫瘤因子指標和毒副反應發生情況。結果：三組疾病控制率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，B組和C組癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）指標均低于A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。B組和C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發生率均高于A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。結論：晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療緩慢進展后，給予化療或給予埃克替尼聯合化療可提升部分疾病控制率，但也會帶來惡心、嘔吐與輕度骨髓移植等不良反應情況的增加，所以，對耐受性差或高齡患者仍可維持EGFR-TKI治療，在其耐藥后可改為化療，以克服耐藥性。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 ?？颂婺?培美曲塞

Analysis of Different Treatment Plans after Slow Progression of First-line EGFR-TKI Treatment for Advanced NSCLC/YANG Jinghuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： 0-070

[Abstract] Objective： To investigate the application effect of different treatment plans after the slow progression of first-line epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKI） in advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A retrospective analysis was performed on 84 patients with advanced NSCLC admitted to the Guilin Medical College Affiliated Hospital from March 2022 to December 2023. They were divided into group A （simple Icotinib treatment）， group B （simple chemotherapy） and group C （Icotinib+chemotherapy） according to different treatment plans. The clinical efficacy， tumor factors and occurrence of toxic and side effects of the three groups were compared. Result： There was no significant difference in disease control rate among the three groups （Pgt;0.05）. After treatment， carcinoembryonic antigen （CEA） and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） indexes in group B and group C were lower than those in group A， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. The incidence of nausea， vomiting and mild myelosuppression in group B and group C were higher than those in group A， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： After the slow progression of first-line EGFR-TKI treatment in advanced NSCLC， chemotherapy or Icotinib combined chemotherapy can improve part of the disease control rate， but it also leads to an increase in adverse reactions such as nausea， vomiting and mild bone marrow transplantation. Therefore， EGFR-TKI treatment can still be maintained for poorly tolerated or elderly patients. After its resistance can be changed to chemotherapy to overcome drug resistance.

[Key words] Non-small cell lung cancer Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors Icotinib Pemetrexed

臨床中，非小細胞肺癌（NSCLC）是一種發病率及病死率均較高的惡性腫瘤疾病，該疾病在發病初期的癥狀并不明顯，致使大多患者在確診后就已處于疾病的中晚期[1]。在晚期NSCLC的治療中，化療是其主要實施方案，但實踐發現，該療法在患者生存期的改善當中，雖可獲得一定效果，但伴隨患者用藥時間的延長其毒副反應也會隨之加重，此外，近年來，關于化療藥物在臨床療效方面的研究很難再取得進一步的提升，加之藥物毒副作用的存在，使得這種方法的應用與推廣也受到了諸多的限制[2]。當前，在分子生物技術發展的推動下，個體化分子靶向治療已成為對晚期NSCLC患者的首選方案，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的使用可使得表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變情況得到進一步改善，從而延長患者生存期[3]。但大多患者在治療一段時間后均會出現不同程度的耐藥性，對于處于疾病緩慢進展期的患者，在后續治療的循證醫學方面仍缺乏有效的理論依據。鑒于此，本文對晚期NSCLC患者，施以一線EGFR-TKI治療緩慢進展后，采取不同治療方案并探究其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022年3月—2023年12月桂林醫學院附屬醫院收治的84例晚期NSCLC患者。納入標準：（1）符合疾病診斷，確診后使用一線EGFR-TKI治療；（2）經EGFR-TKI治療后疾病緩慢進展。排除標準：（1）功能器官障礙；（2）化療禁忌；（3）預計生存期≤3個月；（4）資料缺失；（5）中途退出。依照治療方案的不同分為A組、B組、C組，各28例。本研究經桂林醫學院附屬醫院醫學倫理委員會批準；患者知情同意。

1.2 方法

A組給予單純鹽酸?？颂婺崞ㄉa廠家：貝達藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110061，規格：125 mg）治療，125 mg/次，3次/d，治療42 d。

B組給予單純化療，化療第1天給予注射用培美曲塞二鈉（生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20093996，規格：0.5 g）0.5 g/m2，靜脈滴注15 min，需在飯前6 h或飯后2 h使用?；煹?天給予卡鉑注射液（生產廠家：上海創諾制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203353，規格：10 mL︰100 mg/支）依照體表面積每次0.3～0.4 g/m2，1次/d，靜脈滴注，每3周為1個療程，治療2個療程，治療42 d。

C組給予?？颂婺崧摵匣?，所用藥物、頻率和治療方式均與前兩組相同，治療42 d。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 療效判定 病灶消失，為完全緩解；病灶直徑縮減≥30%，為部分緩解；病灶直徑縮減lt;30%，或增加lt;20%，為穩定；病灶直徑增加gt;20%，或有新病灶，為進展。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩定）例數/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤因子水平 分別在治療前后抽取其4 mL空腹靜脈血，離心取血清，以酶聯免疫法檢測癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。

1.3.3 毒副反應發生狀況 包含惡心、嘔吐、輕度胃腸道反應和骨髓抑制等。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用方差分析，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

A組年齡41～74歲，平均（53.2±4.1）歲；腫瘤分期：Ⅲb期16例，Ⅲc期8例，Ⅳ期4例。B組年齡43～76歲，平均（53.4±4.3）歲；腫瘤分期：Ⅲb期18例，Ⅲc期7例，Ⅳ期3例。C組年齡42～74歲，平均（53.7±3.8）歲；腫瘤分期：Ⅲb期15例，Ⅲc期10例，Ⅳ期3例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 三組臨床療效比較

B組和C組疾病控制率略高于A組，但三組疾病控制率比較，差異無統計學意義（字2=3.011，Pgt;0.05），見表1。

2.3 三組腫瘤因子水平比較

治療前，三組腫瘤因子水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，B組和C組CEA、CYFRA21-1指標均低于A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 三組毒副反應比較

B組、C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發生率均高于A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

3.1 研究背景

在惡性腫瘤疾病中，肺癌的發生率較高，也是誘發死亡的一種常見惡性腫瘤，其中，又以NSCLC最為常見，約占肺癌的80%。在中老年人群中，NSCLC的發生率相對較高，因該疾病初期具備隱匿性，導致大部分患者確診后均已處在中晚期，此時，開展手術治療的意義已基本喪失，此時，若不能采取及時且有效的治療方案，不僅會導致患者生存期縮短，甚至還會危及生命[4]。經過多年的研究與發展，腫瘤的內科治療也取得了顯著進步，并逐漸邁入了采用選擇性生物靶向藥物治療的時代。在這當中，分析靶向治療的應用，是在對特定靶點功能與結構予以充分認識的前提下開展的，通過對藥物與治療方案進行科學化設計，以此獲得臨床療效方面的提升[5]。與常規的化療比較，上述療法的開展優勢為，毒性譜較窄、毒性反應程度輕、選擇性強，尤其是對于身體狀況較弱者，可選擇該療法。但是，經實踐顯示，對晚期NSCLC患者施以一線EGFR-TKI治療期間，對于處在疾病緩慢進展后的患者，會有不同程度的耐藥性發生。其原因可能是與腫瘤異質性存在密切聯系，NSCLC組織中會有EGFR-TKI敏感細胞和耐藥細胞存在，若該藥物停止應用后，敏感細胞的敏感性會對應增加，進而影響到總體效果[6]。為此，對這類患者采取何種臨床治療方案，已成為當前臨床工作者研究與關注的重點所在。

3.2 不同治療方案的臨床療效分析

對于靶向藥物而言，其作用機制為，通過對癌細胞信號通路的傳導情況實施有效干擾，對腫瘤細胞增殖產生抑制，從而加速腫瘤細胞凋亡，該療法的應用可使得部分患者的腫瘤明顯縮小[7]。但是，在療效評估與判定方面，傳統評價標準的應用可能并不準確，若處于疾病緩慢進展狀態時，腫瘤內仍會有對TKI較為敏感的細胞，若停用原方案治療，則會誘發腫瘤進展。化療治療中，培美曲塞、順鉑等均為常用藥物[8]。其中，?？颂婺岬膽?，是通過對三磷酸腺苷與表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）結合情況進行選擇性抑制，從而使得EGFR-TK的活性呈現出遞減趨勢，并能夠對EGFR信號傳導進行有效阻斷[9]。培美曲塞，則屬于抗葉酸類的一種藥物制劑，通過該藥物可對腫瘤細胞內葉酸依賴性的正常代謝狀況產生有效破壞，進而抑制腫瘤生長與細胞復制，該藥物的應用效果已得到了廣泛證實[10]。當前，卡鉑是作為第二代鉑類抗腫瘤藥物來使用的，憑借與脫氧核糖核酸（DNA）雙鏈結合，使得癌細胞DNA不能夠進行正常的復制和修復，進而對癌細胞增殖發揮其抑制作用，此外，還可通過對癌細胞內信號通路產生有效刺激，進而誘導癌細胞凋亡[11]。

本研究顯示：B組和C組疾病控制率均較A組高，但B組和C組間比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后B組和C組CEA、CYFRA21-1均低于A組（Plt;0.05），但B組與C組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）；B組和C組惡心、嘔吐與輕度骨髓抑制發生率均高于A組（Plt;0.05），但B組和C組比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）?？梢?，一線EGFR-TKI治療緩慢進展后，不同治療方案的臨床療效相似，但在毒副反應方面會有所差異，需結合患者實際情況進行合理方案的針對性選擇。

一直以來，不管是國外還是國內學者，均更為重視化療與TKI聯合的臨床試驗。在針對晚期NSCLC患者緩慢進展的研究中，將入選的260例患者分為埃克替尼聯合含鉑化療、安慰劑聯合含鉑化療這兩組，經隨訪一段時間后，結果顯示，兩組的無進展生存時間比較并無差異，并且，在客觀緩解率和總緩解率方面，同樣無差異[12-13]。上述研究的開展，為臨床醫生在治療方案的確立和實施方面提供了較好參考，并在該研究的基礎上，對EGFR-TKI耐藥后的治療中，可能并不適合采用常規化療的基礎上再次聯合EGFR-TKI繼續治療。但是，在上述研究中并未將耐藥患者做出更為細致的劃分，并未區別對待不同耐藥模式的患者，另外，TKI的化療方案聯合試用期間，設計也相對單一，并未采用序貫、間插等的聯合方法，從而使得上述結果仍留有遺憾。

在本研究中C組治療后的總緩解率可達67.9%，雖然與A組和B組比較差異均無統計學意義，但其部分緩解率相對較高。在針對毒副反應的研究中發現，不管是輕度消化道反應還是骨髓抑制，均與B組相當，而較A組則有所升高。在晚期NSCLC患者的治療中，關于靶向治療與不同治療方案聯合使用期間，就不良反應方面的研究與分析相對較多，本研究中是選用的毒副反應相對較輕的化療方案，結合臨床研究顯示，對消化道和骨髓抑制方面的影響并不顯著[14-15]。但是，研究中會有部分患者因治療費用而終止治療，這種情況也需要引起高度重視，并將其納入臨床研究當中。當前，結合對我國醫療保障制度，以及經濟水平方面的了解發現，對于耐藥患者的治療中，化療藥物與靶向治療藥物間的聯合使用，其適用性是否較高；基于療效角度分析，藥物的聯合應用，能否給患者帶來長期益處，本研究當中所應用的是聯合與間插治療的方法，但是，因選取病例數方面的限制，使得其結果判定仍有局限，還需以擴大樣本量的方式，對臨床獲益加以充分說明。所以，對當前來說，基于患者本身經濟狀況與臨床獲益的角度分析，TKI治療與化療聯合的方案，對于晚期復發耐藥的患者而言，其適配度是相對較低的。

3.3 EGFR-TKI耐藥的其他嘗試

當前，通過臨床試驗發現，TKI與VEGF抑制劑聯合、化療與貝伐單抗聯合等的結果均表明其應用的有效性較好，且患者耐受性也較好[16]。結合對國內外相關報道的了解，以及對耐藥分子機制方面的深入分析與探討，我國抗癌協會結合我國的實際情況，有關專家對EGFR-TKI耐藥處理方面的共識也進行了更新完善[17-18]。更新后的內容為：（1）治療期間，若患者有耐藥情況發生，需經再次的病理活檢，并做基因檢測進行基因分析，了解病理類型是否轉化，是否存在新的靶點突變等等，并結合分析結果制定更為科學且針對性的治療方案，以此達到個體化治療的目的[19]。（2）若是患者無法接受再次活檢，先要對其疾病進展狀況予以明確了解，之后再做出治療方案的確立，對于病情進展迅速者，則不建議再繼續應用TKI治療，而可采用單純化療；局部進展者，仍可繼續使用TKI與局部治療相結合的方案；緩慢進展者，可繼續使用TKI治療，以此來獲得更多的證據方面的支持，但是否需要與化療治療相結合，或者怎樣獲得更為理想的應用效果，仍是后期需要研究并深入探討的重點[20-21]。（3）可通過疾病宣教等方式，積極推薦患者加入臨床試驗當中，進而對具體的用藥方案和治療效果等做出更為深入的分析與了解。

綜上所述，晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療緩慢進展后，加入化療或給予?？颂婺崧摵匣煹募膊】刂坡视兴岣撸颊邜盒摹I吐與輕度骨髓抑制情況會有所增加，為此，對耐受性差或高齡患者仍可維持EGFR-TKI治療，在其耐藥后可改為化療治療，以克服耐藥性。

參考文獻

[1]石秀換，呼群，邢舴，等.一代EGFR-TKIs一線治療后晚期NSCLC患者生存預后影響因素研究[J].內蒙古醫科大學學報，2022，44（6）：591-593.

[2]孫宏建.恩度聯合靶向治療藥物EGFR-TKI一線治療晚期老年NSCLC的有效性及安全性[J].黑龍江醫藥科學，2023，46（5）：151-152.

[3]洪雅萍，黃韻堅，黃漳州，等.EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者接受一代TKI靶向治療的效果及預后預測因子分析[J].中國癌癥雜志，2022，32（7）：624-634.

[4] PERNG P S，HSU H P，LEE P H，et al.Correlation of EGFR mutation subtypes and survival in surgically treated brain metastasis from non-small-cell lung cancer[J].Asian Journal of Surgery，2023，46（1）：269-276.

[5]柏曉蔚，寇瑾.培美曲塞維持治療晚期非鱗狀細胞性非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2022，29（3）：324-327.

[6]李均勇，徐璞，王燕，等.EGFR靶向治療與培美曲塞序貫使用治療晚期肺癌的臨床研究[J].現代腫瘤醫學，2021，29（5）：795-800.

[7]車嘯天，郁翰.以培美曲塞為基礎的維持治療對局部晚期和轉移性肺癌生存率的影響[J].中國腫瘤臨床與康復，2022，29（9）：1063-1065.

[8] WEI S，LIU W W，XU M X，et al.Cathepsin F and fibulin-1 as novel diagnostic biomarkers for brain metastasis of non-small cell lung cancer[J].The British Journal of Cancer，2022，126（12）：1795-1805.

[9]姜偉華，高永山，容宇，等.阿法替尼與?？颂婺崧摵蟃P化療治療晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的比較研究[J].現代藥物與臨床，2023，38（1）：142-146.

[10] MAYNE N R，BAJAJ S S，POWELL J，et al.Extended delay to treatment for stage Ⅲ-Ⅳ non-small-cell lung cancer and survival： balancing risks during the COVID-19 pandemic[J/OL].Clinical Lung Cancer，2022，23（6）：e362-e376.[2024-04-01].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35660355/.DOI： 10.1016/j.cllc.2022.05.001.

[11]吳方雨，陳衛東，夏盼盼，等.?？颂婺釋Ρ燃翘婺嶂委烢GFR突變型晚期NSCLC的臨床觀察[J].中國藥房，2023，34（10）：1228-1232.

[12]李代龍，龐雅琪，楊靜，等.?？颂婺釋Ρ燃翘婺嶂委熗砥诜切〖毎伟┗颊叩挠行院桶踩苑治鯷J].華南國防醫學雜志，2022，36（3）：195-201.

[13] WANG C F，LU X Y.Targeting MET： discovery of small molecule inhibitors as non-small cell lung cancer therapy[J].Journal of Medicinal Chemistry，2023，66（12）：7670-7697.

[14]江舟，陳建華.安羅替尼聯合埃克替尼治療ⅢB/Ⅳ期EGFR基因突變型非小細胞肺癌患者的療效及安全性[J].醫學臨床研究，2022，39（7）：1002-1009.

[15] JAIYESIMI I A，OWEN D H，ISMAILA N，et al.Therapy for stage Ⅳ non-small-cell lung cancer without driver alterations： ASCO living guideline， version 2022.3[J].Journal of Clinical Oncology，2023，41（11）：21-30.

[16]王一，龔虹云，宋啟斌，等.一線TKI聯合放療對EGFR基因突變的同時性寡轉移非小細胞肺癌75例預后的影響分析[J].腫瘤學雜志，2022，28（6）：465-471.

[17]施玥，姜瑩瑩，陳槿，等.奧西替尼二線治療EGFR突變型晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2022，27（3）：221-226.

[18]楊遠雪，蔡志強，謝茜，等.共突變基因與晚期非小細胞肺癌靶向治療預后生存的相關性分析[J].現代腫瘤醫學，2022，30（19）：3503-3509.

[19]成龍，曾強林，杜國波，等.VEGF抑制劑聯合酪氨酸激酶抑制劑一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的療效和安全性[J].現代腫瘤醫學，2022，30（6）：1011-1016.

[20]朱敏，謝肖肖，田雨可，等.EGFR敏感突變晚期肺腺癌患者靶向耐藥后的免疫治療：療效和毒性分析[J].腫瘤預防與治療，2022，35（9）：822-828.

[21]張京莉，鄭志慧，楊連任，等.甲磺酸奧希替尼一線與序貫治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌初治患者的真實世界研究[J].中華保健醫學雜志，2022，24（4）：277-279.

（本文編輯：馬嬌）

通信作者：楊靜歡