免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的診療進展

［摘要］" 隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在腫瘤治療領域中的廣泛應用，其引發的一系列心血管系統的免疫相關不良反應已引起臨床重視。ICIs相關心肌炎的發生率雖然較低，但該并發癥的高致命性使其成為重點關注對象。目前，關于ICIs誘導心肌炎的分子機制及病理生理過程的認知尚不充分。本文通過文獻綜述，探索ICIs相關心肌炎的發生機制、危險因素、臨床特點、診斷與監測手段以及合理治療策略的制定，以期提高臨床醫生對此類不良事件的警覺度與處理能力，從而改善腫瘤患者的預后。

［關鍵詞］" 免疫檢查點抑制劑；心肌炎；心臟毒性；腫瘤免疫治療

［中圖分類號］" R542.21

［文獻標志碼］" A

［文章編號］" 2095-9354（2024）06-0548-05

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.002

［引用格式］" 譚夢琴，羅丹，張舟，等. 免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的診療進展［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（6）： 548-552，571.

基金項目： 湖南省衛生健康委員會科研資助項目（202203014682）；中國藥文化研究會醫藥科教分會科研一般項目（2024KXJS0004）

作者單位： 418000 湖南 懷化，湖南醫藥學院總醫院急救醫學中心（譚夢琴）；416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫院心內科（羅丹，張舟）；571100 海南 海口，海南省老年病醫院心臟中心（王福軍）

作者簡介： 譚夢琴，主治醫師，主要從事急診內科及心血管疾病相關研究，E-mail： 756970334@qq.com

Advances in diagnosis and treatment of myocarditis caused by immune checkpoint inhibitors" TAN Mengqin1， LUO Dan2， ZHANG Zhou2， WANG Fujun3" （1. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 2. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" With the wide application of immune checkpoint inhibitors （ICIs） in the field of tumor treatment， a series of immune-related adverse reactions of cardiovascular system caused by ICIs have aroused clinicians attention. ICIs-associated myocarditis has become a focus due to its relatively low incidence but high lethality. At present， we have not known enough about the molecular mechanism and pathophysiological process of ICIs-induced myocarditis. This paper explores the pathological mechanisms of ICIs-associated myocarditis， its risk factors， clinical features， means of diagnosis and monitoring， and formulation of reasonable treatment strategies through literature review， so as to enhance clinicians alertness and ability to deal with such adverse events， and improve the prognosis of tumor patients.

［Key words］" immune checkpoint inhibitor; myocarditis；cardiotoxicity; cancer immunotherapy

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域近來的突破性進展，已成為多種惡性腫瘤臨床治療的關鍵策略。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性細胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）、程序性細胞死亡受體配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）路徑的單克隆抗體，能阻斷腫瘤的免疫逃逸，激活體內免疫細胞介導的免疫反應，提升宿主對腫瘤細胞的識別效能與清除能力，從而顯著提高腫瘤患者的長期存活率。盡管ICIs廣泛應用后普遍展現出良好的患者耐受性與安全性，但伴隨而來的免疫相關不良反應正逐漸成為臨床關注的焦點［1］。作為調節體內免疫平衡的負向因子抗體，ICIs的應用打破了人體自身免疫穩態，其作用并不局限于腫瘤細胞，還可對心血管、內分泌、消化、呼吸等多個系統產生不良反應［2］。ICIs的心臟毒性尤為復雜多樣，涵蓋心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病及心功能損傷等多種表現［3－5］。免疫介導的心肌炎雖發病率較低，卻具有較高的致命風險［6］，因而在臨床實踐中不可忽視。本文通過文獻綜述探討ICIs相關心肌炎的發病機制、潛在風險因素、臨床特征、診斷及其治療策略。

1" ICIs相關心肌炎的發病機制

ICIs的致病機制尚未完全明了，可能是由共同抗原的存在、自身抗體數量上升、炎癥因子水平上升、T淋巴細胞的自體反應性增強及免疫耐受減退等因素協同作用所致。而上述機制與免疫檢查點在調控免疫平衡中的角色密切相關。免疫檢查點作為人體免疫系統內的關鍵調控和抑制靶點，對維系自我免疫耐受性、設定外周組織免疫反應的適當強度及范圍以減少不必要的組織損傷起著核心作用。

CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制劑是兩種常見的ICIs，其分別通過阻滯CTLA-4與PD-1/PD-L1，能顯著增強免疫細胞（尤其是T細胞）的增殖與殺傷效能、加劇組織侵襲和局部炎癥反應。過度激活的T細胞通過釋放過量細胞因子、生成自身抗體等方式，可能錯誤地攻擊健康組織，即引起自身免疫反應。當這些激活的T細胞無法精確區分正常心臟組織與腫瘤組織時，便可能導致心臟受損。在ICIs相關的靶器官損傷病例中，常可見CD4+T細胞、CD8+T細胞的大規模浸潤現象［6－8］。有研究發現，接受納武單抗及伊匹單抗聯合治療后的食蟹猴心臟組織中可見CD4+T細胞、CD8+T細胞浸潤，PD-1/PD-L1經免疫組化染色呈陽性，表明在嚙齒動物的心肌細胞中高表達PD-1/PD-L1可減少自身免疫性心肌炎的發生［9］。WANG等［10］的實驗研究進一步揭示，在柯薩奇B3病毒誘導的心肌損傷模型中，阻斷PD-1或PD-L1可加劇心肌損傷的程度；反之，使用PD-1或PD-L1激動劑則能減輕損傷。此外，PD-1或CTLA-4缺乏的模型小鼠心肌自身抗體水平明顯升高、大量T細胞浸潤心肌，最終導致心肌炎乃至死亡，表明PD-1或CTLA-4在預防自身免疫疾病中的重要性［11－12］。同樣，CTLA-4缺陷小鼠可發生淋巴細胞增生性心肌炎、全身炎癥反應及多器官衰竭［13］。由此可見，CTLA-4和PD-1/PD-L1在限制T細胞介導的自身免疫性心肌炎中起重要作用。

其他可能的機制為心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤淋巴細胞中存在共享的高頻率T細胞受體序列，ICIs上調的免疫反應可能導致腫瘤同源抗原的異位識別［14－15］。ICIs促使循環中炎癥因子增加，后者一旦積累達到某一閾值，就可在心肌等非目標組織引發炎癥；ICIs也可能通過促進心肌特異性自身抗體的生成直接造成心肌損傷［16］。

2" ICIs相關心肌炎的危險因素

ICIs相關心肌炎是最嚴重的免疫相關不良反應之一，其發病率較低卻有高致命性，死亡率最高可達50%［17－18］。由于該病臨床表現的非典型性、診斷標準的不確定性、醫學界對其普遍認知不足及常被誤診為其他心臟疾病等因素，發病率可能被低估。聯合使用兩種ICIs、患者的年齡與性別、既往存在心血管基礎疾病或自身免疫性疾病均為ICIs相關心肌炎潛在的危險因素，尤其是兩種藥物聯用是關鍵的風險因子［13］。男性患者罹患ICIs相關心肌炎的比例明顯高于女性，而年齡超過65歲的個體顯示出更高的發病風險［7，18－20］，合并心血管基礎疾病的患者發生率亦會相應升高［21］。盡管部分患者用藥超過兩個月后方出現癥狀，但該病的中位發病時間一般為開始用藥后30 d左右［22］。需強調的是，即使在初次用藥期間亦有個別病例出現重度心肌炎，故僅根據治療時長與劑量，不能準確估測ICIs相關心肌炎的發病率或病情嚴重程度［23］。

3" ICIs相關心肌炎的臨床特點

ICIs相關心肌炎的臨床表現多樣，既可無明顯癥狀，也可表現出輕微且非特異性的癥狀，諸如乏力、惡心、全身疲軟，或是非典型性的癥狀，如肌肉疼痛、昏厥等。當病情進一步進展時，患者會顯現出典型的心血管癥狀，包括呼吸困難、胸悶、胸痛、心慌、四肢水腫，乃至呈急性嚴重發作形式，伴隨著心源性休克、多系統器官衰竭乃至心搏呼吸驟停［24］。當與其他器官的免疫相關不良反應并發時，患者可能會出現多器官受損的特有癥狀和體征組合。有研究指出，經歷ICIs相關心肌炎的個體存在并發肌炎及橫紋肌溶解的風險，其心肌與骨骼肌中可見相似的T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤現象［14，25］。對T細胞進行的測序分析顯示，在心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤淋巴細胞中存在共享的高頻率T細胞受體序列，提示自體反應性T細胞可能錯誤地攻擊了心肌和骨骼肌中的橫紋肌組織。據統計，10%～15%的ICIs相關心肌炎患者可出現類似重癥肌無力的癥狀［26］。一些患者在接受ICIs治療后，不僅發生了心肌炎，還伴隨眼外肌（如上瞼提肌）無力、下肢肌肉疼痛等癥狀，最終確診為肌炎或重癥肌無力。

4" ICIs相關心肌炎的診斷

鑒于臨床癥狀的多樣性與病情易快速惡化的特性，快速而準確地診斷ICIs相關心肌炎面臨挑戰。目前，相關診斷標準尚未建立，現行指導原則主要依據專家共識。診斷過程中，可綜合考量病史、體格檢查、生物標志物水平、心電圖、超聲心動圖以及其他影像學檢查結果，最終可根據心肌活體組織檢查來確診。

ICIs相關心肌炎早期診斷較困難，常依據早期心肌生物標志物。值得注意的是，盡管心肌肌鈣蛋白（cTn）與B型利鈉肽（BNP）或其前體NT-proBNP在多數ICIs相關心肌炎患者中明顯升高，但BNP可受癌癥相關慢性炎癥的影響而升高，因此，其特異性較低［27］。cTn診斷ICIs相關心肌炎的敏感性在94%～100%，cTn水平≥1.5 μg/L則提示預后不良［28］。此外，在ICIs相關心肌炎患者中，肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等指標也常見升高，特別是當考慮并發肌炎或重癥肌無力等其他病理狀況時。

在ICIs相關心肌炎病例中，心電圖異常極為普遍（超過90%），變化形式多樣但缺乏特異性，包括竇性心動過速、竇性心動過緩、QRS波/QT時限延長、傳導異常、彌漫性T波倒置、異常Q波、ST段抬高、房室阻滯和心房顫動等各類型心律失常，嚴重時可引發致命性心律失常［29］。然而，正常心電圖檢查結果并不能完全排除ICIs相關心肌炎的診斷，原因是一部分患者心電圖表現可無異常［8，30－31］。

經胸超聲心動圖檢查為這類患者首選的無創影像學篩查方法，能夠發現左心室室壁運動功能減退等征象，而患者的左心室射血分數（LVEF）變化幅度不一，從正常至重度降低皆有可能，僅有小部分患者LVEF嚴重降低［32］。行冠狀動脈（簡稱冠脈）增強CT或冠脈造影等檢查，未發現阻塞性冠脈疾病證據，可排除冠心病而有助于心肌炎的診斷。心臟磁共振檢查作為無創診斷心肌疾病的金標準，能夠檢查出ICIs相關心肌炎患者存在的心肌水腫、延遲強化現象及左心室功能減退［33-34］。此外，當心臟磁共振檢查不可行或結果不確定時，PET/CT亦能作為輔助診斷手段。

心肌內膜活檢被視為確診心肌炎的金標準，但由于操作具有侵入性及約6%的并發癥發生率，臨床實踐中并不傾向于作為首選檢查方法。多數經病理學確診的ICIs相關心肌炎患者可見心肌細胞變性、壞死及纖維化特征，伴隨淋巴細胞的浸潤現象，以局部或廣泛性的CD4+T、CD8+T淋巴細胞與巨噬細胞的浸潤尤為突出，而其他類型的細胞浸潤，如巨細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤則較為少見［3，35］。

5" ICIs相關心肌炎的治療

糖皮質激素的應用仍是治療ICIs相關心肌炎的首選及主要方法，在發病初期即給予充足劑量可改善預后［36］。患者可口服強的松或靜脈注射甲基強的松龍，推薦起始劑量為1 mg/（kg·d）。對急性和嚴重心律不齊、超聲心動圖明顯異常及生命體征不穩定的患者，可采用甲基強的松龍劑量達1 g/d的沖擊療法，3～5 d后逐步減量至1 mg/（kg·d）［37］。關于糖皮質激素的具體使用時長及其開始減量時機，目前尚無統一共識，原則為隨著癥狀緩解逐步減少用量，直至cTn、NT-proBNP等心肌損傷標記物回落至正常水平，建議療程不低于4～6周，并密切監控激素不良反應的發生情況［38］。不推薦在出現ICIs相關心肌炎前預防性使用糖皮質激素，原因是其可能會削弱ICIs的抗癌效果［36］。

對激素治療反應欠佳的患者，可選用加入免疫抑制劑、單克隆抗體、免疫球蛋白或抗胸腺細胞球蛋白的聯合治療方案［39－42］。有個案報道顯示，血漿置換及一些抗炎生物制劑亦能發揮作用［43－45］。若采用了血管活性藥物后患者心力衰竭仍無改善，可考慮施行動脈內球囊反搏或體外膜肺氧合輔助治療［46］。

《免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）》提出，ICIs相關心臟毒性患者在病情穩定時重新使用ICIs治療的安全性尚無明確結論，強調在是否復用ICIs的問題上應采取更為審慎的態度［47］。對于臨床表現較輕的心肌炎患者，建議在心肌損傷相關血清標志物水平恢復正常后，酌情考慮重啟ICIs治療；若ICIs誘導的心肌炎或其他免疫相關不良反應復發，則應探討換用其他類別的ICIs；而對于采取聯合免疫療法的患者，可依據ICIs的療效將治療方案調整為單藥治療。遇到暴發性心肌炎、嚴重心律失常等嚴重心血管不良事件時，應永久性終止使用ICIs［48-49］。重要的是，不論ICIs相關心肌炎的嚴重程度如何，在心肌炎完全根治前，必須中止ICIs的進一步使用［47］。

6" 小結

目前尚缺乏ICIs相關心肌炎的大樣本研究數據以及對該疾病可靠的風險評估方法和特定的監測策略，因此臨床醫師難以及時識別并救治患者。未來應側重于深化ICIs相關心肌炎的分子機制研究，加強跨學科團隊合作，進一步完善診斷與治療規范，在確保ICIs抗腫瘤療效最大化的同時，減少乃至消除其潛在的不良反應。此外，探索更多心臟特異性生物標志物，實現ICIs相關心肌炎的早期預警與干預亦尤為關鍵，未來需加強針對ICIs相關心肌炎或心臟毒性的前瞻性臨床試驗。鑒于ICIs相關心肌炎起病隱匿，缺少典型臨床表現與體征，容易漏診或誤診，醫護人員應持續保持高度警惕，實施嚴密監測，確保能夠及早發現病情，早期采取治療干預措施，以改善患者的預后，提升生存率與生活質量。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）