免疫檢查點抑制劑相關心包疾病研究進展

［摘要］" 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能阻斷腫瘤的免疫逃逸，已被廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，但其導致的免疫相關不良事件也隨之增多。心包疾病是常見的ICIs相關心血管不良反應，在急性期致死率較高。本文介紹了ICIs相關心包疾病的流行病學、致病機制、臨床特點、治療原則等方面的研究進展，以提高臨床醫生對該病的認識。

［關鍵詞］" 免疫檢查點抑制劑；心包疾病；心血管毒性；腫瘤免疫療法

［中圖分類號］" R967；R542.1

［文獻標志碼］" A

［文章編號］" 2095-9354（2024）06-0553-04

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.003

［引用格式］" 張舟，羅丹，譚夢琴，等. 免疫檢查點抑制劑相關心包疾病研究進展［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（6）： 553-556.

基金項目： 湖南省衛生健康委員會科研資助項目（202203014682）；中國藥文化研究會醫藥科教分會科研一般項目（2024KXJS0004）

作者單位： 416000 湖南 吉首，湘西土家族苗族自治州人民醫院心內科（張舟，羅丹）；418000 湖南 懷化，湖南醫藥學院總醫院急救醫學中心（譚夢琴）；571100 海南 海口，海南省老年病醫院心臟中心（王福軍）

作者簡介： 張舟，主治醫師，主要從事心血管介入治療的相關研究，E-mail： 2448641933@qq.com

Research advances in pericardial diseases associated with immune checkpoint inhibitors" ZHANG Zhou1， LUO Dan1， TAN Mengqin2， WANG Fujun3" （1. Department of Cardiology， Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture Peoples Hospital， Jishou Hunan 416000; 2. Emergency Medical Center， Hunan University of Medicine General Hospital， Huaihua Hunan 418000; 3. Cardiac Center， Geriatric Hospital of Hainan， Haikou Hainan 571100， China）

［Abstract］" Immune checkpoint inhibitors （ICIs） have been widely applied in the clinical treatment of various malignant tumors by blocking the tumor immune escape. However， it is followed by increasing immune-related adverse events caused by ICIs. As common ICIs-related cardiovascular adverse reactions， pericardial diseases lead to a relatively high mortality at the acute phase. This article introduces the research progress in recent years on the epidemiology， pathogenesis， clinical characteristics， and treatment principles of ICIs-related pericardial diseases， in order to deepen the clinicians understandings of this disease.

［Key words］" immune checkpoint inhibitor; pericardial disease; cardiovascular toxicity; cancer immunotherapy

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一種單克隆抗體，可以阻斷免疫檢查點，從而恢復針對腫瘤細胞的免疫反應。它主要分為細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑、程序性細胞死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）或其配體（PD-L1）抑制劑。針對CTLA-4的代表藥物有伊匹單抗，針對PD-1和PD-L1的代表性藥物包括納武單抗、帕博利珠單抗等。正常體細胞通過抗原提呈細胞膜上的B7和PD-L1蛋白配體，與T淋巴細胞上的免疫檢查點（主要為CTLA-4和PD-1）相結合以減少T細胞的增殖、遷移或增加調節性T細胞的數量，從而避免不恰當的免疫反應。癌細胞通過上調這些配體的表達，產生了免疫逃逸［1］。ICIs通過阻斷免疫檢查點恢復宿主免疫系統對癌細胞的識別能力［2］。ICIs對大多數患者來說都是相對安全的，但少數病例可發生免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs），全身多個系統均有被影響的可能。與心血管系統相關的irAEs包括心肌炎、動脈粥樣硬化、心律失常、心肌病和心包疾病。目前研究表明，心包疾病是比較常見的ICIs相關心血管不良反應［3-4］，并且在急性期致死率可達21%［5］。本文通過回顧ICIs相關心包疾病的研究進展，以期提高臨床醫師對其的識別和應對能力。

1" 發病率及危險因素

最早的心血管相關irAEs病例報告中描述了使用ICIs的患者中出現了心包炎和心包積液的情況，但沒有確切證據表明其與ICIs相關的心肌炎存在關聯，認為其為獨立發生事件［6-7］。SALEM等［5］2018年對全球安全報道數據庫的統計顯示，心包疾病占所有irAEs的0.36%。一項回顧性隊列研究報告了在2 842例接受ICIs治療的患者中，每年心包炎和（或）新出現的中到大量心包積液的發生率為1.57%；與匹配的對照組相比，ICIs增加了心包疾病的發生風險（風險比4.37，P＜0.01）。此外，心包疾病與全因死亡率升高相關（風險比1.53，95%置信區間0.99～2.36，P=0.05）［8］。近年來的研究顯示，ICIs相關心包疾病可能是較常見的ICIs相關心血管不良反應，其發病率可能被低估，確切發病率甚至可達2.2%，僅次于心肌炎、心力衰竭和心房顫動［8］。對接受ICIs治療和非ICIs治療的腫瘤患者進行比較，發現病程中需要進行心包穿刺的概率分別為0.38%和0.11%（P＜0.01），同時ICIs治療組的全因病死率升高（風險比1.53，95%CI 0.99～2.36，P=0.05）［9］。一旦發生ICIs相關心包炎，80%以上的患者需要行緊急心包手術，提示ICIs相關心包疾病進展迅速，需要臨床密切監測和及時干預［5］。然而，一項回顧性隊列研究顯示，在肺癌患者應用ICIs治療的過程中，出現心包積液以至于需要采用心包穿刺抽液的總發生率較低（0.38%）［9］。

在對ICIs相關心包疾病的危險因素的研究中，關于性別影響的看法尚未達成一致，而年齡不影響其發病率［10］。ICIs的治療劑量與irAEs的發病率呈正相關。在藥物類型方面，接受抗PD-1治療的患者irAEs的發生風險最高，占75.3%；抗PD-L1治療次之。此外，聯合使用兩種類型ICIs進行治療或與其他具有心臟毒性的藥物聯合治療，也是公認的irAEs危險因素［8，11-12］。值得注意的是，大多數ICIs相關心包疾病發生于肺癌患者，特別是ICIs聯合放射治療更是心包疾病發生的高危因素［13］。既往心包疾病病史是否為ICIs介導的心臟毒性的危險因素尚不清楚，但對于自身免疫性疾病患者而言，即便是在疾病活動期，采用ICIs治療也似乎是安全的［14-15］。

2" 致病機制

ICIs引起心包疾病的具體機制尚不明確，可能與ICIs激活的細胞毒性T細胞的異位侵襲有關。因ICIs同時激活了抗腫瘤性T細胞和自身反應性T細胞，CTLA-4和PD-1通路限制的心臟中細胞介導的炎癥反應被激活。ALTAN等［16］研究發現，在接受了ICIs治療的患者心包積液出現CD68+的高表達，由此推斷巨噬細胞的功能失調是心包積液發生的機制之一。

ICIs相關心包積液的發生還存在其他機制。肺癌患者心包疾病的發生率高于其他癌癥患者，因為ICIs聯合放射治療是一種常見的肺癌治療方案，考慮兩種治療方法之間可能存在協同作用。DU等［17］在動物實驗中觀察到一個值得注意的現象：當心臟接受放射線照射的同時，使用PD-1抗體進行治療，會使動物的死亡率顯著升高，推測PD-1在調節輻射誘導的心臟毒性方面具有顯著作用，其中一個可能的原因是放療和ICIs對肺癌患者的協同作用。癌癥患者在胸部放療后體內正常細胞與癌細胞共享的抗原暴露，而ICIs可促使細胞毒性T細胞對抗原進行識別，從而引起心包炎癥反應并導致心包積液。此現象可能與腫瘤心包微轉移引發的免疫反應相關聯。因腫瘤微轉移至心包，在接受ICIs治療后，患者體內活躍的T細胞浸潤心包可能導致炎癥反應及癌性心包積液的加重。一些病例報告觀察到，在患者已存在惡性心包積液的情況下，ICIs的使用加劇了心包炎的臨床癥狀，這些可作為支持前述推測的證據［18-19］。CHU等［20］的研究也發現，在采用抗PD-1治療后，既往有結核病病史的患者會出現結核復發導致心包炎、心包積液，這可能是由于宿主免疫的恢復導致過敏反應，這個機制在心臟壓塞的進展中發揮作用。

3" 臨床特點

ICIs相關心包疾病的最初癥狀包括胸痛、呼吸短促，病情嚴重時可迅速進展至呼吸衰竭并出現血流動力學障礙。心電圖變化包括QRS波低電壓、T波倒置、PR間期縮短和伴廣泛性ST段抬高的心包炎典型的心電圖改變［21］。心臟超聲檢查可見新的心包積液，嚴重病例可見心臟壓塞征象，并有心臟舒張功能障礙的表現。如果心包炎并發心肌炎，實驗室檢查可發現心肌肌鈣蛋白升高。一些ICIs相關心包疾病病例的CT影像上可出現心包積液和心包增厚。心臟磁共振成像顯示活動性心包炎癥。心包組織病理學檢查無惡性細胞，顯示輕度或廣泛纖維化伴非特異性炎癥，包括淋巴細胞浸潤［22］。

由于心包疾病往往缺乏明確的特異性表現和陽性輔助檢查結果，因此診斷過程有幾個關鍵的特殊點需要注意。首先，心包疾病的發生與ICIs的使用之間存在明確的時間先后關系。相關研究顯示，心包疾病的中位發病時間通常是在首次使用ICIs藥物后的第30天左右，但值得注意的是，這種疾病可以在第1至第35個給藥周期內的任何時間點發生［5］。因此，臨床需要特別關注這一時間窗口。其次，排除其他可能導致心包積液的病因至關重要。這些病因包括但不限于腫瘤心包轉移、自身免疫性疾病、感染等。然而，這一排除過程可能存在一定的困難，建議在停藥后進行縱向隨訪，并完善相關檢查。在必要的情況下，可能需要多次復查以確保診斷的準確性［23］。第三，停用ICIs并應用激素等調節免疫的治療方法后，心包疾病的癥狀往往能夠快速緩解。這一特點有助于臨床對心包疾病的診斷和治療效果進行評估［24］。第四，值得注意的是，幾乎所有器官系統都可能發生irAEs，包括皮膚、胃腸道、肺部、內分泌系統、腎臟、神經系統、血液系統以及心血管系統等。因此，當患者出現其他可疑的irAEs時，應警惕由ICIs引起心包疾病的可能［25］。最后，不同類型的ICIs可能對不同的靶器官產生損害。例如，在使用PD-1抑制劑時，患者發生ICIs相關心包疾病的風險更高。帕博利珠單抗和納武單抗導致的心包疾病發生率分別為2.9%和2.3%［4］。因此，對使用這些藥物的患者應予以關注，并在出現相關癥狀時及時進行診斷和處理。

4" 監測和處理原則

迄今為止，針對ICIs相關心包疾病的治療，尚缺乏前瞻性的臨床試驗數據支持。美國臨床腫瘤學會和美國國立綜合癌癥網絡等權威機構建議，應對所有接受ICIs治療的患者進行詳盡的基線評估，以便迅速識別不良反應。基線心臟評估應涵蓋心肌肌鈣蛋白、NT-proBNP/BNP、心電圖、超聲心動圖以及炎癥指標等檢查項目。對于評估結果提示高風險的患者，應實施密切監測［26-27］。在治療策略方面，首先推薦在停藥后使用大劑量的免疫抑制劑，包括但不限于糖皮質激素。然而，是否應永久性停用ICIs治療，目前尚無定論，需要權衡臨床風險與治療效益。例如，美國臨床腫瘤學會在其關于ICIs不良事件管理的指南中建議，一旦出現ICIs相關的心血管損害，應永久停用ICIs治療。而美國國立綜合癌癥網絡和歐洲心臟病學會的指南則指出，對于輕癥患者，可以考慮重新嘗試恢復ICIs治療［28-29］。對于血流動力學不穩定的患者，應立即進行緊急心包穿刺和血流動力學支持。在無法安全進行經皮穿刺或血流動力學不穩定且伴有反復出現大量積液的情況下，建議采用心包開窗術［30］。在沒有禁忌證的情況下，非甾體抗炎藥和秋水仙堿可以用于緩解癥狀，降低縮窄性心包炎發生的風險［2］。

5" 小結與展望

ICIs的應用范圍已拓展至多種癌癥的治療，盡管其相關心血管不良反應發生概率較低，但一旦出現，可能具有重大風險并可危及生命。因此，對ICIs相關心臟不良反應的嚴密監測、及時識別以及科學有效治療變得日益關鍵。未來研究亟需明確ICIs治療后心包疾病的易感性風險因素，深入理解其潛在機制，探索有效的監測策略以及時發現早期毒性反應。此外，心臟病學專家與腫瘤學專家之間的緊密合作，對于改善接受ICIs治療的癌癥患者的預后、提高生存率至關重要。

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（收稿日期： 2024-09-14）

（本文編輯： 陳海林）