支氣管肺發育不良早產患兒腸道外營養差異與腸道菌群變化

［摘要］目的探究支氣管肺發育不良（BPD）早產患兒早期腸外營養差異及腸道菌群變化。方法選取2022年1月至2023年6月期間于臨汾市婦幼保健院診治的67例BPD早產患兒（記為BPD組）及71例無BPD早產患兒（無BPD組）為研究對象，均給予早期腸外營養支持治療，比較兩組氨基酸、葡萄糖、脂質攝入開始時間、初始攝入量及出生后7d攝入總量等，觀察兩組生后第1、7、14、21、28d腸道菌群變化。結果與無BPD組比較，BPD組葡萄糖、脂質攝入開始時間明顯延長，氨基酸、葡萄糖、脂質初始攝入量及出生后7d攝入總量較低，出生后7d熱卡攝入總量較低、液體攝入總量較高，差異均有統計學意義（t值介于2.651～39.015之間，P＜0.05）。兩組早產患兒大腸埃希菌、腸球菌于生后第1、7、14、21d持續升高，于第28d下降；乳酸桿菌、雙歧桿菌于生后第1、7、14、21d持續下降，于第28d升高，組間比較差異有統計學意義（t值介于2.234～21.337之間，P＜0.05）。隨BPD早產患兒病情程度加重，出生7d氨基酸攝入總量、葡萄糖攝入總量、脂質攝入總量、液體攝入總量、熱卡攝入總量均逐漸下降，差異有統計學意義（F值介于11.085～21.031之間，P＜0.05）；輕度、中度、重度BPD早產患兒出生7d大腸埃希菌、腸球菌均逐漸升高，乳酸桿菌和雙歧桿菌均逐漸下降，差異有統計學意義（F值介于7.321～18.003之間，P＜0.05）。結論BPD早產患兒腸外營養開始較晚、營養量較低、腸道菌群紊亂，早期給予早產患兒腸外營養支持和腸道菌群調理對BPD防治有重要指導意義。

［關鍵詞］早產患兒；支氣管肺發育不良；早期腸外營養；腸道菌群

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.008

［中圖分類號］R174.1［文獻標識碼］A" "［文章編號］1673-5293（2024）12-0053-06

［Abstract］ Objective To investigate the differences in parenteral nutrition and changes in gut microbiota in premature infants with bronchopulmonary dysplasia （BPD）. Methods A total of 67 premature infants with BPD （BPD group） and 71 premature infants without BPD （nonBPD group） who were admitted to Linfen Maternal and Child Health Hospital from January 2022 to June 2023 were selected as the research subjects.All subjects were given early parenteral nutrition support.The initial intake time，initial intakes，and total intake of amino acids，glucose，and lipid during the first 7 days after birth were compared between the two groups.Changes in gut microbiota of the two groups were observed on postnatal days 1，7，14，21 and 28. Results Compared with the nonBPD group，the initial time of glucose and lipid intake in the BPD group was significantly prolonged.The initial intakes of amino acids，glucose and lipids，and total intake during the first 7 days after birth in the BPD group were lower.The total calore intake and total fluid intake during this period were higher in the BPD group （t values ranged from 2.651 to 39.015，P＜0.05）.Escherichia coli and Enterococci in both groups increased consistently on day 1，day 7，day 14 and day 21 after birth，and decreased on day 28;Lactobacilli and Bifidobacteria decreased consistently on day 1，day 7，day 14 and day 21 after birth，and increased on day 28.The differences between groups were statistically significant （t values ranged from 2.234 to 21.337，P＜0.05）.As the severity of BPD increased in premature infants，the total intake of amino acids，glucose，lipids，fluids and calories during the first 7 days after birth gradually decreased，the differences were statistically significant （F values ranged from 11.085 to 21.031，P＜0.05）.During the first 7 days after birth，Escherichia coli and Enterococci in premature infants with mild，moderate and severe BPD gradually increased，while Lactobacilli and Bifidobacteria gradually decreased，the differences were statistically significant （F values ranged from 7.321 to 18.003，P＜0.05）. Conclusion In premature infants with BPD，parenteral nutrition is initiated later，with lower nutrient levels and disrupted gut microbiota.Early parenteral nutrition support and gut microbiota regulation are important for prevention and treatment of BPD in premature infants.

［Key words］ premature infant;bronchopulmonary dysplasia;early parenteral nutrition;gut microbiota

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是新生兒尤其早產患兒中常見的慢性肺部疾病，多因長期吸入高濃度氧引發肺部炎癥及纖維化，是導致早產患兒后遺癥及死亡的重要原因［12］。早期研究數據顯示，BPD在胎齡＜37周、存活時間≥28d早產患兒中發病率約為1.26%，另一項隊列研究則指出胎齡≤31周早產患兒BPD發生率高達29.20%，而早產患兒肺發育不全、肺損傷和損傷后的修復是導致BPD發生的重要原因［34］。目前BPD尚無有效治療方法，早期預測BPD發生風險，做到早預防、早發現及早治療，對患兒預后的改善有重要臨床意義。BPD高風險早產患兒出生后由于應激及液體量的限制等，存在不同程度的營養不良，而早產患兒的營養狀況直接影響其肺部發育、肺組織損傷后的修復效果［5］。此外，有學者認為炎癥反應在BPD發生和進展中發揮重要作用，而腸道菌群或通過影響肺內炎癥反應和免疫反應而參與BPD的發生［6］。盡管目前關于早產患兒支氣管肺發育不良與早期腸外營養或腸道菌群變化關系的研究時有報道，但尚缺乏系統性研究和統一定論。本次回顧性收集本院收治的BPD患兒及無BPD早產患兒臨床資料，通過比較兩者不同時間早期腸外營養及腸道菌群變化，明確早產患兒BPD與早期腸外營養及腸道菌群變化的關系，旨在為早產患兒BPD病機研究和治療方案提供新思路。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年1月至2023年6月期間于臨汾市婦幼保健院診治的67例BPD早產患兒（記為BPD組）及71例無BPD早產患兒（無BPD組）為研究對象。本院研究期間共有新生兒3 965人次，其中早產患兒或低體重兒974人次，BPD患兒67例，BPD發生率為1.69%（67/3 965）。診斷標準：①參照《早產兒支氣管肺發育不良臨床管理專家共識》有關BPD的診斷標準確診［7］，具體標準：新生兒持續用氧（fraction of inspired oxygen，FiO2＞21%）至少28d；肺部放射學異常表現；②BPD分度標準：應用BPD分級標準評估BPD患兒病情嚴重程度［8］，其中校正胎齡36周或出院時無需吸氧為輕度；校正胎齡36周或出院時需吸氧，并且血氧飽和度低于30%為中度；校正胎齡36周或出院時需吸氧，并且血氧飽和度≥30%或機械通氣為重度。納入標準；①胎齡＜37周，住院時間≥28d；②出生后24h內轉入新生兒監護室；③臨床診治資料完整。排除標準：①合并先天性肺部疾病；②胸廓發育不良；③重癥肺炎所致肺不張和局灶性肺實變；④母體有遺傳代謝性疾病或內分泌疾病；⑤合并染色體異常；⑥先天性心臟病或先天性多發畸形；⑦出生28d內接受母乳喂養或使用益生菌；⑧出生后經積極搶救后死亡。本研究BPD組男嬰39例、女嬰28例；無BPD組男嬰41例、女嬰30例。本研究符合赫爾辛基宣言，所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

早期腸外營養：記錄生后第1周氨基酸、葡萄糖、脂質、液體攝入情況，并計算熱卡攝入量及熱氮比（非蛋白熱能與氮的比值）、糖脂比（糖與脂肪提供的熱量比值）。

糞便標本采集：于生后第1、7、14、21、28天，采集新鮮糞便4g，置于一次性無菌容器內送檢，所有糞便標本均即刻送檢，標本運輸過程中需確保其安全，防止溢出，避免交叉污染。磷酸鹽緩沖液混勻后常規離心（14 000r/min，r=10cm）15min后收集上清液，再次離心分離，采用DNA提取試劑盒（康為世紀生物科技有限公司，CW2094S50）收集DNA，采用16S rDNA高通測序檢測兩組治療前后腸道菌群分布。

1.3觀察指標

本研究觀察指標：兩組早產患兒基本信息比較；兩組早產患兒早期腸外營養情況；兩組早產患兒腸道菌群變化；不同程度BPD早產患兒出生7d腸外營養情況比較；不同程度BPD早產患兒出生7d腸道菌群變化。

1.4統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件分析處理研究數據。計數資料采用例數（n）和百分比（%）描述，組間采用χ2檢驗進行比較；計量資料以均數±標準差（x-±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析組間差異，多組間兩兩比較采用LSDt檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組早產患兒基本信息比較

BPD組及無BPD組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組早產患兒早期腸外營養情況

與無BPD組比較，BPD組葡萄糖、脂質攝入開始時間明顯延長，氨基酸、葡萄糖、脂質初始攝入量及出生后7d攝入總量較低，出生后7d熱卡攝入總量較低、液體攝入總量較高，差異均有統計學意義（t值介于2.651～39.015之間，P＜0.05），見表2。

2.3兩組早產患兒腸道菌群變化

兩組早產患兒大腸埃希菌、腸球菌于生后第1、7、14、21d持續升高，于第28d下降；乳酸桿菌、雙歧桿菌于生后第1、7、14、21d持續下降，于第28d升高，組間比較差異有統計學意義（t值介于2.234～21.337之間，P＜0.05），見表3和圖1。

2.4不同程度BPD早產患兒出生7d腸外營養情況比較

隨BPD早產患兒病情程度加重，出生7d氨基酸攝入總量、葡萄糖攝入總量、脂質攝入總量、液體攝入總量、熱卡攝入總量均逐漸下降，差異有統計學意義（F值介于11.085～21.031之間，P＜0.05），見表4。

2.5不同程度BPD早產患兒出生7d腸道菌群變化

輕度、中度、重度BPD早產患兒出生7d大腸埃希菌、腸球菌均逐漸升高，乳酸桿菌和雙歧桿菌均逐漸下降，差異均有統計學意義（F值介于7.321～18.003之間，P＜0.05），見表5。

3討論

3.1 BPD早產患兒早期腸外營養情況分析

已有報道指出，營養不良會增加早產患兒BPD風險［9］。徐儒政等［10］報道提示早期腸外營養攝入可能與BPD發生有關。動物實驗研究也證實營養不良會加劇高氧所致的肺泡損傷，同時對肺實質的重塑造成影響，不利于肺的發育成熟［11］。本結果顯示，早產BPD患兒腸道外營養開始較晚、營養量較低。同時本結果還顯示，隨BPD患兒病情程度加重，氨基酸攝入總量、葡萄糖攝入總量、脂質攝入總量、熱卡攝入總量隨之明顯減少，提示早期腸外營養攝入不足是BPD患兒病情加重的關鍵原因。由此提示早期為早產患兒提供氨基酸、葡萄糖和脂質等腸外營養物質，對滿足患兒營養需求和降低早產患兒出生后BPD發生和進展風險有重要意義。前期報道也證實，合理的營養支持對降低BPD發生率和改善BPD嚴重程度、促進患兒肺部發育和改善神經系統預后至關重要［1213］。

3.2 BPD早產患兒腸道菌群變化及其與腸外營養的關系

動物實驗證實，腸道共生菌群的失調可能參與新生兒肺損傷的發生［14］。而本研究發現，與無BPD組比，BPD組早產患兒生后第7、14、21、28d大腸埃希菌、腸球菌明顯較高，乳酸桿菌、雙歧桿菌明顯較低，隨患兒出生時間延長和病情加重，腸道優勢菌群明顯減少、劣勢菌群明顯增高。早產患兒因胃腸道發育不成熟、出生后完全暴露于醫院環境下，較難獲得理想的腸菌定植結果，易出現腸道微生態的失調［15］。雙歧桿菌屬于一類厭氧革蘭氏陰性桿菌，可消耗腸腔內的氧氣，降低氧化還原電位，為專性厭氧菌的定植提供有利條件，因而菌量較高時可抑制或減輕患兒肺部炎癥，降低BPD發生率［16］。乳酸桿菌屬于厚壁菌門，可產生乳酸和細菌素等抗菌物質，與致病菌競爭營養，在增強腸道屏障功能的同時可結合腸道黏附位點，有效抑制致病菌的產生，保護腸道［17］。而本研究顯示早產BPD患兒存在明顯的腸道菌群失調，是因為腸道及肺直接與體外環境連接，腸道內菌群的異常變動與多種疾病過程緊密相關，早產患兒肺微生物區以單一微生物定植、過度生長、微生物組多樣性減少為主要特征［18］。同時，早產BPD患兒原發病較重、體重較低，加之腸道菌群并未完全發育成熟，腸道外營養開始較晚、營養量較低，易出現腸道菌群紊亂。此外，肺與大腸有胚胎學同源性、共同黏膜免疫系統、具有分泌功能等現代生物學基礎，腸道菌群既可調節胃腸道功能，也影響呼吸系統健康與疾病，形成“腸肺軸”；“腸肺軸”理論認為腸道微生物群與肺內穩態間存在明顯的潛在關聯［19］。

綜上，本研究結果初步證實早期腸外營養和腸道菌群變化是早產患兒BPD發生和進展的重要影響因素，盡早為早產患兒開展腸外營養支持和腸道菌群監測，對BPD早期風險識別和防治有重要的臨床意義。

［參考文獻］

［1］Jiang J，Mao Y，Wu J，et al.Relationship between hematological parameters and bronchopulmonary dysplasia in premature infants［J］.J Int Med Res，2023，51（7）：3033.

［2］魯元元，方欣，趙小林，等.新生兒支氣管肺發育不良高危因素的研究進展［J］.中國婦幼健康研究，2020，31（12）：17391743.

［3］Gilfillan M，Bhandari V.Pulmonary phenotypes of bronchopulmonary dysplasia in the preterm infant［J］.Semin Perinatol，2023，47（6）：151153.

［4］高敏，張亞麗，劉梅，等.胎齡32周以下的支氣管肺發育不良早產兒預后不良的危險因素［J］.安徽醫學，2023，44（4）：445448.

［5］Lu X，Gao Y，Liu C，et al.Effect of breast milk on the frequency of bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight premature infants：a metaanalysis［J］.Breastfeed Med，2023，18（9）：636644.

［6］Willis K A，Silverberg M，Martin I，et al.The fungal intestinal microbiota predict the development of bronchopulmonary dysplasia in very low birthweight newborns［J］.medRxiv，2023，38（29）：121123.

［7］中華醫學會兒科學分會新生兒學組，中華兒科雜志編輯委員會.早產兒支氣管肺發育不良臨床管理專家共識［J］.中華兒科雜志，2020，5（24）：358365.

［8］李睿雯，史源.支氣管肺發育不良診斷標準的研究進展［J］.臨床兒科雜志，2021，39（4）：308312.

［9］Nadeau L，Forest J C，Masson M，et al.Biochemical markers in the assessment of proteincalorie malnutrition in premature neonates［J］.Clin Chem，2023，32（7）：12691273.

［10］徐儒政，孫斌，趙乃琤.早期腸外營養與早產兒支氣管肺發育不良發生的關系［J］.中國當代兒科雜志，2023，25（4）：362367.

［11］堯惠慈，盧紅艷，朱玥，等.雙調蛋白對支氣管肺發育不良模型小鼠肺泡分化的影響［J］.中國病理生理雜志，2023，39（1）：110116.

［12］Lin H，Bai G，Ge J，et al.Nutritional support during the first week for infants with bronchopulmonary dysplasia and respiratory distress：a multicenter cohort study in China［J］.BMC Pediatr，2024，24（1）：235238.

［13］Heras A，Chambers R，Solomon Z，et al.Nutritionbased implications and therapeutics in the development and recovery of bronchopulmonary dysplasia［J］.Semin Perinatol，2023，47（6）：5759.

［14］吳遙.腸道菌群失調對流感病毒感染小鼠急性肺損傷的影響［J］.現代預防醫學，2018，45（4）：694699.

［15］Salgao M K，Natalia P P，Thaís M T，et al.Probiotic infant cereal improves childrens gut microbiota：insights using the simulator of human intestinal microbial ecosystem （SHIME）［J］.Food Res Int，2021，143（1）：121123.

［16］范佳英.早產兒腸道菌群變化與支氣管肺發育不良癥的相關研究［D］.蘇州：蘇州大學，2020.

［17］Shen X，Yang Z，Wang Q，et al.Lactobacillus plantarum L168 improves hyperoxiainduced pulmonary inflammation and hypoalveolarization in a rat model of bronchopulmonary dysplasia［J］.NPJ Biofilms Microbiomes，2024，10（1）：2932.

［18］黃佩怡，敖當，蔡娜莉.早產兒生命早期腸道菌群的建立及其相關疾病研究進展［J］.中國微生態學雜志，2022，34（3）：360363.

［19］包晟川，閆曙光，陳婷，等.肺腸合治法治療肺系疾病的研究進展［J］.中國實驗方劑學雜志，2022，28（8）：116122.

［專業責任編輯：劉敬］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：劉昕田］

［收稿日期］2023-09-26

［作者簡介］張雪（1989—），女，主治醫師，主要從事早產兒營養方面研究。

［通訊作者］柳麗娜，副主任醫師。