胎盤巨噬細胞在妊娠期糖尿病中作用的研究進展

［摘要］妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常見的合并癥之一，患病率約15%且逐年升高，對母嬰危害巨大。近期研究發現，胎盤巨噬細胞（HBCs）在母胎界面數量、功能、極化、生物活性方面的改變可能均與GDM的發病密切相關。本文系統總結了胎盤HBCs對GDM發生、發展的影響，并探討其發生作用的分子機制，以期為該領域相關研究提供最新的科學依據。

［關鍵詞］胎盤；胎盤巨噬細胞；Hofbauer細胞；妊娠期糖尿病

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.014

［中圖分類號］R173［文獻標識碼］A" "［文章編號］1673-5293（2024）12-0094-05

［Abstract］ Gestational diabetes mellitus （GDM） is one of the common complications during pregnancy，with a prevalence rate of about 15% and increasing year by year，posing significant risks to both mother and child.Recent studies have found that changes in the number，function，polarization and bioactivity of placental macrophages （HBCs） at the maternalfetal interface may be closely related to the pathogenesis of GDM.This paper systematically reviews the impact of placental HBCs on the occurrence and progression of GDM and explores the molecular mechanisms underlying these effects，aiming to provide the latest scientific evidence for related research in this field.

［Key words］ placenta;placental macrophage;Hofbauer cell;gestational diabetes mellitus

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）為妊娠期發生和首次發現不同程度的糖耐量異常［1］，是以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖耐受不良和慢性低度炎癥為特征的產科疾病［2］。GDM使母兒面臨多種危害，如剖宮產、心血管系統疾病、巨大兒、呼吸窘迫和早產等［34］。GDM患者糖代謝異常大多于產后能恢復正常，但未來發展為2型糖尿病的風險增加［5］。

既往研究表明，GDM發病機制是炎性因素起主導作用，尤其與胎盤中慢性低度炎癥相關，而胎盤炎癥又與胎盤巨噬細胞（Hofbauer cells，HBCs）有關［13，6］。在誘導GDM低級別慢性炎癥反應的過程中，胎盤HBCs數量、功能、極化、生物活性方面的改變可能均與孕婦代謝紊亂和胰島素敏感性變化有關［1］，但具體變化及機制不明。研究胎盤HBCs是如何介導GDM的發生發展的，這對深入了解GDM的發病機制及診療具有重要意義。然而，國內外該領域相關研究方興未艾，故此，本綜述就該主題展開討論。

1胎盤巨噬細胞概述

1.1胎盤巨噬細胞定義和功能

母胎界面的巨噬細胞稱為胎盤HBCs，是一種異質性免疫細胞，主要參與免疫調節［2，7］，在多種生理和病理致炎過程中發揮著重要作用，對妊娠進展和控制IR至關重要。整個妊娠期，其主要功能是參與炎癥反應、免疫調節、加工呈遞抗原、吞噬清除病原體、修復受損組織、維持組織穩態［8］。

1.2胎盤巨噬細胞分型和標志物

胎盤HBCs根據所受刺激的不同，可分為M1型（經典激活）和M2型（交替激活）兩大類［9］，其在激活物、細胞因子分泌、表面標志物表達及功能方面略有區別［1，3，5，718］，見表1。

其中，促炎細胞因子TNFα由于具有阻斷胰島素信號傳遞和葡萄糖轉運的作用，因此被認為是GDM的獨立預測危險因素［1920］；IL1β能誘導胰島β細胞凋亡，增加IR程度，使胰島素敏感性進一步降低，并通過核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）通路促進 IL6、IL8等炎癥因子的釋放，IL6和IL8進一步刺激胎盤HBCs，增加胎盤炎癥反應，導致GDM病情惡化［3］。抗炎細胞因子如IL10可促進CD163的表達［18］，IL37最初被命名為IL1家族成員7（IL1F7），具有IL1家族的結構模式，是一種新型抗炎細胞因子，能抑制促炎細胞因子的表達［14］。

M2型胎盤HBCs根據功能的不同，進一步細分為M2a、M2b、M2c和M2d。它們在激活物、細胞因子分泌、表面標志物的表達方面略有差異［1112］，見表2。

近年來，Jing等［21］借助CCR2和CD11c把胎盤HBCs分為三種亞型，其中最豐富的是CCR2CD11cLO巨噬細胞（80%），其次是CCR2+CD11cHI巨噬細胞（10%～15%），最后是新蛻膜巨噬細胞群低豐度的CCR2CD11cHI（約5%）。CCR2+CD11cHI在體內是M1型巨噬細胞，CCR2CD11cLO和CCR2CD11cHI亞群則傾向于抗炎M2型巨噬細胞。這種分類易于檢測出胎盤HBCsM1型和M2型巨噬細胞的百分比，可能有助于與炎癥因子相關的妊娠疾病的研究。

2胎盤巨噬細胞數量和功能與GDM的關聯性

妊娠微環境免疫穩態的變化和代謝紊亂與胎盤HBCs數量及功能狀態密切相關［22］。但在與GDM有關的妊娠和代謝紊亂中，胎盤HBCs數量和功能與GDM的關聯尚存在爭議［2］。

2.1 M1型巨噬細胞數量和功能與GDM疾病進展的關聯性

Yu等［6］研究報道，GDM組胎盤CD68+、CD14+細胞數量顯著高于對照組，IL6、TNFα表達水平也高于對照組。Stirm等［23］研究結果顯示，GDM患者胎盤CD68+細胞數量增加，IL6、IL8、TLR2表達增加。與對照組相比，IL6、CD68、CD14的表達在GDM組胎盤HBCs中升高［24］。Zhang等［20］采用ELISA研究發現IL6、IL8、IL1β、TNFα在GDM患者和健康孕婦之間存在顯著差異。Yu等［14］qRTPCR結果顯示，與非GDM組相比，GDM組胎盤IL1β、IL6、TNF的表達分別增加了1.7倍、1.4倍、1.3倍。Schliefsteiner等［13］觀察到GDM組M1型HBCs標記物CD86的增加，IL1β和IL6的分泌呈增加趨勢，但不顯著。以上研究結果均提示，在妊娠合并GDM時，胎盤HBCs中M1型巨噬細胞積累增多，GDM患者胎盤處于炎癥環境中，促炎細胞因子的增加可能會促進胎盤內炎癥級聯，從而加劇GDM患者的病情。

2.2 M2型巨噬細胞數量和功能與GDM疾病進展的關聯性

CD163的表達與GDM的相關研究報道較多，主要結論為：與對照組相比，GDM組胎盤絨毛膜中HBCs的CD163表達豐度顯著增加［18］。Bari等人［25］研究結果也顯示GDM患者胎盤中CD163+細胞多于對照組。由此可見，胎盤HBCs具有高表達抗炎標志物CD163的特征，即CD163的表達與M2型（抗炎）巨噬細胞相關。Schliefsteiner等［13］研究結果顯示，GDM組胎盤CD206和CD209表達明顯高于對照組，表明當妊娠合并GDM時，胎盤HBCs仍能保持其抗炎、組織重塑的M2表型，從而減輕胎盤炎癥反應，使得GDM患者及其子代能夠免受胎盤低度炎癥反應的傷害。然而，也有少數學者持反面意見：Yu等［14］研究發現，與非GDM組相比，GDM患者胎盤絨毛膜中IL37降低了49%。Wang等人［26］報道，與正常妊娠相比，GDM患者胎盤HBCs中IL37的水平降低，而IL37降低意味著胎盤HBCs向著促炎方向發展，有關M2型巨噬細胞數量和功能與GDM發病的關聯仍需要進一步的深入研究。

2.3 M1、M2轉化與GDM疾病進展的關聯性

關于胎盤HBCsM1和M2亞型轉化、生物學功能穩態改變導致的胎盤炎癥狀態改變是否影響GDM疾病的發展和轉歸，學界仍存在一定的爭議。少數學者研究發現，胎盤HBCs以M1型促炎功能為主。Sisino等［27］研究發現，與對照組相比，GDM組胎盤M2型相關標志物CD209和IL10表達顯著降低，CD163有持續下降的趨勢，但不顯著，而M1型標志物CD68、IL1β的表達顯著增加，GDM患者胎盤HBCs由M2（抗炎）型轉向M1（促炎）型。Pan等人［3］研究發現GDM組M1型HBCs浸潤豐度顯著高于對照組，而M2型HBCs在GDM組的浸潤豐度較低，即妊娠合并GDM時，胎盤HBCs維持M1（促炎）表型。然而，絕大多數學者支持胎盤HBCs主要發揮M2型HBCs作用，具有抗炎性質的觀點。M2型HBCs表達CD163、CD68、CD206和CD209等一系列清除受體，利于清除凋亡細胞、碎片并分泌IL10、TGFβ等抗炎細胞因子參與組織重塑和抑制免疫反應［8，1718］。Schliefsteiner 等［13］研究結果顯示，從GDM分離的胎盤HBCs中，CD206和CD209等M2 型標記物表達顯著增加，M1型標記物CD86僅有增加趨勢（P=0.08），大量細胞因子、趨化因子和生長因子的分泌無變化。Barke等［18］研究表明，與對照組相比，GDM患者M2型HBCs的豐度較高，但M1型HBCs總量的百分比無改變，CD68表達無差異，M1/M2比值降低，胎盤HBCs由M1型轉向M2型，具有顯著抗炎表型。由此可見，盡管GDM患者胎盤HBCs處于高血糖、低級別炎癥環境中，但仍能保持M2表型，發揮抗炎作用，減輕胎盤炎癥反應，防止GDM患者病情惡化。

3 MicroRNA調控胎盤巨噬細胞極化與GDM疾病進展的關聯性

MicroRNA（miRNA）是真核生物中一種非編碼小RNA，是多種生理病理過程中的關鍵調控因子［28］，其在GDM中的作用受到越來越多的關注。miRNA不僅能通過調節胎盤免疫、胰腺β細胞功能、胰島素敏感性和IR參與GDM發病［5，2829］，還參與微調巨噬細胞的基本功能，如吞噬、排出細胞、炎癥、組織修復和腫瘤促進等［15］。大量文獻報道，miR448、miR657、miR68695p、miR145等均可以調控胎盤HBCs極化從而參與GDM的發病［5，910，29］。

既往研究表明，TLR4是miR448在巨噬細胞中的潛在靶點，miR448的降低可能通過靶向TLR4參與LPS誘導的M1型HBCs極化［10］。RTPCR研究證實，與健康妊娠相比，GDM患者胎盤HBCs中miR657表達顯著增加，IL37表達降低，miR657可靶向調控IL37，IL37與miR657呈負相關，促進M1型HBCs極化［26］。Wang等［29］研究發現，與對照組相比，GDM患者胎盤HBCs中miR657升高，當其過表達時，胎盤HBCs的增殖和遷移增加；IL12和TNFα的mRNA水平顯著升高，Arginase1（精氨酸酶1）和CD206的mRNA水平顯著降低。提示在胎盤HBCs中，miR657與IL12和TNFα的表達呈正相關，促進M1型HBCs極化。熒光素酶報告基因檢測結果顯示FAM46C（一種非典型多RNA聚合酶，是核苷酸轉移酶折疊超家族的成員）是miR657的靶點，miR657能通過靶向FAM46C促進M1型HBCs極化［29］。由此可見，miR448與miR657能通過下調M2型HBCs標記物的表達、上調M1型HBCs標記物的表達從而促進M1型HBCs極化參與GDM的發病。

相反，Huang等人［9］研究報道，miR145下調IL16的表達，上調IL10的表達，從而促進M2型HBCs極化參與GDM的發病［9］。Wang等［5］進行體外5乙炔基2′脫氧尿苷（5Ethynyl2′deoxyuridine，EdU）和細胞計數試劑盒8（cell counting kit8，CCK8）實驗，結果證實miR68695p不僅能通過靶向調節蛋白酪氨酸磷酸酶受體O（protein tyrosine phosphatase receptor O，PTPRO）抑制胎盤HBCs增殖，以及促進M2型HBCs極化從而顯著抑制胎盤炎癥反應，還可上調胎盤HBCs中CD206和Arg1的表達、下調HLADR和CD11c的表達來預防GDM患者的胎盤炎癥反應。

綜上所述，胎盤HBCs分泌的細胞因子能引發和介導胎盤炎癥，且與GDM的發病和轉歸密切相關。妊娠合并GDM時，M1與M2處于失衡狀態，對于胎盤HBCs維持何種表型，學術界爭議不斷。當以M1型HBCs為主時，促炎細胞因子分泌增加促進胎盤內炎癥級聯，使胎盤炎癥反應加劇從而導致GDM患者病情惡化；若以M2型HBCs為主，則抗炎細胞因子分泌增加促使胎盤炎癥反應減輕，具有延緩GDM患者病情進展的作用。此外，miRNA能通過調控胎盤HBCs的極化參與GDM發病，但相關研究報道較少。故此，未來的研究應該進一步探索miRNA調控胎盤HBCs極化參與GDM的發病機制。

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［專業責任編輯：馮 玲］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：楊寅］

［收稿日期］2023-11-20

［基金項目］國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心臨床醫學研究一般項目（NCRCCHD2022GP17）；甘肅省自然科學基金（20JR10RA427、22JR11RA177）

［作者簡介］李斐（1995—），女，在讀碩士研究生，主要從事兒童保健研究。

［通訊作者］王燕俠，主任醫師。