轉(zhuǎn)化治療時代的肝臟外科治療模式

通信作者：蔡建強，caijianqiang188@sina.com（ORCID：0000-0001-6090-7817）

摘要：手術(shù)切除仍然是肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）患者獲得長期生存的最佳方式。然而，我國肝癌患者由于早診率低，初診時僅有15%～20%的患者具備手術(shù)切除機(jī)會。即使是手術(shù)切除的患者，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%，預(yù)后不能令人滿意。近年來以靶向聯(lián)合免疫治療為代表的系統(tǒng)治療不斷進(jìn)步，不但使晚期肝癌患者的生存時間不斷延長，系統(tǒng)治療更在不斷前移，應(yīng)用于早中期肝癌的治療。一方面，系統(tǒng)治療的進(jìn)步使得肝癌轉(zhuǎn)化治療成為可能，相當(dāng)一部分初診不可切除的患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化降期后可以獲得手術(shù)切除機(jī)會，并達(dá)到與初診可切除早期肝癌患者類似的生存。另一方面，有效的系統(tǒng)治療正在應(yīng)用于可切除肝癌患者的新輔助治療和輔助治療，以期提高R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)，改善總生存期。但也應(yīng)該清醒地認(rèn)識到，雖然系統(tǒng)治療的進(jìn)步已經(jīng)深刻地改變了傳統(tǒng)的外科治療模式，但有關(guān)轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療和輔助治療的臨床研究大多為小樣本Ⅱ期臨床研究，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少。如何根據(jù)患者的腫瘤特點選擇合理的治療目標(biāo)，從而確定個體化治療方案，并尋找新的生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測轉(zhuǎn)化治療及圍手術(shù)治療療效，篩選真正獲益人群，仍然需要進(jìn)一步的探索。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；外科手術(shù)；腫瘤輔助療法

The therapeutic paradigm of liver surgery in the era of conversion therapy

BI Xinyu，CAI Jianqiang.（National Cancer Center；National Clinical Research Center for Cancer；Department of Hepatobiliary Surgery，Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100000，China）

Corresponding author：CAI Jianqian，caijianqiang188@sina.com（ORCID：0000-0001-6090-7817）

Abstract：Surgical resection remains the best approach for achieving long-term survival in patients with hepatocellular carcinoma（HCC）；however，due to the low early diagnosis rate of HCC patients in China，only 15%-20%of the patients are eligible for surgical resection at the time of initial diagnosis.Even for the patients undergoing surgery，the 5-year recurrence rate after surgery is as high as 50%-70%，resulting in an unsatisfactory prognosis.In recent years，the advances in systemic therapies，especially targeted therapy combined with immunotherapy，have not only extended the survival of patients with advanced liver cancer，but also promoted the application of systemic therapy in the earlier stages of HCC.On the one hand，the progress in systemic therapy has made conversion therapy a possible option for HCC，allowing a substantial number of patients with unresectable HCC at initial diagnosis to get the opportunity for surgical resection after downstaging and achieve a survival rate similar to those with resectable early-stage HCC at initial diagnosis；on the other hand，effective systemic therapy is being applied as neoadjuvant and adjuvant therapies for patients with resectable HCC，aiming to increase the R0 resection rate，reduce postoperative recurrence，and improve overall survival.Meanwhile，it should be clearly noted that although the advances in systemic therapy have significantly altered conventional surgical treatment paradigms，most clinical studies on conversion therapy，neoadjuvant therapy，and adjuvant therapy are small-scale phase II trials，with limited high-grade evidence from evidence-based medicine.It is important to select a reasonable therapeutic goal and develop an individualized treatment regimen based on the characteristics of tumor，and further explorations are needed to search for new biomarkers for predicting the efficacy of conversion therapy and perioperative treatment and identify the population with true benefits.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Surgical Procedures，Operative；Neoadjuvant Therapy

肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）目前仍然是威脅我國人民健康的嚴(yán)重疾病。最新的流行病學(xué)資料［1］顯示，我國年新發(fā)病例37萬，死亡病例32.6萬。隨著肝癌防控措施不斷完善，我國肝癌發(fā)病率及死亡率均呈下降趨勢，已不足全球50%。但肝癌仍占我國惡性腫瘤發(fā)病第四位，死亡第二位。雖然手術(shù)切除是肝癌患者獲得長期生存的最佳手段，但研究［2］顯示，我國初診的肝癌患者，53.9%處于BCLC C期，43.1%的患者腫瘤直徑超過5 cm，22.5%的患者腫瘤直徑超過10 cm，僅有15%～30%的初診患者適合手術(shù)切除。即使是可切除肝癌，術(shù)后高達(dá)50%～70%的5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也是影響肝癌術(shù)后療效的瓶頸。因此，提高肝癌的切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是改善肝癌整體療效的關(guān)鍵。

1系統(tǒng)治療的進(jìn)步使得晚期肝癌患者的生存明顯改善

2007年，索拉非尼憑借SHARP研究及ORiental研究［3-4］結(jié)果揭開了肝癌系統(tǒng)治療的序幕，從此改變了肝癌無藥可治的局面，也成為肝癌治療歷史的里程碑事件。近17年來，肝癌的系統(tǒng)治療取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，侖伐替尼、多納非尼以及瑞戈非尼等多種酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）使肝癌的靶向治療藥物不斷豐富。針對程序性細(xì)胞死亡蛋白1、程序性細(xì)胞死亡蛋白1受體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4的免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitor，ICI）開辟了肝癌免疫治療的新局面，使得晚期肝癌的療效不斷改善。隨著肝癌治療方式的不斷豐富，晚期肝癌的治療已經(jīng)進(jìn)入聯(lián)合治療時代。小分子TKI聯(lián)合ICI、大分子抗VEGF單克隆抗體聯(lián)合ICI，以及雙免疫聯(lián)合已成為晚期肝癌系統(tǒng)治療的一線優(yōu)選方案。晚期肝癌系統(tǒng)治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）已從單藥TKI或ICI的不足20%，提升到了聯(lián)合治療的20.1%～30%。總生存期也從索拉非尼時代的10.7個月提升到聯(lián)合治療時代的20個月以上［5］。令人欣喜的是，在靶免治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、放射治療等局部治療，可以將ORR進(jìn)一步提升至60%以上，已成為晚期不可切除肝癌治療探索的新方向。多個小樣本Ⅱ期臨床研究已經(jīng)證實了局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的有效性和安全性，EMERALD-1是全球首個證明TACE聯(lián)合靶向免疫治療，可以顯著延長無法切除晚期肝癌患者無進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）的Ⅲ期臨床研究［6］。TACE聯(lián)合貝伐珠單抗及度伐利尤單抗，ORR可達(dá)43.6%，中位PFS延長82.9%，達(dá)15個月。相信未來更多的局部聯(lián)合系統(tǒng)治療方案一定能夠給晚期肝癌患者帶來更多驚喜。

2有效的系統(tǒng)治療使得轉(zhuǎn)化治療成為可能

系統(tǒng)治療，尤其是聯(lián)合治療的進(jìn)步，一方面使晚期肝癌的生存時間不斷延長，另一方面，由于ORR的不斷提高，也使得相當(dāng)一部分不可切除的晚期患者通過縮瘤降期，再次獲得手術(shù)切除的機(jī)會。研究［7］表明，中晚期不可切除肝癌患者若能轉(zhuǎn)化治療成功，其手術(shù)后生存率與早期可切除肝癌類似。早在20世紀(jì)80年代，湯釗猷等［8］便提出了大肝癌分階段治療，待腫瘤縮小后再切除。吳孟超等［9］報道了巨大肝癌經(jīng)肝動脈結(jié)扎或栓塞，縮小后二期手術(shù)的療效。但由于缺乏有效的系統(tǒng)治療，僅能采取TACE等局部手段進(jìn)行轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化成功率有限。近年來，系統(tǒng)治療的不斷進(jìn)步使得轉(zhuǎn)化治療成為可能，我國最新發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》［10］明確指出，轉(zhuǎn)化治療指不適合手術(shù)切除的肝癌患者，經(jīng)過干預(yù)后獲得手術(shù)切除的機(jī)會。手術(shù)切除是轉(zhuǎn)化成功后患者獲得長期生存的重要手段。轉(zhuǎn)化治療最主要的目的是縮瘤降期，獲得手術(shù)切除的機(jī)會，因此是否有高的ORR是選擇合理轉(zhuǎn)化治療手段的最重要指標(biāo)。同時，還要考慮到良好的安全性以及較短的至腫瘤緩解時間。快速起效有助于減少轉(zhuǎn)化治療的暴露時間，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增加手術(shù)安全性。國內(nèi)學(xué)者多采用TKI聯(lián)合ICI的方案進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合TACE或HAIC等局部治療，不但明顯提高了ORR（可達(dá)70%以上），增加了轉(zhuǎn)化率（可達(dá)50%以上），安全性也可以接受，越來越受到學(xué)者們的重視，多項局部聯(lián)合靶免轉(zhuǎn)化治療的臨床研究正在進(jìn)行中。值得注意的是，目前轉(zhuǎn)化治療多為小樣本、單中心的Ⅱ期臨床研究，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。且由于不同中心對于轉(zhuǎn)化治療的適用人群標(biāo)準(zhǔn)不一，轉(zhuǎn)化方案不同，轉(zhuǎn)化成功率波動較大。將來仍需開展更多大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對照臨床研究，以期為肝癌的轉(zhuǎn)化治療提供更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3圍手術(shù)期治療的探索進(jìn)一步改善可切除肝癌的療效

如何降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善生存，一直是外科醫(yī)生探索的方向。在系統(tǒng)治療出現(xiàn)前，外科醫(yī)生努力通過提高手術(shù)技術(shù)，擴(kuò)大切除范圍，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)，包括保證至少1 cm切緣，行門靜脈引流區(qū)域的規(guī)則性切除等，但效果并不理想。此外，我國的兩項前瞻性隨機(jī)對照研究［11-12］也證實，對于腫瘤直徑gt;5 cm或合并微血管侵犯的患者，術(shù)后輔助TACE治療可以明顯減少復(fù)發(fā)，改善總生存期。但術(shù)前行新輔助TACE治療似乎并不能改善患者的無復(fù)發(fā)生存。系統(tǒng)治療的進(jìn)步使得圍手術(shù)期治療的理念不斷成熟，圍手術(shù)期治療是圍繞肝癌手術(shù)全過程的治療，主要包括術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療等，其目的是為了進(jìn)一步降低肝癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長總生存時間。目前，晚期肝癌有效的系統(tǒng)治療方案正逐步前移應(yīng)用于圍手術(shù)期，相關(guān)臨床研究正在如火如荼地進(jìn)行中。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比主動監(jiān)測應(yīng)用于高危復(fù)發(fā)患者術(shù)后輔助治療的臨床研究（IMbrave 050）［13］是全球首個系統(tǒng)治療在術(shù)后輔助治療中取得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究。相比于主動監(jiān)測，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗輔助治療組的1年無復(fù)發(fā)生存率為78%，顯著優(yōu)于主動監(jiān)測的65%，治療組復(fù)發(fā)風(fēng)險降低28%。期待IMbrave 050研究總生存時間結(jié)果的公布能帶來更多驚喜，也期待其他正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，如JUPIER-04（特瑞普利單抗對比安慰劑）、EMERALD-2（度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比安慰劑）、KEYNOTE 937（帕博利珠單抗對比安慰劑）、CheckMate-9DX（納武利尤單抗對比安慰劑）、SHR-1210-III-325（卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比主動監(jiān)測）等。在術(shù)前新輔助方面，由于新輔助治療相比于術(shù)后輔助治療具備一定的優(yōu)勢，如（1）早期處理隱匿病灶及微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險；（2）術(shù)前腫瘤未切除，有更多腫瘤新抗原釋放，更有利于激活機(jī)體免疫；（3）術(shù)前身體狀況良好，免疫系統(tǒng)功能更完整，對治療更容易耐受；（4）可通過新輔助治療了解腫瘤對藥物的敏感性，判斷腫瘤生物學(xué)行為；（5）有利于更好地開展相關(guān)預(yù)測生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究等。目前肝癌術(shù)前新輔助治療越來越成為研究的熱點。但需要注意的是，新輔助治療也存在風(fēng)險，例如（1）新輔助治療過程中可能因腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會；（2）意外的毒副作用導(dǎo)致手術(shù)延遲或失去手術(shù)機(jī)會；（3）增加術(shù)后并發(fā)癥，導(dǎo)致無法進(jìn)行術(shù)后輔助治療等。而且目前本領(lǐng)域多為小樣本Ⅱ期臨床研究，缺乏高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于新輔助治療應(yīng)在多學(xué)科團(tuán)隊（multiple disciplinary team，MDT）的指導(dǎo)下謹(jǐn)慎開展。在方案的選擇上，由于新輔助治療的目的不是縮小腫瘤，而是在提高無復(fù)發(fā)生存時間的同時不影響預(yù)計手術(shù)。相對于轉(zhuǎn)化治療對ORR的考量，新輔助治療

應(yīng)更著重考慮選擇更高疾病控制率的方案，以免因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會。同時也應(yīng)選擇相對安全、不良反應(yīng)小的治療手段，避免增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。新輔助治療的周期也應(yīng)嚴(yán)格把握，一般推薦為1.5～3個月，最長不超過4個月。

4系統(tǒng)治療改變傳統(tǒng)肝臟外科的治療模式

如前所述，系統(tǒng)治療的進(jìn)步不但使晚期肝癌的生存明顯改善，也不斷改變傳統(tǒng)的肝臟外科治療模式。肝癌的治療已經(jīng)從“手術(shù)為王”的時代，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙允中g(shù)為主的綜合治療”時代。外科醫(yī)生也清醒地認(rèn)識到，單純靠改變手術(shù)方式，提高手術(shù)技術(shù)和手術(shù)切除范圍，已經(jīng)很難提高肝癌患者的生存。只有通過有效的綜合治療，才能改變肝癌的治療效果。系統(tǒng)治療的進(jìn)步，使得外科醫(yī)生不斷做“加法”和“減法”。一方面，有效的靶免治療，尤其是局部聯(lián)合系統(tǒng)治療使得ORR不斷提升，相當(dāng)一部分原來中晚期肝癌患者從“不可切除”轉(zhuǎn)化為“可切除”，拓展了外科治療人群，這是“加法”。另一方面，有效的系統(tǒng)治療正逐步前移應(yīng)用于早中期肝癌的新輔助治療和輔助治療，以減少復(fù)發(fā)，改善總生存時間。在有效系統(tǒng)治療的加持下，原先需要行大范圍規(guī)則性肝切除的患者，可能僅需行小范圍的R0切除即可達(dá)到相同的療效，且大大降低了術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險，此為“減法”。甚至達(dá)到臨床完全緩解的患者，可能不再需要手術(shù)治療而采取“watch and wait”的策略。Li等［14］回顧性分析了一組轉(zhuǎn)化治療達(dá)到影像學(xué)或臨床完全緩解的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)影像學(xué)或臨床完全緩解的患者，手術(shù)組與非手術(shù)組在總生存時間方面無統(tǒng)計學(xué)差異，提示對于部分轉(zhuǎn)化治療成功的患者，“watch and wait”的策略是完全可行的。因此，在系統(tǒng)治療突飛猛進(jìn)的當(dāng)下，外科醫(yī)生不但要掌握好手中的“手術(shù)刀”，不斷提升自己的手術(shù)技巧和能力，更應(yīng)認(rèn)識到系統(tǒng)治療給外科理念帶來的變化，不斷學(xué)習(xí)最新的系統(tǒng)治療知識并應(yīng)用于臨床實踐，提升自己的臨床診療能力。

5問題與展望

肝癌系統(tǒng)治療的進(jìn)步不但給中晚期肝癌患者帶來希望，也使早中期肝癌的治療手段更加豐富，給肝癌的治療帶來更多機(jī)遇。但機(jī)遇伴隨著挑戰(zhàn)，肝癌系統(tǒng)治療仍面臨著許多問題需要解決。（1）如何選擇最佳獲益人群。雖然系統(tǒng)治療的療效不斷提升，但整體ORR仍不能令人滿意，即便是在靶向免疫的基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的局部治療，ORR也僅為60%左右。這意味著相當(dāng)一部分患者并不能從系統(tǒng)治療中獲益，但目前無論是TKI還是ICI，均缺乏有效的生物標(biāo)志物進(jìn)行療效預(yù)測，具體治療方案的選擇仍然是憑借醫(yī)生的經(jīng)驗以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況。如何根據(jù)患者的臨床病理特征，特別是探索有效的分子標(biāo)志物及預(yù)測模型以選擇最佳獲益人群，是亟需解決的問題。（2）如何選擇最佳的聯(lián)合。聯(lián)合治療已成為目前系統(tǒng)治療的首要策略，但針對不同的患者如何選擇合理的方案，是小分子TKI聯(lián)合ICI，還是大分子抗VEGF單克隆抗體聯(lián)合ICI，抑或雙ICI聯(lián)合尚未有廣泛接受的共識。即便是小分子TKI聯(lián)合ICI，在不同的TKI與ICI之間進(jìn)行選擇也非常困難。如果再加上不同的局部治療，目前可選的聯(lián)合方案有數(shù)十種之多。不同方案之間進(jìn)行頭對頭Ⅲ期臨床研究可能性不大，充分利用現(xiàn)有的病例資源展開真實世界研究，探索不同方案的優(yōu)劣，可能是未來可行的研究方向。（3）一線治療失敗或轉(zhuǎn)化治療失敗后，如何選擇后續(xù)治療方案。現(xiàn)有的二線治療方案均是基于一線索拉非尼治療進(jìn)展后的臨床證據(jù)，顯然并不適用于目前的靶免聯(lián)合治療時代。如何優(yōu)化二線治療策略，也是目前面臨的挑戰(zhàn)，更是提高肝癌總體療效的重要措施。（4）其他值得關(guān)注的問題仍有很多，包括如何選擇合理的療效評估標(biāo)準(zhǔn)，RECIST、mRECIST還是iRECIST。如何在療效與安全性間取得平衡、新輔助治療的合理周期、輔助治療的方案和療程等。

近年來系統(tǒng)治療的進(jìn)步可謂日新月異，外科治療的理念也不斷更新，肝癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了個體化綜合治療，全程管理的時代。單靠手術(shù)或某一種治療方式，已經(jīng)很難提升肝癌的整體療效。在MDT診療模式下，根據(jù)患者的個體狀況和價值觀，結(jié)合醫(yī)生的經(jīng)驗及最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，制定適宜的個體化方案，是改善患者長期生存的最佳途徑。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：畢新宇負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，擬定寫作思路，論文撰寫；蔡建強負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫并修改論文，最后定稿。

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收稿日期：2024-08-31；錄用日期：2024-09-06

本文編輯：王亞南

引證本文：BI XY， CAI JQ. The therapeutic paradigm of liver surgery in the era of conversion therapy[J]. J Clin Hepatol，2024， 40（9）： 1721-1724.

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