雙環醇防治肝臟炎性損傷多學科專家共識

通信作者：陸倫根，lungenlu1965@163.com（ORCID：0000-0002-1533-4068）；范建高，fattyliver2004@126.com（ORCID：0000-0001-7443-5056）

摘要：肝臟炎性損傷是許多慢性肝病的始動因素。肝臟炎性損傷可累及全身，反之，全身疾病也會導致肝損傷。肝病的診治既要考慮肝臟病變本身，又需了解全身各系統疾病與肝臟炎性損傷之間相互影響及其病理生理發生機制。因此，針對肝損傷的診治，常需多學科討論，共同決策。肝病治療的重要環節之一是保護和維持肝功能的穩定，其中如何進行抗炎護肝是制定治療策略的重要考量因素之一。雙環醇是由我國自主研發、用于治療肝臟炎性損傷的一類化學藥物，對各種原因所致的肝臟炎性損傷均具有較好的防治作用，已于“一帶一路”沿線九國注冊并上市。為此，本學組組織了國內相關學科專家，根據肝病診療相關指南/共識/臨床路徑和循證醫學證據，結合我國臨床實踐，總結雙環醇在防治肝臟炎性損傷多學科臨床應用方面的進展，旨在形成共識，提高雙環醇臨床使用的科學性和規范性，提升各學科對肝臟炎性損傷的防治水平。

關鍵詞：肝臟炎性損傷；雙環醇；共識

Multidisciplinary expert consensus on bicyclol in prevention and treatment of inflammatory liver injury

Hepatology Group，Chronic Disease Management Branch，China Medicinal Biotechnology Association

Corresponding authors：LU Lungen，lungenlu1965@163.com（ORCID：0000-0002-1533-4068）；FAN Jiangao，fattyliver2004@126.com（ORCID：0000-0001-7443-5056）

Abstract：Inflammatory liver injury is the initiating factor for various chronic liver diseases.It can involve the whole body，and on the contrary，systemic diseases may also lead to liver injury.The diagnosis and treatment of liver disease should not only consider the liver disease itself，but also understand the interaction between various systemic diseases and inflammatory liver injury and related pathophysiological mechanisms.Therefore，the diagnosis and treatment of liver injury often require multidisciplinary discussions and joint decision-making.One of the important links in the treatment of liver disease is to protect and maintain the stability of liver function，and how to carry out anti-inflammatory and liver-protecting treatment should be considered during the development of treatment strategies.Bicyclolis a chemical agent independently developed by China and is used for the treatment of inflammatory liver injury.Bicyclol has a good clinical effect in the prevention and treatment of inflammatory liver injury due to various causes and has been registered and listed in nine countries along the Belt and Road.Therefore，we have organized domestic experts from relevant disciplines all over the country to summarize the advances in the multidisciplinary clinical application of bicyclol in the prevention and treatment of inflammatory liver injury based on related guidelines/consensus statements/clinical pathways and evidence-based medicine and with reference to the clinical practice in China，in order to improve the scientific and standard use of bicyclol in clinical practice and the prevention and treatment of inflammatory liver injury in each discipline.

Key words：Inflammatory Liver Injury；Bicyclol；Consensus

肝損傷，廣義是指多種原因導致的肝臟實質細胞（肝細胞）和非實質細胞（膽管細胞、肝竇內皮細胞、肝星狀細胞、Kupffer細胞等）損傷。肝臟炎性損傷主要包括：（1）肝細胞變性；（2）肝細胞壞死（溶解性壞死和凋亡）；（3）炎細胞浸潤；（4）再生：肝細胞再生、間質反應性增生（Kupffer細胞、成纖維細胞）、小膽管增生；（5）纖維化。本文以肝細胞損傷為主要論述對象。肝臟炎性損傷在臨床上比較常見，可以累及全身多個器官系統，而肝外組織器官的疾病也可能會引起肝臟炎性損傷及相關生化指標的異常。因此，肝臟炎性病變的診治既要考慮肝臟本身的因素，也要分析其他組織器官疾病對肝臟潛在的病理生理的影響，從而立足全身狀況制定合理的肝臟保護策略［1］。

在眾多的抗炎護肝藥物中，雙環醇以其降酶效果好、速度快、安全性高等特點備受臨床關注。雙環醇（bicyclol，商品名：百賽諾）是由我國自主研發、具有國際自主知識產權的首個一類抗炎護肝化學藥物，于2001年11月在中國上市，被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年版）》以及多部臨床診療指南/共識［2-18］。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［2］指出：對于血清丙氨酸轉氨酶（ALT）水平明顯升高者或肝組織學提示明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎護肝藥物。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［3］《中國成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識》［4］及《非酒精性脂肪性肝病與相關代謝紊亂診療共識（第二版）》［5］均推薦在綜合治療的基礎上，給予雙環醇可輔助治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者。《酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》［6］指出，應用雙環醇可以改善酒精性肝損傷患者血清生物化學指標。《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》［7］推薦雙環醇可用于治療血清ALT水平明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型藥物性肝損傷（DILI）。此外，雙環醇也先后在烏克蘭、越南、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦、吉爾吉斯斯坦、塔吉克斯坦、格魯吉亞、摩爾多瓦和俄羅斯等“一帶一路”沿線九國完成進口注冊并陸續上市，并被俄羅斯醫師臨床指南推薦為治療“藥物性肝損傷”藥物［18］。雙環醇上市20余年來，積累了豐富的循證醫學證據。為此，由中國醫藥生物技術協會慢病管理分會肝病學組邀請國內感染、肝病、消化、內分泌、腫瘤、風濕免疫、結核、精神、皮膚、流行病學及相關專業領域專家學者就雙環醇的臨床應用形成《雙環醇防治肝臟炎性損傷多學科專家共識》，旨在提高雙環醇國內外臨床使用的科學性和規范性，為臨床醫生提供更為全面、嚴謹的用藥依據和參考意見，提升多學科對相關肝損傷的認知及防治水平。

本共識的證據來源于自上市至2024年1月期間有關雙環醇臨床應用的中外文獻，相關數據庫包括：Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）以及肝病相關學科的學術專著、指南、共識等。

本共識采用“推薦意見的評估、制定和評價”（GRADE）系統，對循證醫學證據質量和推薦意見的級別（表1）進行評估［19］。在形成共識時，不僅考慮到證據質量，還權衡了干預的利弊和負擔、患者偏好和價值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平公正性和可實施性等。

1藥物性肝損傷（DILI）

新近完成Ⅱ期臨床試驗［20］探索雙環醇對急性DILI患者的療效和安全性，該試驗為多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照、優效性臨床試驗。17家研究中心入選急性特異質型DILI患者，分別進入雙環醇大劑量組（50 mg，3次/d）、小劑量組（25 mg，3次/d）和對照組，進行8周治療和停藥后隨訪觀察4周。在241例患者中，大劑量組（n=82）、小劑量組（n=81）和對照組（n=78），治療4周，各組血清ALT水平均下降，大、小劑量組和對照組血清ALT水平相對于基線下降值分別為（273.6±203.1）U/L、（249.2±151.1）U/L和（180.8±218.2）U/L，大、小劑量組均優于對照組；大、小劑量組血清ALT復常率分別為85.4%和67.9%，均顯著優于對照組的41.0%（P值均lt;0.001）；大、小劑量組ALT中位復常時間分別為16 d和29 d，均顯著短于對照組的43 d；治療8周時，大、小劑量組ALT復常率分別為97.6%和92.6%，停藥后隨訪2周仍維持在93.3%和92.1%，隨訪4周分別為95.9%和97.4%。該研究表明雙環醇（25 mg，3次/d和50 mg，3次/d）均可以安全有效的治療急性特異質型DILI，起效快且療效穩定，尤其大劑量組顯示出更好的療效。一項包括11項隨機對照試驗（RCT）的Meta分析［21］總計納入1 183例DILI患者，結果顯示試驗組總有效率顯著高于對照組（OR=2.83，95%CI：1.59～5.03，Plt;0.001），在改善血清ALT、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）等方面亦顯著優于對照組，不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義，結果顯示雙環醇治療DILI患者的療效優于其他陽性藥物，且安全性相似。另一項研究［22］應用全國數據庫回顧性分析DILI-R數據庫中DILI患者的臨床資料。采用傾向評分匹配平衡雙環醇組與對照組的臨床特征，在25 927例患者中得到86對匹配。雙環醇組ALT水平復常率顯著高于對照組（50.0%vs 24.4%），在多變量邏輯回歸分析中調整基線ALT水平、基線TBil水平、性別、年齡、急慢性肝病、疑似藥物等因素后，ALT水平恢復的主要影響因素為ALT檢測間隔時間（d）和組別（雙環醇治療），兩組腎功能損害及血液異常比例無顯著性差異，研究顯示雙環醇是治療DILI的潛在候選藥物。

推薦意見1：雙環醇可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI（1，A）。

1.1控瘤藥物相關肝損傷在應用控瘤藥物過程中，藥物及其代謝產物、患者特異體質對藥物的超敏感性或耐受性降低，都可能導致肝損傷。特別是近年來免疫治療的興起，可引起獨特的間接型DILI。控瘤DILI是治療腫瘤藥物劑量限制性毒性造成的，也是藥物治療腫瘤失敗的常見原因，常發生于大劑量或足量用細胞毒類化療藥物治療時，也可能發生于小劑量化療用藥，甚至發生于接受肝毒性相對較少見的分子靶向藥物治療。控瘤DILI的高危因素包括首次應用控瘤藥物、多種藥物聯合應用、長期治療、合并急慢性肝病、藥物相互作用和飲酒等。短暫的肝功能異常是腫瘤化療的常見不良事件［10-11］。治療血液系統疾病導致DILI的常見藥物主要包括傳統化療藥物、小分子和大分子抗腫瘤靶向藥物、免疫檢查點抑制劑（ICI）、抗感染藥物和非甾體類抗炎藥（NSAID）等［10］。ICI誘發肝損傷的潛在危險因素包括藥物劑量、自身免疫狀態、程序性死亡受體1（PD-L1）和PD-L2表達增強、潛在的肝病、肝轉移瘤等［11］。另外，肝炎病毒再激活也是臨床常見的問題。目前已知的可導致肝炎病毒再激活的風險藥物從高到低依次為抗CD20單克隆抗體、大劑量糖皮質激素、細胞因子抑制劑和抗CD52單克隆抗體、細胞毒藥物，尤其是聯合應用、抗腫瘤壞死因子和移植后的抗排異治療用藥等［7］。

一項研究［23］提示雙環醇治療胃癌化療所致DILI患者效果明顯，能顯著降低血清ALT、AST和TBil水平，升高白蛋白水平，且在短時間內使這些肝臟生化指標恢復至接近正常水平。雙環醇還可以顯著改善非小細胞肺癌患者應用ICI引起的肝損傷［24］。另一項前瞻性RCT研究［25］評估了不同劑量雙環醇預防150例非M3型急性髓系白血病（AML）患者應用大劑量阿糖胞苷化療相關肝損傷的臨床療效。結果顯示大劑量（50 mg，3次/d）雙環醇預防效果優于小劑量（25 mg，3次/d），且隨著療程延長，這種差異性有更加顯著的趨勢。大劑量阿糖胞苷相關性DILI患者年齡較大（約半數為50～59歲），83.9%發生于接受2～3次大劑量阿糖胞苷治療后。以上研究提示，對于有引起DILI高風險的化療方案，同時聯合使用雙環醇對化療藥物所致的肝損傷可起到相應的預防和治療作用，不僅表現為肝損傷發生率顯著下降，也反映在肝損傷的程度明顯減輕方面，這樣有助于保證化療方案按時和足量完成。原發性肝癌、乳腺癌、腎上腺皮質癌等使用人表皮生長因子受體2相關酪氨酸激酶抑制劑（EGFR2-TKI）和抗體偶聯藥物等導致肝損傷相關診療指南/共識均對雙環醇的應用人群提出了具體建議：（1）肝細胞癌患者伴隨肝功能異常者；ICI導致肝損傷時，炎癥損傷較顯著者［13］；肝切除術后復發患者姑息性治療者［12，26］。（2）乳腺癌患者使用ICI和EGFR2-TKI等藥物導致肝損傷炎癥較重者［14，27］。（3）非小細胞肺癌患者應用EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧希替尼）后出現肝損傷及炎癥較重者；化療患者［28］。（4）腎上腺皮質癌患者使用米托坦劑量超過4 g/d時，發生血清ALT水平升高者［29］。（5）其他腫瘤患者在使用抗體偶聯藥物、恩沙替尼后出現肝損傷及炎癥較重者［30-31］。

推薦意見2：控瘤藥物和/或腫瘤性肝損傷，ALT和/或AST水平升高，尤其炎癥較重者（表現為肝細胞損傷型或混合型DILI）可應用雙環醇進行護肝治療（1，B）。

推薦意見3：以下情況，尤其當肝臟炎癥較重時，可選用雙環醇進行抗炎護肝治療：（1）肝細胞癌患者伴隨肝臟生化指標異常；（2）ICI導致肝損傷；（3）因肝癌切除術后復發伴有ALT和/或AST水平升高時的姑息性治療；（4）乳腺癌患者使用ICI和人表皮生長因子受體2相關酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等藥物導致肝損傷；（5）非小細胞肺癌患者應用EGFR-TKI后出現肝損傷；（6）腎上腺皮質癌患者使用米托坦劑量超過4 g/d時，當血清ALT和/或AST水平升高及使用抗體偶聯藥物、恩沙替尼后出現肝損傷；（7）其他惡性腫瘤患者在抗癌治療過程中出現肝損傷（2，C）。

1.2抗結核藥物導致的肝損傷在抗結核治療過程中可能會出現各種不同類型的藥物不良反應，其中以抗結核藥物性肝損傷（ATB-DILI）最為多見，是我國DILI的常見原因之一，輕者表現為一過性ALT水平升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果。ATB-DILI的臨床表現各異且無特異性，可表現為無癥狀性肝酶升高，也可出現肝炎樣表現，甚至肝衰竭表現，多發生在用藥后1周～3個月內，高峰期出現在1～2周或2個月左右。ATB-DILI的危險因素包括：（1）老年；（2）漢族人中N-乙酰基轉移酶2（NAT2）慢乙酰化基因型和谷胱甘肽巰基轉移酶M1（GSTM1）基因變異者；（3）抗結核治療前未給予HBV感染者抗病毒治療；（4）合并其他急慢性肝病者；（5）首次抗結核治療后出現肝損傷者；（6）營養不良者；（7）嚴重結核病患者；（8）藥物相互作用；（9）耐藥結核病患者。另外，合并各種慢性病，如糖尿病、腎病、惡性腫瘤、其他急慢性肝病、獲得性免疫缺陷綜合征等自身免疫功能低下者患結核的風險增加，這類人群如患結核則被視為ATB-DILI的高危人群［9］。

在一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照、優效性Ⅱ期臨床試驗［32］中，入選148例急性ATB-DILI患者，隨機進入大劑量雙環醇治療組52例、小劑量治療組48例和對照組48例，均治療8周。結果顯示在治療4周時，大劑量、小劑量雙環醇治療組和對照組血清ALT水平較基線時分別由（337.3±230.1）U/L降至（37.5±51.7）U/L、（316.2±164.3）U/L降至（43.2±38.4）U/L和（316.6±209.9）U/L降至（118.6±178.4）U/L，顯示大劑量和小劑量雙環醇治療組血清ALT下降水平均優于對照組（P值均lt;0.001）；大劑量、小劑量雙環醇組和對照組血清ALT復常率隨著治療時間延長均有不同程度的提高，治療2周時分別為61.5%、25.0%和10.4%，治療4周時分別為88.5%、70.8%和41.7%，治療8周時分別為94.2%、89.6%和70.8%；大劑量、小劑量雙環醇治療組血清ALT水平復常的中位時間分別為16 d和29 d，均顯著短于對照組的43 d，其中大劑量雙環醇組ALT復常時間最短。該研究提示雙環醇可有效治療ATB-DILI患者，且大劑量組療效更優。此外，一項Meta分析［33］研究了來自7項隨機對照試驗的1 847例患者，評估了雙環醇治療ATB-DILI患者的療效，結果表明在治療第2周和第4周雙環醇治療組肝臟生化指標改善總有效率均顯著高于對照組，顯示雙環醇治療ATB-DILI患者具有良好的臨床效果。

推薦意見4：對于ATB-DILI患者，（1）當血清ALTlt;3×ULN而無明顯的臨床癥狀時，可在密切觀察下給予雙環醇治療，酌情停用對肝損傷發生頻率高的抗結核藥物；（2）當ALT≥3×ULN或TBil≥2×ULN時，停用有關抗結核藥物，在密切觀察下給予雙環醇治療；（3）當ALT≥5×ULN或ALT≥3×ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或TBil≥3×ULN時，立即停用所有抗結核藥物，積極予以包括雙環醇在內的綜合護肝治療（2，B）。

1.3結締組織病治療藥物導致的肝損傷治療結締組織病導致肝損傷的藥物包括非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤、來氟米特、雷公藤多甙、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制劑和糖皮質激素等［1］。一項前瞻性、隨機、對照試驗［34］顯示，抗風濕藥物導致DILI患者應用雙環醇可顯著降低血清ALT和AST水平，血清復常率也優于對照組，提示雙環醇能夠有效治療抗風濕藥物導致的肝損傷。

1.4他汀類藥物導致的肝損傷他汀類藥物可以引起肝臟相關不良反應，最常見的是治療初期出現的無癥狀短暫性血清ALT水平升高，其導致肝損傷的機制通常是特異質性、免疫反應性或自身免疫性［1］。一項前瞻性、多中心、隨機、對照試驗［35］納入168例他汀類藥物所致肝損傷患者，與基線對比，雙環醇治療后2周和4周兩組血清ALT水平改善有顯著性差異（Plt;0.01）。組別與時間因素存在顯著交互效應（P=0.003）。在治療2周和4周后，對照組ALT水平分別為（68.2±26.3）U/L和（50.7±27.1）U/L，顯著高于雙環醇治療組［分別為（49.3±21.4）U/L和（30.4±17.4）U/L，Plt;0.01］。在治療4周后，雙環醇組和對照組血清ALT復常率分別為74.7%和46.2%。隨著治療時間延長，雙環醇組ALT改善更為明顯，治療效果顯著優于對照組（Plt;0.05）。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（Plt;0.05）。研究提示雙環醇可安全有效地治療他汀類藥物引起的肝損傷。

1.5精神治療藥物導致的肝損傷前瞻性、隨機、對照研究［36］顯示，雙環醇可安全有效地治療氯丙嗪或氯氮平所致的肝損傷，血清ALT水平復常率超過80%，機體脂質過氧化狀態獲得改善，血清超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，丙二醛（MDA）水平降低，且療效優于對照組。

1.6其他藥物導致的肝損傷針對治療銀屑病的藥物雷公藤、治療獲得性免疫缺陷綜合征藥物、腎移植術后應用抗免疫排斥反應藥物等導致的肝損傷患者，前瞻性、隨機臨床試驗［37-40］提示雙環醇能安全、有效緩解肝損傷，相關指南/共識推薦雙環醇可用于治療相關藥物導致的肝損傷［17，41］。

推薦意見5：下列藥物導致的肝損傷伴血清ALT和/或AST水平升高可應用雙環醇治療，能夠改善肝細胞損傷，促進肝臟生化指標復常或緩解/下降：（1）抗風濕藥物導致的肝損傷（2，B）；（2）他汀類藥物導致的肝損傷（1，B）；（3）治療精神疾病藥物導致的肝損傷（2，B）。

推薦意見6：可選用雙環醇治療以下DILI患者：（1）獲得性免疫缺陷綜合征；（2）銀屑病；（3）應用中草藥患者（2，C）。

推薦意見7：抗甲狀腺藥物（ATD）所致的肝損傷，在減量或變更治療甲狀腺功能亢進癥藥物的同時可應用雙環醇治療。一旦確診或懷疑ATD導致的嚴重肝損傷，應立即停用ATD，密切監測肝臟生化指標和凝血功能變化，并給予包括雙環醇在內的綜合治療措施，防止病情進展或肝衰竭的發生（2，B）。

2病毒性肝炎

慢性乙型肝炎（CHB）患者肝組織基本病理學改變表現為肝細胞變性、壞死，同時伴有不同程度的炎性細胞浸潤、纖維增生和肝細胞再生，其中炎癥壞死是疾病進展的重要病理生理過程。對肝組織炎癥明顯或血清ALT水平明顯升高患者，或抗病毒治療后生化指標水平仍不正常或肝組織學顯示有明顯炎癥患者，在進行抗病毒治療的同時可聯合抗炎護肝治療，有望減輕肝組織炎癥損傷［2，42］。

一項Meta分析［43］顯示核苷（酸）類似物（NUA）聯合雙環醇治療后CHB患者血清ALT和肝組織Knodell炎癥計分下降較單用抗病毒藥物組更為顯著。另一項納入12項隨機臨床試驗、包括1 678例患者的Meta分析［44］顯示雙環醇與NUA抗病毒藥物聯合治療CHB患者能夠更顯著地改善肝功能。結果顯示雙環醇片聯合NUA組ALT復常率為90.4%（774/856），顯著優于單用NUA組的74.8%（601/804，Plt;0.000 01）。雙環醇片聯合NUA組AST復常率為77.3%（214/277），顯著優于單用NUA組的57.3%（154/269，P=0.002），且不影響病毒學應答，未見與應用雙環醇相關的嚴重不良事件。有研究［45］對經NUA單用或聯合治療gt;24個月（24～lt;61個月）后，完全病毒學應答（HBV DNA持續lt;100 IU/ml）但生物化學指標未完全應答的40例患者在應用雙環醇治療后，血清ALT和AST水平均顯著下降（P值均lt;0.01），MDA和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）顯著改善（Plt;0.01），肝硬度測定（LSM）下降（P=0.001），療效顯著且未出現嚴重的不良事件。另一項研究［46］提示，CHB合并脂肪肝長期接受NUA抗病毒治療后生物化學不應答患者，在加用雙環醇治療后改善了肝功能指標，提高了抗氧化能力，LSM降低。

一項真實世界研究［47］對70例拒絕接受抗病毒治療的CHB患者（≥G2）單用雙環醇抗炎護肝治療至少1年，41.4%患者肝臟炎癥改善，28.6%患者肝纖維化改善，多因素Logistic回歸分析提示，雙環醇治療療程顯著影響肝臟炎癥的改善，雙環醇治療時間≥48周的患者能獲得更好的肝組織病理學損傷的改善（P=0.002）。

接受雙環醇治療24周，CHB患者血清ALT、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平較治療前均顯著下降（P值均lt;0.05）。肝組織炎癥活動度計分和纖維化程度計分也顯著低于治療前（P值均lt;0.05）［48-49］。另有研究［50］在常規護肝治療的基礎上應用雙環醇治療30例CHB患者，與對照組比較，雙環醇治療可顯著降低血清透明質酸（HA）、PC-Ⅲ、LN和Ⅳ-C水平（P值均lt;0.05），減輕肝組織炎癥反應（Plt;0.05），阻斷肝纖維化進展。

推薦意見8：肝組織炎癥明顯或肝臟生化指標異常的CHB和CHC患者，在抗病毒治療的基礎上，可應用雙環醇治療，能夠加快修復肝細胞損傷、減輕肝組織炎癥、改善肝臟生化指標（1，A）。

推薦意見9：經規范抗病毒治療后獲得完全病毒學應答但肝臟生化指標應答不完全的CHB患者，應注意進一步尋找導致肝損傷的其他潛在的疾病；同時，應用雙環醇治療可以改善肝臟生化指標，減輕肝組織炎癥和纖維化程度（2，B）。

3脂肪性肝病

3.1代謝相關脂肪性肝病（MAFLD/MASLD）肝臟與內分泌系統關系密切。內分泌疾病，如甲狀腺功能減退癥、胰腺疾病和醛固酮增多癥等均可引起或加重脂肪性肝病。因此，臨床遇到肝損傷或肝臟病變的患者，除考慮肝臟原發疾病外，還需考慮內分泌疾病累及肝臟的可能性。代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病（MAFLD/MASLD）與代謝綜合征（MetS）和2型糖尿病（T2DM）相互作用，關系密切。NAFLD患者全因死亡率顯著增加，心血管疾病、惡性腫瘤和終末期肝病是NAFLD患者的主要病死原因［51］。甲狀腺功能減退癥也可增加NAFLD發生風險［1］。

一項前瞻性、多中心、隨機、對照臨床試驗［52］納入空腹血糖調節受損的NAFLD患者，在綜合治療的基礎上，雙環醇聯合二甲雙胍治療24周，在人體學指標、肝功能指標、血脂、肝/脾CT比值、B超半定量積分、肝組織脂肪變、炎癥等方面較治療前均得到顯著的改善，且優于對照組。提示雙環醇可改善脂肪變引起的氧化應激和炎癥反應，具有較好的抑制肝細胞脂肪變的作用，達到抗炎護肝的綜合療效。另一項前瞻性、隨機臨床試驗［53］顯示，大劑量雙環醇治療NAFLD患者24周，肝功能指標、超聲和肝組織學計分等均得到改善，且雙環醇組降低血清ALT療效優于對照組（Plt;0.05）。一項納入8篇文獻，包括873例NAFLD患者的Meta分析研究［54］顯示，雙環醇治療446例，其他護肝藥治療427例，在治療2～6個月后，雙環醇可有效緩解NAFLD患者肝組織損傷，減輕肝組織炎癥，血清ALT、TG和TC水平有不同程度的降低。

3.2酒精性肝病（ALD）一項前瞻性、隨機臨床試驗［55］納入ALD患者，在戒酒的基礎上服用大劑量雙環醇治療9個月，血清ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）和GGT水平降低，血清MDA水平降低，而GSH-Px活性升高，改善了超聲檢測積分，肝組織脂肪變、炎癥、纖維化積分等均明顯改善，提示雙環醇可通過調節氧化應激和炎癥反應改善肝內脂肪沉積、炎癥、壞死和纖維化，尤其對于炎癥的改善效果更優。另一項納入9篇文獻，包括723例ALD患者的Meta分析［56］結果顯示，雙環醇治療后血清ALT復常和GGT降低作用均優于對照組。雙環醇治療ALD的機制可能與減少了乙醇對肝細胞的損傷、減輕炎癥細胞浸潤和減少脂質沉積有關，其療效和安全性均較高。

推薦意見10：針對血清ALT和/或AST升高或肝組織學存在炎癥壞死的MAFLD/MASLD患者，在改變生活方式和藥物治療代謝紊亂的基礎上，應用雙環醇治療可有效改善肝臟生化學指標，減輕脂肪性肝炎和纖維化（1，C）。推薦意見11：對于血清ALT、AST和/或GGT升高的ALD患者，在戒酒的基礎上，應用雙環醇治療可有效改善肝臟生化學指標，減輕脂肪性肝炎和纖維化（1，C）。

4肝損傷的預防

4.1雙環醇的抗炎護肝機制大量基礎研究提示，雙環醇在多種肝損傷模型可發揮抗炎護肝作用，其作用機制包括：抑制炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、干擾素-γ（IFN-γ）和IL-6等表達和活性；抗脂質過氧化；調控肝細胞死亡（抗凋亡、促進自噬等）；使肝纖維化進展相關的因子，如TGF-β1和人基質金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）表達減少或活性降低，保持細胞外基質（ECM）沉積與降解的平衡，從而減輕肝纖維化［57］。

4.2預防肝損傷作用全身各系統疾病，如惡性腫瘤、結核病、甲狀腺疾病、結締組織病和包括新冠肺炎等病毒突發感染導致的肝細胞損傷和肝功能異常，這類患者也是DILI的高危人群，需要進行預防性護肝治療。一項前瞻性、隨機臨床試驗［58］納入60歲以上的腫瘤（胃癌、肺癌、結直腸癌、淋巴瘤、胰腺癌、膽管癌、肝細胞癌等）患者，在化療基礎上預防應用雙環醇，結果血清ALT水平升高和/或TBil水平升高發生率為17%，顯著低于單用化療藥物組的47.1%，Ⅱ/Ⅳ度肝損傷發生率為0.7%，顯著低于對照組的12.4%（Plt;0.05），提示預防性使用雙環醇可有效發揮護肝作用，顯著降低老年癌癥患者化療后DILI發生率及其肝損傷嚴重程度。另一項前瞻性、隨機臨床試驗［59］使用雙環醇預防血液系統腫瘤患者化療后出現DILI，結果顯示雙環醇組預防成功率（89.7%）顯著高于對照組（75.3%），且安全性高，保證了化療的按時足量進行。前瞻性、多中心、RCT研究［60］入選240例伴有基礎肝病的結核病患者，在進行常規抗結核治療的同時，使用護肝藥預防DILI的發生，結果顯示，雙環醇聯合葡醛內酯預防方案與對照組比，能夠顯著降低肝損傷發生率、減輕嚴重程度、減少抗結核治療終止率和延緩肝損傷發生時間。該研究提示在基礎肝保護劑中加入雙環醇可有效、安全地預防基礎肝病患者抗結核藥物導致的DILI發生，有助于保證完成抗結核治療。甲狀腺性肝病主要包括：（1）甲狀腺功能亢進癥性肝損傷，臨床可見一項或多項肝功能指標的異常；（2）甲狀腺功能減退性肝損傷，表現為ALT、GGT和膽紅素水平升高［1］。雙環醇治療甲狀腺功能亢進性肝損傷和ATD導致的肝損傷患者安全、有效，可改善臨床癥狀和肝臟生化指標［61］。

推薦意見12：高危人群（老年；NAT2慢乙酰化基因型和GSTM1基因變異者；合并其他基礎肝病者；首次抗結核治療后出現肝損傷者；嚴重結核病者；耐藥結核病患者；多種藥物聯合治療者；結核病高患病風險者）接受抗結核藥物治療時，可同時使用雙環醇預防護肝治療（1，A）。推薦意見13：甲狀腺毒癥導致的明顯肝損傷，臨床上在抗甲狀腺功能亢進癥治療的同時可聯合雙環醇等護肝藥物治療（2，B）。

推薦意見14：惡性腫瘤、結締組織疾病、新冠肺炎等患者，若伴有肝損傷高風險（老年；合并各種急慢性肝病；HIV感染；病情嚴重；用藥種類多等），必要時（如首次治療后出現肝損傷）可選擇雙環醇預防性護肝治療（2，C）。

5雙環醇的安全性及特殊人群應用

真實世界大樣本數據分析顯示雙環醇具有良好的安全性。一項對全國18家醫院雙環醇臨床應用研究［62］顯示，應用雙環醇患者血肌酐和血尿素氮異常發生率分別為5.7%和8.8%，均顯著低于未應用雙環醇患者（分別為7.9%和11.5%，P值分別為0.001 0、0.000 7），說明雙環醇對腎臟無明顯損傷。來自中國中醫科學院構建的HIS系統的安全性數據集［63］顯示，選擇服用雙環醇治療的病毒性肝炎患者血清肌酐、血紅蛋白和白細胞水平異常發生率均顯著低于未服用雙環醇者（P值分別為0.001 0、0.000 4、0.032 5），提示雙環醇對腎臟和血液系統無不良影響。基于中國國家藥品監督管理局不良反應監測系統數據庫信息，對2013—2017年數據庫中全國使用雙環醇出現的不良反應發生率及其類別進行統計分析，結果顯示，雙環醇不良反應發生率穩定在0.01%，且均為輕度或中度反應，嚴重不良反應發生率為（3.5×10-6）%，無死亡病例。對照國際醫學科學組織委員會推薦的不良反應標準，屬于罕見或十分罕見，提示雙環醇安全性良好［64］。

5.1兒童肝病患者的應用一項RCT研究［65］中，納入366例EB病毒肝炎兒童，應用雙環醇聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療183例，應用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療183例，治療4周后，聯合組兒童血清ALT和AST水平分別為（26.7±3.9）U/L和（29.1±3.8）U/L，顯著低于對照組［分別為（32.9±3.2）U/L和（35.0±3.6）U/L，Plt;0.05］，提示應用雙環醇聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療兒童EB病毒感染所致肝損害可促進肝功能指標的恢復，縮短病期。另有研究［66］對121例8個月～14歲EB病毒性肝炎患兒在對癥治療的同時，分別聯用保肝治療8周，結果顯示雙環醇組ALT和AST水平較治療前顯著降低（Plt;0.01），其中ALT水平較對照組降低更為顯著（Plt;0.05），未見明顯的不良反應。有研究［67］將120例30 d～1歲巨細胞病毒性肝炎患兒分為更昔洛韋聯合雙環醇治療組（n=60）和單用更昔洛韋組（n=60），結果顯示，聯合組治療2周后有效地降低了血清肝酶和膽紅素水平（Plt;0.05），病毒陰轉率為85.0%，臨床總有效率為93.3%，其療效顯著優于單用更昔洛韋組（Plt;0.05），且未增加不良反應。

5.2老年肝病患者的應用一項隨機臨床試驗［68］入選102例脂肪肝老年患者，在常規治療脂肪性肝病過程中予以雙環醇聯合肌苷片，治療后可顯著降低血清ALT和AST水平（Plt;0.05），較單用肌苷片療效顯著（Plt;0.05），并對血脂水平也有明顯改善，有利于改善預后。

5.3妊娠婦女肝病患者的應用一項研究［69］納入108例妊娠合并肝功能異常者，在治療8周后，雙環醇組血清生化指標顯著改善，優于對照組（Plt;0.05），治療期間無嚴重不良事件發生，產后隨訪雙環醇組45例和對照組36例新生兒，未發現出生缺陷或兒童生長發育不良事件報告。另一項研究［70］納入80例孕中期（15～30周）CHB患者，以雙環醇聯合核苷（酸）類似物治療，在抑制HBV復制和降低母嬰傳播率的同時，可促進肝功能恢復，優于單用NUA組（Plt;0.05）。但雙環醇治療妊娠合并肝功能異常患者的療效和安全性仍需積累更多的臨床資料進一步驗證。因此，對于妊娠婦女選擇雙環醇治療仍需認真進行風險-效益評估，特別是孕早期，應權衡利弊，簽署知情同意后再行治療。

推薦意見15：雙環醇可用于EB病毒性肝炎和巨細胞病毒性肝炎兒童的治療，能促進肝臟炎性損傷的修復（2，B）。雙環醇可較為安全地治療妊娠期血清肝酶水平異常的孕婦，顯著改善血清肝生化指標，對妊娠期婦女、胎兒和新生兒未見不良影響，但還需要更多前瞻性和多中心研究進一步積累資料。同時，也需要長期觀察可能存在的對生長發育的影響（2，B）。對于腎功能不全患者，使用雙環醇安全，未見對腎臟有損傷性影響（2，B）。雙環醇可用于老年肝病人群的治療，能改善肝損傷，促進血清ALT水平復常（2，B）。

6結語

肝病病因各異，發生機制復雜，臨床常見，罹患率高。通常，治療原則為祛除病因、修復肝損傷和支持治療相結合。臨床應選擇療效確切，安全性好并兼顧經濟優勢的護肝藥物。基于雙環醇具有多種藥理作用和臨床療效，還需更深入闡明其潛在的生物學治療機制，如其對自噬、鐵死亡、調節腸道菌群等靶點的作用，為其護肝抗炎療效及安全性做進一步驗證。臨床仍期待拓展雙環醇應用適應證，亦更需要積累雙環醇長期治療的有效數據、特殊人群的用藥方案、聯合用藥方案的優化，更期待雙環醇劑型的改良，不斷積累和完善安全性大數據，從而為臨床醫生提供更為嚴謹和科學的用藥參考。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

專家組成員（按姓氏拼音排序）：安紀紅、陳從新、陳恩強、陳世耀、池曉玲、范建高、范圣瑾、高沿航、郜恒駿、顧瑾、何興祥、黃燕、江應安、姜爾烈、李亮、李乃適、李樹臣、李秀惠、李異玲、李用國、李志偉、藺淑梅、劉波、陸倫根、宓余強、喬虹、任萬華、施軍平、蘇明華、孫超、孫長宇、王炳元、吳彪、謝青、謝雯、徐春軍、徐有青、楊麗、楊長青、于樂成、張帆、張奉春、張繚云、張嶺漪、張寧寧、張志毅、趙彩彥、趙守松、周永健、朱月永。

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收稿日期：2024-04-03；錄用日期：2024-08-18

本文編輯：邢翔宇

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