抗線粒體抗體陰性與陽性原發性膽汁性膽管炎患者臨床特征比較

通信作者：周桂琴，zhouguiqin@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0002-1035-0181）

摘要：目的對抗線粒體抗體（AMA）陰性與陽性原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者免疫與生化指標進行分析，比較其臨床特征的差異。方法收集2013年1月—2022年12月就診于首都醫科大學附屬北京地壇醫院的PBC患者的臨床資料，分為AMA陰性組（139例，24.5%）及AMA陽性組（428例，75.5%），以年齡及性別為匹配因素，匹配容差設置為0.06，進行1∶1傾向性評分匹配，分析入院時肝功能、凝血、免疫等指標，同時分析治療6個月的肝功能等指標變化及治療6、12個月時對于熊去氧膽酸（UDCA）的應答情況。符合正態分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。結果傾向性評分匹配后AMA陰性及AMA陽性PBC患者各139例。AMA陰性組與陽性組入院時比較：AMA陰性組DBil、球蛋白（Glo）低于AMA陽性組，Alb、白蛋白/球蛋白（A/G）、前白蛋白（pre-A）、纖維蛋白原（FIB）高于AMA陽性組，差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）。應用UDCA治療6個月后，AMA陰性組與陽性組比較，Glo、pre-A水平差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）。AMA陰性組與陽性組治療6個月后pre-A較入院時均有上升，但上升程度不同，AMA陰性組上升更明顯（U=41.00，P=0.015）。應用UDCA治療6、12個月后，AMA陰性組和陽性組患者對UDCA治療應答差異均無統計學意義（P值均gt;0.05）。結論在年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對AMA陽性患者，肝臟炎癥損傷程度輕，經UDCA治療后炎癥改善更明顯，肝臟合成能力改善更明顯，對于UDCA應答顯現更佳趨勢。

關鍵詞：原發性膽汁性膽管炎；抗線粒體抗體；球蛋白；前白蛋白

基金項目：國家中醫藥管理局高水平中醫藥重點學科建設項目（zyyzdxk-2023005）

Clinical features of primary biliary cholangitis patients with negative or positive anti-mitochondrial antibody：A comparative study

QIAO Kexin1，ZHOU Guiqin1，LIU Yaxing2，FENG Ying1，LIU Yao1，LI Bin1，WANG Xianbo1.（1.Department of Integrative Medicine，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China；2.Department of Comprehensive Internal Medicine，Chifeng Traditional Chinese Medicine and Mongolian Medicine Hospital，Chifeng，Inner Mongolia 024000，China）

Corresponding author：ZHOU Guiqin，zhouguiqin@ccmu.edu.cn（ORCID：0000-0002-1035-0181）

Abstract：Objective To investigate the differences in clinical features between the primary biliary cholangitis（PBC）patients with negative or positive anti-mitochondrial antibody（AMA）by analyzing related immune and biochemical parameters.Methods This study was conducted among the patients who attended Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，from January 2013 to December 2022 and were diagnosed with PBC，and they were divided into AMA negative group with 139 patients（24.5%）and AMA positive group with 428 patients（75.5%）.Propensity score matching at a ratio of 1∶1 was performed with age and sex as matching factors and a matching tolerance of 0.06.Liver function，coagulation，and immune parameters on admission were analyzed，as well as the changes in liver function and other indicators after 6 months of treatment and the response to ursodeoxycholicacid（UDCA）at 6 and 12 months of treatment.The independent-samples t test was used for comparison of normally distributed continuous data between two groups，and the Mann-Whitney U rank sum test was used for comparison of non-normallydistributed continuous data between two groups；the chi-square test was used for comparison of categorical data between two groups.Results There were 139 AMA-negative PBC patients and 139 AMA-positive PBC patients after propensity score matching.Compared with the AMA positive group on admission，the AMA negative group had significantly lower levels of direct bilirubin and globulin（Glo）and significantly higher levels of albumin，albumin/globulin ratio，prealbumin，and fibrinogen（all Plt;0.05）.After 6 months of UDCA treatment，there were significant differences in Glo and prealbumin between the AMA negative group and the AMA positive group（Plt;0.05）.Both the AMA negative group and the AMA positive group had an increase in prealbumin after 6 months of treatment，and the AMA negative group had a significantly greater increase than the AMA positive group（U=41.00，P=0.015）.After UDCA treatment for 6 and 12 months，there was no significant difference in treatment response to UDCA between the AMA negative group and the AMA positive group（all Pgt;0.05）.Conclusion After matching for age and sex，compared with the AMA-positive PBC patients，the AMA-negative PBC patients tend to have a milder degree of liver inflammation and damage，significantly greater improvements in inflammation and liver synthesis ability after UDCA treatment，and better response to UDCA.

Key words：Primary Biliary Cholangitis；Antimitochondrial Antibody；Globulin；Prealbumin

Research funding：National Administration of Traditional Chinese Medicine High Level Key Discipline Construction Project of Traditional Chinese Medicine（zyyzdxk-2023005）

原發性膽汁性膽管炎（PBC）又稱原發性膽汁性肝硬化，是一種自身免疫性疾病，好發于中老年女性［1］。PBC發病隱匿，早期臨床表現為瘙癢、乏力等，甚至無明顯臨床表現，常得不到及時診斷及治療，最終導致肝纖維化及肝硬化，甚至死亡的發生［2］。抗線粒體抗體（anti mitochondrial antibody，AMA）是診斷PBC的一個特異性指標，共分為9個亞型（M1～M9），其中M2亞型診斷PBC的敏感度與特異度均gt;95%，具有重要診斷意義［3］。然而，5%～10%的患者中AMA顯示為陰性［4］。對于AMA陰性患者的臨床特點及預后仍缺少較為完善的研究。本研究通過回顧性對照分析AMA陰性及陽性PBC患者臨床資料，以比較二者的臨床特征差異及對于熊去氧膽酸（UDCA）的應答反應。

1資料與方法

1.1研究對象選取2013年1月—2022年12月就診于首都醫科大學附屬北京地壇醫院的PBC患者為研究對象。

1.2 PBC診斷標準參照《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》［5］，符合下列3個標準中的2項即可診斷為PBC：（1）存在膽汁淤積的生物化學證據（主要是ALP和GGT升高），且影像學檢查排除了肝外或肝內大膽管梗阻；（2）AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體（抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽性；（3）組織學上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據。

UDCA應答標準：根據《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》［5］，早期PBC（Ⅰ～Ⅱ期）患者采用巴黎Ⅱ標準（UDCA治療1年，生化指標達到ALPlt;1.5×ULN、ASTlt;1.5×ULN和TBillt;17.1μmol/L），晚期PBC（Ⅲ～Ⅳ期）患者采用巴黎Ⅰ標準（UDCA治療1年，生化指標達到ALPlt;3×ULN、ASTlt;2×ULN和TBillt;17.1μmol/L）。

1.3排除標準（1）合并其他肝病，如病毒性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷等；（2）診斷為原發性肝癌或合并其他惡性腫瘤；（3）肝移植術后。

1.4數據收集納入明確診斷為PBC并系統應用UDCA治療的患者，UDCA劑量為13～15 mg·kg?1·d?1，隨訪12個月，患者入組時、治療3個月、治療6個月、治療12個月時進行相關檢驗及檢查。詳細記錄患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、服藥情況等一般情況，相關實驗室指標以及隨訪至12個月患者的肝功能指標。實驗室指標包括：血常規、肝功能、血脂系列、凝血系列、腫瘤標志物、腎功能及血氨、免疫學指標等。

1.5統計學方法采用SPSS 26.0統計軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1傾向性評分匹配結果納入明確診斷為PBC患者567例。567例患者中AMA陽性（包括AMA、AMA-M2、AMA-M4、抗線粒體M2融合蛋白BPO抗體等免疫學指標陽性）428例，AMA陰性［包括AMA、AMA-M2、AMA-M4、BPO等AMA免疫學指標陰性，gp210、sp100等抗核抗體（ANA）免疫學指標陽性的患者，或所有自身抗體陰性，但肝穿刺活檢提示PBC及ALP、GGT等提示膽汁淤積的指標升高患者］139例（24.5%）。

以年齡及性別作為匹配因素進行1∶1傾向性評分匹配，設置匹配容差為0.06［6］，共匹配成功139對，AMA陰性及陽性PBC患者各139例。

2.2兩組患者一般資料比較匹配隊列平均年齡為（57.07±13.04）歲，以女性為主，共236例（84.9%）。匹配后兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P值均gt;0.05）（表1），具有可比性。

2.3兩組患者基線實驗室指標比較以入院時第1次檢測的肝功能、血常規、凝血系列、免疫學指標等臨床數據作為基線數據，AMA陰性與AMA陽性組基線DBil、Alb、球蛋白（Glo）、白蛋白/球蛋白比（A/G）、前白蛋白（pre-A）、纖維蛋白原（FIB）水平比較差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）（表2、3）。

2.4治療6個月后AMA陰性及陽性組患者肝功能指標比較治療6個月后，AMA陰性組Glo水平低于AMA陽性組、pre-A水平高于AMA陽性組，差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）（表4）。

將兩組患者治療6個月后的肝功能指標與基線時作差值，對兩組患者的肝功能指標變化值進行比較，AMA陰性組患者pre-A水平的升高較AMA陽性組患者顯著，差異具有統計學意義（Plt;0.05）（表5）。

2.5 AMA陰性及AMA陽性組患者UDCA應答情況比較隨訪患者至12個月，根據巴黎Ⅰ標準、巴黎Ⅱ標準統計AMA陰性及AMA陽性組患者在治療6個月及12個月時對UDCA的應答例數。UDCA治療6個月及12個月后，兩組患者對UDCA應答差異均無統計學意義（P值均gt;0.05）（表6）。

3討論

PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病，肝內膽汁淤積使肝細胞和膽管細胞對膽汁攝取、轉運和排泄功能障礙，導致膽汁成分在血液中潴留［7］，引起膽紅素的升高。研究［8］表明，PBC與自身免疫、遺傳等因素有關。UDCA是治療PBC的一線用藥，但研究顯示僅有60%左右的患者對其應答良好。PBC發病隱匿，目前尚無治愈的方式。因此，對于PBC患者，早期診斷尤為重要。既往對于PBC的研究多集中在應答方面，對于存在應答不佳的患者有很多治療上的探索，但對于肝臟炎癥反應以及治療后炎癥反應的改變是否與AMA陽性和陰性有關，既往研究不多，本文對此進行了探討。

本研究采取回顧性病例對照分析，共納入了567例PBC患者，其中AMA陰性患者139例，占全部患者例數的24.5%，與Li等［9］的研究相似。而后采用了傾向性評分匹配方法進行分析以提高研究結果的可靠性，匹配后，AMA陰性患者以女性為主（85.6%），平均年齡為55.67歲。AMA陰性組與陽性組入院肝功能比較：DBil和Glo水平較低，Alb、A/G、pre-A、FIB水平升高，差異均有統計學意義（P值均lt;0.05）。應用UDCA治療6個月后AMA陰性組與陽性組比較，Glo和pre-A水平差異有統計學意義（P值均lt;0.05）。治療6月后兩組患者pre-A較入院時均有上升，但上升程度不同，AMA陰性組上升更明顯，兩組間差異有統計學意義（Plt;0.05）。以上結果顯示，年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對AMA陽性，肝臟炎癥損傷程度輕，經UDCA治療后炎癥改善更明顯，肝臟合成能力改善更明顯，對于UDCA應答顯現更佳趨勢。

AMA陰性患者的肝臟炎癥反應較輕，分析其可能的原因，PBC患者病理表現主要為慢性非化膿性破壞性膽管炎、旺熾性膽管病變，通常累及小葉間膽管，嚴重時可導致膽管缺失。劉紅麗［10］研究發現，AMA陰性與陽性PBC患者的病理模式相似，均以淋巴細胞聚集且膽管損傷為主要病理模式，但AMA陰性PBC患者的膽管損傷輕于陽性患者，這可能是AMA陰性PBC患者肝臟炎癥反應較輕的原因。此外，AMA識別細胞線粒體內膜中的一個酶家族，即2-氧乙酸脫氫酶復合物（2-OADC），丙酮酸脫氫酶復合體E2亞單位（PDC-E2）是其中一種主要的蛋白［11］。相關研究［12］發現，PDC-E2主要表達于肝內膽管上皮即肝細胞胞漿內，且在PBC AMA-M2陽性及AMA-M2陰性中的表達有明顯區別。作為靶抗原，PDC-E2可以誘導膽管上皮自身免疫損傷，對膽管上皮細胞產生特異性破壞［13］。這可能也是AMA陽性PBC患者相對肝臟損傷較嚴重的原因。

另一方面，Alb由肝實質細胞合成，主要作用為維持機體營養，可在一定程度上反映患者肝功能，占總蛋白的40%～60%，其血清含量是評估肝細胞蛋白質合成功能的靈敏指標［14］。Alb水平與肝硬化腹水的發生有顯著關聯。Glo由肝臟合成，能夠敏感而特異地反映肝臟炎癥及合成代謝功能。Glo水平的升高與肝功能受損的程度關系密切，與肝組織炎癥活動度及肝細胞損傷程度呈正相關，同時還能反映肝組織的纖維化程度［15］。在肝功能不足、肝硬化病情危重時，因肝臟合成功能下降，常出現A/G下降，甚至出現A/G倒置［16］。相關研究［17］提示，A/G下降或倒置的出現對于肝纖維化及肝硬化具有一定的診斷價值。本研究中，AMA陰性PBC患者相較于AMA陽性，Alb和A/G水平更高、Glo水平更低，提示AMA陰性PBC患者的肝臟合成功能受損較AMA陽性組輕。

pre-A是一種由肝臟合成的載體蛋白，負責結合、輸送維生素及甲狀腺素，并且參與其中的調節［18］。其半衰期較其他血漿蛋白短，因此，比Alb更能早期反映肝細胞損害程度。pre-A的血清濃度明顯受營養狀況及肝功能改變的影響，其血清水平越低，肝實質損害越嚴重。相關研究［19］顯示，pre-A對于肝功能檢測及預后評估均具有重要的指導作用。既往研究［20］表明，肝硬化患者pre-A水平偏低，其治療后預后較差。pre-A可以較為準確地反映現階段疾病的嚴重程度，同時可能對PBC治療的遠期應答產生影響。pre-A是反映肝臟合成功能的較靈敏的指標［21］，本研究中，AMA陰性PBC患者的pre-A水平高于AMA陽性PBC患者，提示AMA陰性PBC患者肝實質受損較輕。

FIB是一種凝血因子，主要在肝臟中合成，半衰期為3～4天［22］，是血液中含量最高的凝血因子。肝臟是眾多凝血因子合成的主要場所，FIB水平的高低對于肝硬化的診斷具有一定的意義［23］。研究［24］顯示，凝血因子在肝硬化的發展過程中起著重要的作用，肝硬化患者存在顯著的凝血功能障礙。有報道［25］顯示，FIB與失代償期肝硬化相關，進展期肝病增加了出血風險。FIB水平較低時，提示血中纖維蛋白成分減少，可進而影響血小板聚集，使機體存在出血的可能性［26］。本研究中AMA陰性PBC患者FIB水平較高，提示其出血風險較低，而FIB主要在肝臟合成，側面反映AMA陰性PBC患者肝損傷較輕。

綜上所述，在年齡及性別匹配條件下，AMA陰性PBC患者相對AMA陽性患者，肝臟炎癥損傷程度輕，經UDCA治療后炎癥及肝臟合成能力改善更明顯，對于UDCA顯現應答更佳趨勢。同時，本研究也存在不足之處，回顧性病例研究可能存在局限性，同時納入比較的病例只匹配了年齡、性別，因患者病程記錄不完善故未納入匹配，可能對結果產生影響。

倫理學聲明：本研究方案于2022年12月30日經由北京地壇醫院倫理委員會審批，批號：京地倫科字［2022］-第（010）-01號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：喬可欣負責病例收集及數據整理、統計分析，并撰寫論文；劉亞興、劉堯、李斌協助完成病例收集；周桂琴、王憲波、馮穎負責擬定寫作思路；周桂琴負責指導撰寫文章、修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2023-12-10；錄用日期：2024-01-29

本文編輯：劉曉紅

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