AU富集元件結合因子1（AUF1）在肝細胞癌中的表達及預后評估價值

通信作者：陳香梅，xm_chen6176@bjmu.edu.cn（ORCID：0000-0003-0302-6866）；王競州，neil_wjz@163.com（ORCID：0000-0002-7490-8076）

摘要：目的探究AU富集元件RNA結合蛋白1（AUF1）對肝癌細胞增殖、凋亡、遷移能力的影響及可能機制，闡明AUF1在肝細胞癌（HCC）進展中發揮的作用及分子機制。方法利用UALCAN和TCGA-HCC數據庫分析AUF1在泛癌中的表達以及AUF1表達水平與HCC患者臨床病理學特征和預后的相關性；利用CCK-8、細胞凋亡、Transwell小室遷移等實驗在細胞水平探究AUF1的功能；利用RNA-seq分析AUF1敲減后肝癌細胞轉錄組變化。計量資料兩組間比較采用t檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗評估生存率差異。結果相較于正常組織，AUF1的mRNA和蛋白水平在多種腫瘤組織中呈異常表達（P值均lt;0.05）。AUF1的mRNA水平與HCC惡性程度以及早期肝癌的不良預后呈正相關（P值均lt;0.05）。與對照組相比，過表達外源AUF1促進肝癌細胞的增殖、抑制肝癌細胞的凋亡及遷移。而AUF1敲減則抑制肝癌細胞增殖、促進肝癌細胞凋亡及遷移。RNA-seq分析發現，AUF1敲減主要影響Wnt/β-cateinin通路，并下調β-catenin蛋白水平。結論AUF1的異常表達與早期肝癌的預后有關，AUF1的促癌作用可能與其激活Wnt信號通路有關。

關鍵詞：癌，肝細胞；核不均一核糖核蛋白D；Wnt信號通路

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81572366）；石河子大學青年創新培育人才項目（CXPY202311）

Expression of AU-rich element RNA-binding factor 1 in hepatocellular carcinoma and its value in prognosticevaluation

DUAN Yuan1，ZHANG Ting2，ZHANG Jing3，GUAN Guiwen2，WANG Jingzhou1，CHEN Xiangmei1，2.（1.Key Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases，School of Medicine，Shihezi University，Shihezi，Xinjiang 832003，China；2.Department of Medical Microbiology and Parasitology，School of Basic Medical Sciences，Peking University，Beijing 100191，China；3.Department of Laboratory Medicine，Beijing Tongren Hospital，Capital Medical University，Beijing 100730，China）

Corresponding authors：CHEN Xiangmei，xm_chen6176@bjmu.edu.cn（ORCID：0000-0003-0302-6866）；WANG Jingzhou，neil_wjz@163.com（ORCID：0000-0002-7490-8076）

Abstract：Objective To investigate the effect of AU-rich element RNA-binding factor 1（AUF1）on the proliferation，apoptosis，and migration abilities of hepatocellular carcinoma（HCC）cells and possible mechanisms，and to clarify the role and molecular mechanism of AUF1 in the progression of HCC.Methods The UALCAN and TCGA-HCC databases were used to analyze the expression of AUF1 in pan-cancer and investigate the association of the expression level of AUF1 with the clinicopathological features and prognosis of HCC patients.CCK-8 assay，cell apoptosis assay，and Transwell chamber assay were used to investigate the function of AUF1 at the cellular level，and RNA-seq assay was used to investigate transcriptome changes in HCC cells after AUF1 knockdown.The t-test was used for comparison of continuous data between two groups；the Kaplan-Meier method was used toplot survival curves，and the log-rank test was used for comparison of survival rates.Results There were abnormal mRNA and protein expression levels of AUF1 in various tumor tissues compared with normal tissue（Plt;0.05）.The mRNA expression level of AUF1 was positively correlated with the degree of HCC malignancy and the poor prognosis of early-stage HCC（Plt;0.05）.Compared with the control group，the overexpression of exogenous AUF1 in HCC cells promoted the proliferation of HCC cells and inhibited the apoptosis and migration of HCC cells，while AUF1 knockdown inhibited HCC cell proliferation and promoted the apoptosis and migration of HCC cells.The RNA-seq analysis showed that AUF1 knockdown mainly affected the Wnt/β-catenin pathway and downregulated the protein expression level ofβ-catenin.Conclusion The abnormal expression of AUF1 is associated with the prognosis of early-stage HCC，and AUF1 may exert an oncogenic effect by activating the Wnt signaling pathway.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein D；Wnt Signaling Pathway

Research funding：National Natural Science Foundation of China（General Program）（81572366）；Youth Innovation and Talent Cultivation Project of Shihezi University（CXPY202311）

原發性肝癌是目前全球第六大常見癌癥，也是導致癌癥相關死亡的第三大常見原因［1］，其中肝細胞癌（HCC）占75%～85%。由于HCC發病隱匿，進展迅速，高達80%的HCC患者在首次診斷時已處于中晚期，5年生存率不足15%［2］。因此，亟需探明HCC發生發展的分子機制，為HCC早期診斷和精準治療提供靶點。AU富集元件結合因子1（AU-rich element RNA-binding factor 1，AUF1）是真核細胞中重要的轉錄后調節因子［3］。AUF1通過與mRNA的AU元件富集區結合，調控多種mRNA的穩定性及翻譯，其異常表達與炎癥、衰老、發育異常和心血管疾病等密切相關［4-6］。AUF1也是一種潛在的致癌因子，在多種腫瘤的發生發展中發揮重要作用［7-8］，但AUF1在腫瘤發生發展中的作用機制尚未完全闡明。本研究利用UALCAN和TCGA-HCC數據庫分析AUF1在包括HCC在內的多種腫瘤組織中的表達以及AUF1表達與HCC患者預后的相關性，并分析AUF1對肝癌細胞增殖、凋亡、遷移能力的影響及可能機制，以期為闡明AUF1在HCC進展中發揮的作用及分子機制提供依據。

1材料與方法

1.1主要材料與試劑siAUF1和對照siNC購自廣州銳博生物；pCDH-AUF1及對照質粒（pCDH）為本實驗室構建保存；細胞DMEM培養基、胎牛血清和胰蛋白酶購自美國Gibco公司；轉染試劑LipofectamineTM RNAiMAX Transfection Reagent、LipofectamineTM 2000試劑購自美國Invitrogen公司；鼠抗E-cadherin購自美國BD transduction laboratories公司；鼠抗N-cadherin購自美國Santa Cruz公司；兔抗AUF1抗體和兔抗β-cateinin購自英國Abcam公司；鼠抗人β-tubulin抗體和蛋白定量試劑購自北京普利萊公司；兔抗β-actin購自美國CST公司；CCK-8試劑盒、Annexin V-FITC試劑盒購自日本Dojindo公司。

1.2肝癌細胞系HepG2細胞購自美國ATCC細胞庫，Huh7和Huh1細胞購自中國科學院上海細胞庫。使用含有10%胎牛血清、100 U/mL青霉素、鏈霉素的DMEM培養基于37℃，5%CO2的培養箱中培養，待細胞融合度達約80%時，用0.25%胰蛋白酶進行消化傳代，取生長至對數期的細胞用于實驗研究。

1.3生物信息學分析采用UALCAN數據庫分析AUF1在泛癌中的表達［9-10］；采用TCGA-HCC數據庫分析AUF1表達與HCC患者臨床病理特征及預后的相關性。

1.4細胞轉染實驗轉染前24 h進行細胞傳代并計數，按照3.5×105個/孔將細胞接種于6孔板中。按照Lipo fectamineTM RNAiMAX Transfection Reagent的說明書，將siAUF1或對照siNC轉染至HepG2、Huh7或Huh1細胞中。pCDH-AUF1和對照質粒按照LipofectamineTM 2000說明書進行轉染。轉染4～6 h后，更換為新鮮的DMEM完全培養基繼續培養，并于轉染48 h后收集細胞，用于后續實驗研究。

1.5 Western Blot檢測收集細胞沉淀，加入RIPA裂解液進行細胞裂解，使用BCA法測定蛋白濃度。SDS-PAGE電泳分離蛋白，轉移至PVDF膜，5%脫脂牛奶室溫封閉，4℃孵育一抗過夜。室溫孵育二抗1 h。用美國LI-COR公司Odyssey雙色紅外激光成像系統采集圖像，使用β-tubulin或β-actin作為內參。

1.6 CCK-8實驗在96孔板上以8×103細胞/孔的密度接種細胞。每組設置6個復孔。分別在接種后的0、1、2、3、4、5天在每孔加入含有10μL CCK-8的100μL培養基，37℃孵育1 h。在450 nm波長下測量吸光度，根據吸光度繪制生長曲線。

1.7 Transwell遷移實驗取得轉染24 h后的細胞懸液，PBS清洗去除血清，再用無血清DMEM培養基重懸細胞，將其均勻加入小室中（5×103/200μL）。在24孔板中加入600μL含10%FBS的DMEM培養基，鑷子夾取小室平穩放入其中，培養36 h。PBS清洗小室及24孔板，經固定、染色后，去除小室中殘留的水分及未穿過小室聚碳酸酯膜的細胞。風干，顯微鏡下拍照。

1.8細胞凋亡實驗將4×105個細胞/孔置于6孔板中培養48 h，消化離心后棄上清，使用PBS沖洗細胞沉淀2遍，加入300μL結合緩沖液重懸細胞。加入5μL Annexin V-FITC和5μL PI，室溫避光孵育15 min，并使用流式細胞儀檢測。

1.9 RNA測序（RNA-seq）數據分析本文數據下載自GEO數據庫GSE162706數據集［11］。Hisat2［12］和featureCounts［13］用于讀圖和基因計數計算。edgeR軟件［14］用于基因差異表達分析。

1.10統計學方法采用FPKM（fragmenls per kilobasemillion）法對TCCA轉錄組測序數據進行標準化，最終納入預后分析的HCC樣本來自于370例不同病因的HCC患者。使用R語言進行統計學分析及繪圖。計量資料兩組間比較采用t檢驗。采用Kaplan-Meier繪圖儀數據庫（http：//www.kmplot.com）評估肝癌患者AUF1表達與無復發生存率之間的關系，并使用Log-rank檢驗進行生存率比較。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 AUF1在多種腫瘤組織中異常表達利用UALCAN數據庫分析AUF1在24種腫瘤和相對應正常組織中的mRNA表達情況（圖1a）。與正常組織相比，AUF1 mRNA水平在膀胱尿路上皮癌（BLCA）、乳腺癌（BRCA）、膽管癌（CHOL）、結腸癌（COAD）、食管癌（ESCA）、多形性膠質母細胞細胞瘤（GBM）、頭頸鱗狀細胞癌（HNSC）、腎透明細胞癌（KIRC）、HCC、肺腺癌（LUAD）、肺鱗癌（LUSC）、前列腺癌（PRAD）、胃癌（STAD）中高表達（P值均lt;0.05），但在腎嫌色細胞癌（KICH）和甲狀腺癌（THCA）中則呈低表達（P值均lt;0.05）。除此之外，本研究利用UALCAN數據庫分析AUF1蛋白在10種腫瘤組織中的表達情況。結果顯示，AUF1蛋白在9種腫瘤組織中表達升高（圖1b），包括BRCA、COAD、卵巢癌（OV）、腎透明細胞癌（ccRCC）、子宮內膜樣癌（UCEC）、肺癌（LUNG）、HNSC、GBM、HCC（P值均lt;0.05），而在胰腺癌（PAAD）中AUF1蛋白水平降低（P值均lt;0.05）。綜上結果顯示，AUF1的mRNA和蛋白水平在HCC、BRCA、COAD、GBM、HNSC中均顯著上調，提示AUF1可能在包括HCC在內的多種腫瘤中發揮促癌作用。

2.2 AUF1高表達與HCC患者的不良預后相關為進一步探究AUF1與肝癌的關系，本研究分析TCGA-HCC數據庫中AUF1表達水平與HCC患者臨床病理特征的關系。結果顯示，AUF1與腫瘤惡性標志物MKI67的表達水平呈正相關（r=0.552 2，Plt;0.000 1）（圖2a）。在不同肝癌Edmondson-Steiner分級中，AUF1 mRNA水平在3級腫瘤中的表達高于1級和2級（P值均lt;0.000 1）（圖2b）。在臨床不同TNM分期患者中，AUF1在TNM-Ⅲ期腫瘤組織中的表達水平高于TNM-Ⅰ（Plt;0.000 1）（圖2c）。但無論是Edmondson-Steiner分級還是TNM分期中，4級或TNM-Ⅳ期肝癌組織中AUF1的表達均未見升高。本研究進一步根據TNM分期分別對AUF1表達水平在HCC中的預后能力進行評估。Kaplan-Meier生存分析顯示，在早期（Ⅰ～Ⅱ期）肝癌中，AUF1高表達患者的半數生存期僅為30.1個月，顯著低于AUF1低表達患者的半數生存期55.87個月（P=0.048）（圖2d）。AUF1表達水平與中晚期肝癌（Ⅲ～Ⅳ期）的半數生存期無相關性（Pgt;0.05）。上述結果提示，AUF1的異常表達可能參與HCC的發生和發展，是早期肝癌診斷和預后的潛在標志物。

2.3 AUF1促進肝癌細胞增殖為探究AUF1對肝癌細胞增殖能力的影響，本研究在肝癌細胞系中分別敲減或過表達AUF1，并通過CCK-8實驗檢測細胞的增殖能力。結果顯示，與siNC對照組相比，轉染AUF1 siRNA后，HepG2和Huh1細胞中AUF1蛋白水平明顯降低（圖3a），且敲減AUF1后HepG2和Huh1細胞增殖能力明顯低于對照組（圖3b）。與敲減結果一致，過表達AUF1的HepG2和Huh7（圖3c）細胞增殖能力明顯高于pCDH對照組（圖3d）。

2.4 AUF1抑制肝癌細胞的凋亡本研究進一步使用Annexin V/PI雙染色法評價AUF1對肝癌細胞凋亡的影響。結果顯示，與對照siNC組相比，敲減AUF1后HepG2細胞和Huh1細胞中Annexin V單陽性和Annexin V/PI雙陽性細胞比例明顯上調，表明細胞的早期和晚期凋亡率增加（圖4a）。而在過表達AUF1的HepG2和Huh7細胞中，細胞的早期和晚期凋亡率較pCDH對照組則顯著降低（圖4b）。

2.5 AUF1抑制肝癌細胞的遷移能力本研究隨后檢測AUF1對肝癌細胞遷移能力的影響。Transwell遷移實驗結果顯示，與對照siNC組相比，AUF1敲減可增強HepG2和Huh1細胞的遷移能力（圖5a）。Western Blot檢測結果顯示，AUF1敲減后E-cadherin水平降低、N-cadherin水平升高（圖5b）。與此結果一致，過表達AUF1后Huh7細胞的遷移能力較對照質粒pCDH組降低（圖5c），細胞內的E-cadherin蛋白水平升高、N-cadherin蛋白水平降低（圖5d）。2.6 AUF1通過激活Wnt信號通路發揮促癌作用為探究AUF1促癌的潛在機制，本研究通過轉錄組測序（RNA-seq）分析AUF1敲減對HepG2細胞轉錄組的影響。利用cuffdiff分析模塊進行基因差異表達分析，并根據差異倍數和P值進行篩選，共獲得467個差異基因。其中162個基因在AUF1敲減后表達上調，305個基因表達顯著下調（圖6a）。進一步對這些AUF1相關差異基因進行KEGG pathway分析，如結果所示，主要富集在Wnt信號通路、細胞黏附因子、5-羥色氨酸突觸、花生四烯酸代謝等多種通路上，其中Wnt信號通路富集到的差異基因數排在前列（圖6b）。

β-catenin蛋白上調是Wnt通路活化的重要標志。本研究進一步通過Western Blot實驗檢測肝癌細胞內β-catenin蛋白水平。結果顯示，敲減AUF1后HepG2中的β-catenin蛋白下調。而過表達AUF1后β-catenin蛋白上調（圖6c）。上述結果提示AUF1可以通過上調β-catenin激活肝癌細胞中的Wnt信號通路。

3討論

AUF1的異常表達與多種腫瘤的發生發展相關，但多數相關研究均基于RNA水平檢測，缺少AUF1蛋白水平檢測。本研究利用UALCAN數據庫，系統分析了泛癌轉錄組學和蛋白質組學數據中AUF1 mRNA和蛋白在多種腫瘤中的表達情況。本研究發現，與AUF1 mRNA水平一致，AUF1蛋白水平在多種腫瘤組織中亦呈高表達，提示其在這些腫瘤中發揮促癌作用。但在PAAD中，AUF1的mRNA或蛋白水平均降低，提示AUF1的異常表達與不同腫瘤類型有關。

前期通過檢測配對的HBV肝癌組織與癌旁組織發現，AUF1在肝癌組織中高表達，并與患者的預后不良有關［15］。本研究利用TCGA-HCC數據庫，進一步證實AUF1在肝癌組織中高表達，且其表達水平與MKI67、Edmondson-Steiner分級、TNM分期等多項腫瘤惡性病理學指標正相關。更為重要的是，本研究發現AUF1表達水平隨著肝癌分期逐步上調，但在晚期（Ⅳ期）不再繼續升高。生存分析結果也顯示AUF1對肝癌早期（Ⅰ～Ⅱ期）更有預后價值。體外實驗證實AUF1能促進肝癌細胞增殖、抑制肝癌細胞凋亡和遷移。有報道［16］AKR1B10、c-Myc等癌基因在肝癌早期發揮促癌作用，且具有抑制細胞遷移的能力。因此，筆者推測AUF1異常表達可能與肝癌的早期進展有關，是肝癌早期診斷和預后的一個重要指標。

Wnt/β-catenin通路是一種高度保守且嚴格控制的信號通路，可調節胚胎發育、細胞增殖和分化。越來越多證據表明Wnt信號通路的異常激活促進肝癌增殖［17］。據報道［18］，在約49%的HCC病例中可檢測到β-catenin的活化。β-catenin已經被公認為原發性肝癌中最常見的突變基因之一。本研究在HepG2細胞系中敲減AUF1后進行轉錄組測序，將差異基因進行富集分析，發現差異基因功能富集最顯著的是Wnt信號通路，并進一步通過細胞實驗證明AUF1激活Wnt通路。本研究發現AUF1敲減后差異基因富集在Wnt通路，Western Blot檢測也證實AUF1能夠上調β-catenin蛋白水平，提示AUF1通過激活Wnt/β-catenin通路發揮促癌作用。但AUF1激活Wnt通路的具體機制目前尚未明確。筆者團隊前期研究發現，AUF1也可以轉錄后調控AKR1B10、AFP表達。有文獻［19］報道AKR1B10在乳腺癌中高表達，并通過激活Wnt/β-catenin通路促進乳腺癌細胞增殖。但在肝細胞癌中，AUF1是否也可通過轉錄后調控AKR1B10表達進而激活Wnt/β-catenin通路，尚需更多實驗驗證。

綜上所述，本研究證實AUF1在多種腫瘤組織中呈異常表達；AUF1在肝癌組織中的表達水平與肝癌惡性程度以及早期肝癌的不良預后呈正相關；AUF1具有促進肝癌細胞增殖、抑制肝癌細胞凋亡和轉移的作用，可能與其激活Wnt信號通路有關。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：段愿、張婷、張婧、關貴文、陳香梅等負責提出研究選題，設計研究方案，實施研究過程，采集整理數據；段愿、張婷等負責調研整理文獻，設計論文框架，起草論文，修訂論文，終審論文；陳香梅、王競州等負責統計分析，獲取研究經費，技術或材料支持，指導性支持。

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收稿日期：2024-01-24；錄用日期：2024-03-25

本文編輯：邢翔宇

引證本文：DUAN Y， ZHANG T， ZHANG J， et al. Expression of AU-rich element RNA-binding factor 1 in hepatocellular carcinoma and its value in prognostic evaluation[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1833-1839.

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