失代償期肝硬化合并多原發(fā)癌1例報(bào)告

通信作者：黃睿，strangehead@163.com（ORCID：0000-0001-5561-8746）

摘要：多原發(fā)癌是指在同一個(gè)體中存在一種以上的具有不同組織學(xué)和部位的癌癥，臨床較為罕見。本文報(bào)告1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌的病例，主要討論了肝硬化失代償期患者合并多原發(fā)癌的診治經(jīng)過及臨床啟示。

關(guān)鍵詞：肝硬化；多原發(fā)癌；腹水；門體分流術(shù)，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)

基金項(xiàng)目：北京大學(xué)人民醫(yī)院研究與發(fā)展基金（RDJ2022-21）

Diagnosis and treatment of decompensated cirrhosis with multiple primary cancers：A case report

CHAO Wenting1，HUANG Rui1，2.（1.Department of Hepatology，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China；2.Peking University Hepatology Institute，Beijing 100044，China）

Corresponding author：HUANG Rui，strangehead@163.com（ORCID：0000-0001-5561-8746）

Abstract：Multiple primary cancers（MPC）refer to the presence of more than one type of cancer with different histological features and sites in the same individual，and it is relatively rare in clinical practice.This article reports a case of decompensated cirrhosis with MPC and discusses the diagnosis，treatment，and clinical implications of this patient with decompensated cirrhosis and MPC.

Key words：Liver Cirrhosis；Multiple Primary Cancers；Ascites；Portosystemic Shunt，Transjugular Intrahepatic

Research funding：Peking University People’s Hospital Scientific Research Development Funds（RDJ2022-21）

多原發(fā)癌是指在同一個(gè)體中存在一種以上的具有不同組織學(xué)和部位的癌癥，臨床較為罕見。治療原則以先處理惡性程度大、對(duì)患者威脅大的腫瘤，爭(zhēng)取行根治性手術(shù)為首要治療目標(biāo)。多原發(fā)癌的治療由于涉及多種腫瘤、多個(gè)學(xué)科，通常診療過程復(fù)雜。肝硬化失代償期患者肝功能受損，因各種原因接受手術(shù)、化療等治療時(shí)易發(fā)生肝功能惡化甚至失代償事件。因此，肝硬化失代償期患者在接受多原發(fā)癌的治療時(shí)，治療難度明顯增加。在此報(bào)道1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌患者的診治經(jīng)過，結(jié)合文獻(xiàn)討論，為臨床診治提供借鑒。

1病例資料

患者女性，58歲，因“診斷肝硬化5年，確診結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌1年，腹脹3個(gè)月”于2021年2月在北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科診治。患者2018年體檢時(shí)行腹部CT發(fā)現(xiàn)“肝硬化”，外院診斷為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，予熊去氧膽酸750 mg/d治療，2019年初患者自行停藥后未規(guī)律診治。2020年3月患者行腹盆腔CT后確診子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌，腸鏡病理回報(bào)中分化腺癌，因當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮患者肝功能較差，未予手術(shù)治療，先后共行4個(gè)周期化療（貝伐珠單抗300 mg靜脈輸液1天+白蛋白結(jié)合性紫杉醇200 mg靜脈輸液1天+奧沙利鉑100 mg靜脈輸液1天，治療結(jié)腸癌，治療時(shí)間2020年5—8月）。2021年5月患者漸感腹脹、尿少，為進(jìn)一步診治收住于本院肝病科。2007年因乳腺癌行左乳全切術(shù)，病理回報(bào)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，術(shù)后規(guī)律復(fù)查，未見復(fù)發(fā)。否認(rèn)吸煙、飲酒史。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)。皮膚鞏膜輕度黃染，有肝掌、蜘蛛痣。心肺大致正常。腹部膨隆，腹壁靜脈曲張，無壓痛，肝脾觸診不清，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢對(duì)稱性可凹性水腫，撲翼樣震顫陰性。

血常規(guī)：白細(xì)胞3.58×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板227×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.17%；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶38 U/L，堿性磷酸酶88 U/L，總膽紅素21.8μmol/L，直接膽紅素13.1μmol/L，白蛋白30.2 g/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間13.7 s，凝血酶原活動(dòng)度71%，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.26，D-二聚體2 018 ng/mL；貧血相關(guān)指標(biāo)：鐵蛋白80.9 ng/mL，鐵5.98μmol/L，不飽和鐵結(jié)合力29.23μmol/L，總鐵結(jié)合力35.21μmol/L；血氨37μmol/L；腫瘤標(biāo)志物：糖鏈抗原125 180 U/mL，甲胎蛋白2.15 ng/mL，癌胚抗原2.70 ng/mL；免疫相關(guān)指標(biāo)：免疫球蛋白G 21.7 g/L，免疫球蛋白M 1.27 g/L，抗線粒體M2亞型抗體陽(yáng)性，抗GP210抗體、抗SP100抗體、抗核抗體、抗肝腎微粒體1型抗體、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體、抗平滑肌抗體等均陰性；HBV血清學(xué)標(biāo)志物：抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc均陽(yáng)性，HBsAg、HBeAg均陰性；丙型肝炎抗體陰性；腹部超聲：肝硬化，門靜脈高壓，脾腫大（12.7 cm×3.4 cm），腹腔積液（最大液深10.8 cm）；甲狀腺超聲：甲狀腺不均質(zhì)改變；超聲心動(dòng)圖：心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常。

專科檢查：腹水常規(guī)及生化，清透，pH值7.50，比重1.019，蛋白質(zhì)定性陰性，紅細(xì)胞200/μL，白細(xì)胞129/μL，單個(gè)核細(xì)胞78%，多個(gè)核細(xì)胞22%；總蛋白29.5 g/L，白蛋白13.5 g/L，葡萄糖5.74 mmol/L，乳酸脫氫酶76 U/L，腺苷脫氨酶4.4 U/L，血清腹水白蛋白梯度16.7 g/L；腹水病理：未見腫瘤細(xì)胞；腹水培養(yǎng)陰性。

診治經(jīng)過：本科室收住患者后，予靜脈利尿劑、大量放腹水后補(bǔ)充白蛋白、抗感染等治療，患者腹水量明顯減少后出院。患者于2021年3月就診于胃腸外科，完善腹部增強(qiáng)CT（圖1），經(jīng)肝病科、普外科、麻醉科等相關(guān)科室多學(xué)科會(huì)診后評(píng)估，考慮患者肝儲(chǔ)備功能雖為Child-Pugh B級(jí)，但結(jié)腸癌有手術(shù)指征，權(quán)衡手術(shù)收益和風(fēng)險(xiǎn)后于2021年3月23日行結(jié)腸癌根治術(shù)，病理回報(bào)結(jié)腸潰瘍型黏液腺癌，侵犯腸壁全層，可見脈管內(nèi)癌栓，腸周淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，分期為T3N0M0，ⅡA期，術(shù)后規(guī)律口服呋塞米、螺內(nèi)酯利尿治療。后患者因反復(fù)發(fā)生腹水多次于肝病科住院治療。患者腹水基本改善后，經(jīng)肝病科、婦科、麻醉科多學(xué)科會(huì)診后，評(píng)估患者肝儲(chǔ)備功能為Child-Pugh B級(jí)，但子宮內(nèi)膜癌有手術(shù)指征，權(quán)衡手術(shù)收益和風(fēng)險(xiǎn)后，于2021年7月就診于婦科，完善盆腔增強(qiáng)磁共振成像（MRI）（圖2），于7月23日行全子宮、雙側(cè)附件切除術(shù)，病理回報(bào)子宮內(nèi)膜混合性癌Ⅰb期，術(shù)后先后行3個(gè)周期TC方案化療（紫杉醇200 mg+伯爾定300 mg，治療時(shí)間：2021年8月10日、2021年9月3日、2021年9月27日），后因婦科腫瘤標(biāo)志物升高更換化療方案為AP方案（多柔比星35 mg+樂沙定150 mg，治療時(shí)間：2021年10月25日、2021年11月1日）。化療期間患者反復(fù)于化療后出現(xiàn)腹脹加重，先后3次在化療后于肝病科行利尿、放腹水、補(bǔ)充白蛋白、抗感染等治療，治療期間患者曾間斷出現(xiàn)肌酐升高，予對(duì)癥處理后可恢復(fù)正常，治療后腹水量有所減少，但仍有殘余腹水，且隨化療周期進(jìn)展殘余腹水量逐漸增多。2022年2月9日患者再次因腹脹入院，分析患者腹水原因，考慮主要與肝硬化、門靜脈高壓有關(guān)，亦不能除外因化療藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷造成肝功能惡化，但患者反復(fù)于利尿過程中出現(xiàn)腎功能惡化，根據(jù)我國(guó)2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［1］：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）是治療頑固性腹水的有效方法，可以作為需要頻繁進(jìn)行腹穿放腹水或頻繁住院患者（≥3次/月）或肝移植的過渡治療，TIPS可以減輕門靜脈壓力、減少腹水形成。患者于2022年3月15日行TIPS，此次入院時(shí)復(fù)查HBsAg由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，抗HBe、抗HBc陽(yáng)性，HBV DNA陰性，考慮化療導(dǎo)致乙型肝炎激活，加用恩替卡韋0.5 mg每晚1次治療。術(shù)后3個(gè)月后復(fù)查腹腔積液，彩超可見少量腹水，液深3.2 cm，HBsAg陰轉(zhuǎn)，繼續(xù)隨訪觀察。患者TIPS術(shù)后1年隨訪：無腹脹和下肢水腫，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：堿性磷酸酶132 U/L，總膽紅素24.1μmol/L，白蛋白44.8 g/L，凝血酶原活動(dòng)度82%，HBV陰性，癌胚抗原、甲胎蛋白、糖鏈抗原19-9、糖鏈抗原125、人附睪蛋白均正常，腹部CT提示TIPS導(dǎo)管通暢（圖3），結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌未見復(fù)發(fā)（圖4），無腹水，遂繼續(xù)熊去氧膽酸、恩替卡韋治療，肝病科、胃腸外科、婦科隨診。

2討論

多原發(fā)癌是指在同一個(gè)體中存在1種以上的具有不同組織學(xué)和部位的癌癥［2］。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）每種腫瘤均經(jīng)病理診斷為惡性；（2）每種腫瘤具有獨(dú)特的病理形態(tài)及特點(diǎn)；（3）必須排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤。根據(jù)腫瘤診斷的時(shí)間間隔，多原發(fā)癌可分為兩類：同時(shí)性多原發(fā)癌，即與第1次惡性腫瘤同時(shí)或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的第2次腫瘤，而異時(shí)性多原發(fā)癌是在超過6個(gè)月后發(fā)展的繼發(fā)性癌癥［3］。根據(jù)不同的定義，多原發(fā)癌的發(fā)病率在2.4%～17%［4］，其潛在誘因包括宿主、生活方式、環(huán)境和遺傳因素以及治療相關(guān)因素。多原發(fā)癌的好發(fā)部位與腫瘤發(fā)生、分布情況以及患者生存環(huán)境有關(guān)。我國(guó)的多原發(fā)癌以消化系統(tǒng)最為多見，其次為頭頸部、肺部、乳腺和甲狀腺。多原發(fā)癌的治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，普遍認(rèn)為應(yīng)該綜合考慮腫瘤類型、生長(zhǎng)部位、進(jìn)展程度以及患者一般情況。手術(shù)治療為多原發(fā)癌首選的治療方式，對(duì)于有機(jī)會(huì)手術(shù)的患者應(yīng)盡可能切除每一種腫瘤，必要時(shí)分期手術(shù)。治療原則是先處理惡性程度大、對(duì)患者威脅大的腫瘤，且手術(shù)應(yīng)做到根治性切除和徹底清掃淋巴結(jié)，以提高患者生存率。對(duì)無法手術(shù)的患者也應(yīng)積極給予化療、放療、生物治療等綜合治療手段，以改善生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期［4］。除了針對(duì)其原發(fā)性癌癥、相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)的治療建議外，多原發(fā)癌幸存者還應(yīng)遵循針對(duì)普通人群的癌癥預(yù)防和篩查建議，包括戒煙、增強(qiáng)體育鍛煉、注意營(yíng)養(yǎng)和飲食、體質(zhì)量管理和所有標(biāo)準(zhǔn)癌癥的篩查［5］。

慢性肝病（chronic liver disease，CLD）是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。CLD患者的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與各種術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，盡管目前手術(shù)和醫(yī)療護(hù)理的改善提高了CLD患者的術(shù)后存活率，但CLD患者的術(shù)后病死率仍然較高，所以肝病患者在手術(shù)前需要仔細(xì)評(píng)估并權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和收益［6］。術(shù)前評(píng)估應(yīng)該包括病史及相關(guān)檢查，重點(diǎn)是病史應(yīng)顯示肝功能不全的原因和程度，以及任何并發(fā)癥、使用的藥物和是否存在其他臨床合并癥，如冠狀動(dòng)脈疾病和糖尿病［7］。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的另一個(gè)重要步驟是確定是否存在肝硬化，以及有無肝功能失代償性的證據(jù)，只有代償良好的CLD患者才應(yīng)選擇手術(shù)，對(duì)于需要緊急手術(shù)的患者，應(yīng)進(jìn)行即時(shí)評(píng)估，包括血容量狀態(tài)、凝血功能、神經(jīng)學(xué)評(píng)估和感染篩查等。在肝硬化患者中，術(shù)后結(jié)局主要取決于肝功能障礙的程度，所以用于肝硬化分期及預(yù)后的各種評(píng)分模型也可用于預(yù)測(cè)術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分一直是CLD患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要方法［6］，Child-Pugh A級(jí)患者在術(shù)中特殊護(hù)理的前提下可選擇手術(shù)治療，Child-Pugh B級(jí)患者需首先進(jìn)行術(shù)前治療，使肝功能改善至Child-Pugh A級(jí)后進(jìn)行手術(shù)，Child-Pugh C級(jí)或MELD評(píng)分gt;20分的患者是麻醉高風(fēng)險(xiǎn)人群，建議推遲手術(shù)［7］。Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化患者的非肝臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)最高，因此，正如本例患者的診療過程，在多學(xué)科會(huì)診背景下謹(jǐn)慎地制訂個(gè)體化的治療方案是十分必要的。目前對(duì)于失代償期肝硬化患者的擇期非肝臟手術(shù)，如病情允許仍建議在肝移植后進(jìn)行，如肝移植不可及，則建議姑息治療，除非導(dǎo)致肝硬化的病因被去除，如戒酒、抗病毒治療等［8］。肝硬化相關(guān)疾病的術(shù)前處理也至關(guān)重要：（1）門靜脈高壓可能會(huì)增加肝臟對(duì)手術(shù)期間血流動(dòng)力學(xué)變化的敏感性，從而導(dǎo)致肝臟缺血和失代償。在選擇性手術(shù)之前，謹(jǐn)慎的做法通過胃鏡檢查完成食管靜脈曲張篩查［9］，對(duì)于中重度靜脈曲張，非選擇性β受體阻滯劑可以通過降低門靜脈壓力來降低出血風(fēng)險(xiǎn)，TIPS可以減少嚴(yán)重門靜脈高壓患者的圍手術(shù)期胃腸道出血［10］。目前有研究［11］嘗試在肝硬化患者行腹部手術(shù)前先行TIPS，但兩組肝硬化患者術(shù)后1個(gè)月的病死率并無顯著差異。（2）腹水的存在會(huì)增加腹腔感染、手術(shù)部位腹水滲漏以及腹部手術(shù)中傷口裂開的風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）建議除非腹水在醫(yī)學(xué)上得到完全控制，否則應(yīng)避免腹部疝手術(shù)，但嵌頓或疑似絞窄的情況除外，患者可能需要利尿劑、限鹽限水以及治療性腹腔穿刺術(shù)［12］。對(duì)于大量腹水患者，另一種選擇是術(shù)前TIPS，雖然目前的證據(jù)不支持非緊急手術(shù)之前常規(guī)使用TIPS［13］，但被用作特定患者手術(shù)的橋接治療。系統(tǒng)評(píng)價(jià)［14］顯示，術(shù)前TIPS使64例門靜脈高壓癥患者得以順利進(jìn)行腹部手術(shù)。（3）在進(jìn)行非緊急手術(shù)之前，應(yīng)盡量控制或逆轉(zhuǎn)肝性腦病：可給予患者乳果糖、利福昔明等藥物治療。如果患者患有肝性腦病且術(shù)后無法經(jīng)口進(jìn)食，亦可采用乳果糖灌腸［10］。

肝硬化患者術(shù)后必須密切監(jiān)測(cè)尿量，因?yàn)樾g(shù)中體液丟失可能導(dǎo)致腎臟灌注不良，如果不及早發(fā)現(xiàn)并積極治療，可能會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭，對(duì)于這些患者，持續(xù)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、脈搏、血壓和氧飽和度非常重要。所以術(shù)后管理（至少在最初的24 h內(nèi)）應(yīng)優(yōu)先在重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行，尤其是Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝、腎和凝血情況以及血糖水平，以便早期發(fā)現(xiàn)肝、腎功能衰竭［6-7］。

既往文獻(xiàn)曾報(bào)道過少數(shù)幾例肝硬化合并多原發(fā)癌的診療過程。Wu等［15］報(bào)道了1例乙型肝炎肝硬化合并肝細(xì)胞癌和脾淋巴瘤的患者，患者先后接受了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療肝癌以及化療治療脾淋巴瘤，預(yù)后良好。Qu等［16］報(bào)道了1例乙型肝炎肝硬化失代償期患者，超聲造影、CT、MRI等多種影像學(xué)檢查均提示兩個(gè)肝內(nèi)占位性質(zhì)不同，組織學(xué)診斷為雙原發(fā)肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌，患者接受了經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療，但很快出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者最終死于肝衰竭。既往文獻(xiàn)［17］還曾報(bào)道過1例Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化合并多原發(fā)肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤的處理，該例患者先后接受了肝移植術(shù)、結(jié)腸癌根治術(shù)（肝移植后2個(gè)月）以及針對(duì)結(jié)腸癌的化療，肝移植術(shù)后1.5年患者肝癌無復(fù)發(fā)但出現(xiàn)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，患者隨后接受了結(jié)腸部分切除術(shù)。隨后患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤，進(jìn)而接受了針對(duì)結(jié)腸癌和多發(fā)性骨髓瘤的化療，患者對(duì)化療反應(yīng)良好，但數(shù)月后死于敗血癥。可以看到，肝硬化合并多原發(fā)癌的診療過程更為復(fù)雜，除了需要針對(duì)多種腫瘤制訂治療方案，肝功能的惡化和其他并發(fā)癥如嚴(yán)重感染等有時(shí)也難以避免。由此，本例患者的良好預(yù)后顯得尤為不易。

綜上，本文報(bào)道了1例肝硬化失代償期合并多原發(fā)癌患者的診治過程。多原發(fā)癌臨床較為罕見，該患者肝功能較差（Child-Pugh B級(jí)），為多原發(fā)癌的治療增加了難度。但在多學(xué)科會(huì)診的保駕下患者順利完成了結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌的根治性手術(shù)和化療，并在術(shù)后通過TIPS治療了難治性腹水。術(shù)后1年隨訪，乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌均無復(fù)發(fā)，肝功能穩(wěn)定且未再出現(xiàn)腹水。可見，肝硬化患者，尤其是肝硬化失代償期患者的腫瘤治療，需要在個(gè)體化的基礎(chǔ)上發(fā)揮多學(xué)科會(huì)診的優(yōu)勢(shì)。該病例為今后肝硬化失代償期患者的腫瘤治療提供了參考。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者及家屬知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：晁文婷、黃睿起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容，研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程；黃睿對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，獲取研究經(jīng)費(fèi)，提供行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。

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收稿日期：2023-12-25；錄用日期：2024-01-23

本文編輯：劉曉紅

引證本文：CHAO WT， HUANG R. Diagnosis and treatment of decompensated cirrhosis with multiple primary cancers： A case report[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1868-1872.

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