炎癥細胞因子在肝硬化患者糖代謝紊亂中的作用

通信作者：林世德，linshide6@zmc.edu.cn（ORCID：0000-0001-8803-4069）

摘要：近年來對肝硬化發生、發展過程中白細胞介素-1β、白細胞介素-6、白細胞介素-10、白細胞介素-17、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、C反應蛋白等常見的炎癥細胞因子的作用及機制有了更深入的了解，對炎癥細胞因子與糖代謝紊亂及胰島功能受損的相關性研究也取得了較大的進展。本文綜述了肝硬化患者炎癥細胞因子及其在糖代謝紊亂、胰島功能受損中的作用，為闡明肝源性糖尿病的發生機制及其臨床管理提供理論依據。

關鍵詞：肝硬化；胰島素抵抗；炎癥；細胞因子類

基金項目：國家自然科學基金（81860114）

Role of inflammatory cytokines in disorder of glucose metabolism in patients with liver cirrhosis

WU Yunchong，YANG Yanyan，LI Chuan，WU Xiaohuan，LIN Shide.（Department of Infectious Diseases，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China）

Corresponding author：LINShide，linshide6@zmc.edu.cn（ORCID：0000-0001-8803-4069）

Abstract：In recent years，there has been a deeper understanding of the role and mechanisms of common inflammatory cytokines in the development and progression of liver cirrhosis，such as interleukin-1β，interleukin-6，interleukin-10，interleukin-17，tumor necrosis factor-α，interferon-γ，and C-reactive protein，and significant achievements have also been made in the research on the association of these inflammatory cytokines with disorder of glucose metabolism and pancreatic islet dysfunction.This article reviews the role of inflammatory cytokines in patients with liver cirrhosis and their impact on disorder of glucose metabolism and pancreatic islet dysfunction，in order to provide a theoretical basis for clarifying the pathogenesis of hepatogenous diabetes and performing the clinical management of the disease.

Key words：Liver Cirrhosis；Insulin Resistance；Inflammation；Cytokines

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81860114）

肝臟作為葡萄糖生成和儲存的主要器官，參與糖代謝的多個環節，包括調節糖酵解、糖原生成、糖原分解及糖異生［1-3］，對葡萄糖穩態發揮至關重要的作用。因此，當肝功能受損時往往影響正常的糖代謝，甚至可能出現糖代謝紊亂或糖尿病。據統計，約80%的肝硬化患者存在糖代謝紊亂，30%～50%的患者直接發展為糖尿病［4］。這種由慢性肝病基礎發展而來的糖尿病稱為肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。HD發病機制極其復雜且尚未完全闡明，有學者提出胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是HD發病機制的中心環節［5］，長期IR導致胰腺β細胞功能降低，胰島素分泌不足最終發展為HD。

目前對肝硬化患者發生IR的機制尚不清楚，主要認為與肝硬化患者肝功能障礙、門靜脈高壓及門體分流等因素導致外周血胰島素在肝臟的滅活減少引起的高胰島素血癥有關。近年來越來越多的研究發現慢性炎癥及炎癥細胞因子是糖尿病的重要原因，而在慢性肝病基礎上，系統炎癥反應是其病情進展及合并肝外器官損傷的重要因素，提示肝硬化患者炎癥因子水平的改變對IR的形成具有重要意義［6］，推斷慢性炎癥及炎癥細胞因子可能是HD發生和發展的關鍵因素，但迄今尚無更多肝硬化患者炎癥細胞因子與糖代謝紊亂發生的相關性研究。本文對肝硬化患者炎癥因子的變化及作用、炎癥細胞因子在糖代謝紊亂中的作用研究進展予以綜述。

1炎癥細胞因子對肝硬化糖代謝紊亂的影響

1.1白細胞介素-1β（IL-1β）IL-1β作為一種主要來源于單核細胞、巨噬細胞的促炎細胞因子，在應答感染、炎癥免疫損傷、組織破壞等過程中具有重要作用［7］。有諸多研究表明，在慢性HCV感染及慢性HBV感染中，IL-1β水平顯著升高［8-9］，其過量釋放，可加劇肝臟炎癥、細胞壞死及肝組織損傷，引發肝功能障礙，最終導致肝硬化的發生發展［10］。另一方面，高水平的IL-1β也可誘導胰島β細胞中IL-1β的自我再表達，IL-1β的水平會進一步提高，形成惡性循環［11］。高水平的IL-1β能夠通過損害胰島素的分泌和誘導胰島β細胞凋亡來破壞胰島β細胞功能［12］。有研究顯示IL-1β可以通過激活核因子-κB（NF-κB）途徑導致胰島β細胞產生過多一氧化氮和活性氧［13］，超出了胰島β細胞的抗氧化防御機制，加劇了細胞的氧化應激、DNA損傷和線粒體功能障礙［14］；同時，IL-1β還可以激活Jun-氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）途徑，通過內質網應激損害胰島β細胞的功能并使其發生凋亡［15］，引起IR的發生發展。此外，有研究［16］表明IL-1β抗體和IL-1受體拮抗劑的使用可改善胰島β細胞功能從而維持糖代謝穩態。綜上，在慢性肝病患者中，IL-1β可能與糖代謝障礙有關，可能是HD潛在的治療靶點之一。

1.2 IL-6 IL-6是一種主要由激活的單核細胞產生的多效性促炎細胞因子，積極參與炎癥和免疫調節機制［17］。在HBV感染中，IL-6能夠通過NF-κB途徑［18］、細胞外信號調節激酶途［19］、Toll樣受體2途徑［20］等的介導而顯著升高。同時，顯著升高的IL-6不僅參與乙型肝炎的慢性化過程，又與肝壞死及肝纖維化加重有關［21］。另一方面，IL-6水平變化影響胰島素分泌，IL-6水平的增高可通過興奮下丘腦垂體-腎上腺軸，誘發瘦素抵抗以及抑制脂聯素表達，導致脂肪細胞釋放大量的游離脂肪酸，游離脂肪酸不斷在肝臟和肌肉中沉積，影響胰島素信號傳導，從而引起IR［22］。此外，IL-6可以通過激活JNK途徑和抑制胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）干擾胰島素信號傳導，同時抑制葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表達，阻礙胰島素刺激的葡萄糖轉運進程［23］，進一步促進IR的發生。部分研究還表明，IL-6可以通過細胞自噬、內質網應激和線粒體功能障礙等方式直接影響胰島細胞的功能［24-25］，從而損害胰島素的分泌，直接促使IR的發生。

1.3 IL-10 IL-10是主要由Th2細胞、Treg細胞分泌的多效性細胞因子，在抗炎及免疫調節中起著至關重要的作用［26］。盡管大量研究已經探究了IL-10在肝硬化進程中的作用，但相關結論并不一致。例如，Clària等［27］發現失代償性肝硬化患者血清中IL-10的產生顯著增加，并且隨著肝硬化病情嚴重程度的加重，這種增加越明顯［28］。然而，另一項研究［29］卻指出肝硬化患者的IL-10水平明顯低于正常人群。這種差異可能源于樣本選擇、疾病階段、病因不同以及測量技術等多種因素的差異。在胰腺組織中，IL-10可直接抑制促炎細胞因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α等的釋放，發揮抗炎作用，減輕胰腺細胞炎癥反應［30］，同時阻斷促炎細胞因子對胰島素信號傳導和葡萄糖穩態的不良影響，增加胰島素的敏感性；另外也能緩解炎癥反應相關脂代謝異常，改善并延緩IR進程［31］。有研究［32］表明，補充外源性IL-10能夠降低血糖和改善IR，從而改善肝脂肪變性和炎癥。而矛盾的是，免疫細胞衍生的IL-10可以通過抑制脂肪細胞的能量消耗和產熱來驅動肥胖癥IR的發生［33］。以上研究結果表明，IL-10具有免疫雙重作用，且與炎癥程度、靶細胞類型等有關。

1.4 IL-17 IL-17是一種由輔助性T淋巴細胞（Th17）細胞群特異性分泌的促炎細胞因子，在介導炎癥反應和保護機體免受病原體感染中有重要的生物學功能。HBV能夠刺激IL-17的大量分泌，從而介導肝星狀細胞的增殖與活化，這又會促使更多Th17進入肝臟，形成正反饋環路［34］，且IL-17水平與肝損傷的嚴重程度、肝硬化病程呈正相關［35］。肝臟IL-17R的表達水平已被證明與IR相關［36］，可能與IL-17本身促炎能力較弱，但與其他細胞因子的協同作用能力很強相關。有研究［37］發現，IL-17能夠激活NF-κB通路，上調炎癥細胞因子基因表達，刺激促炎細胞因子如IL-1β、IL-6等的產生，引起IRS-1磷酸化，使GLUT4的表達減弱，阻滯胰島信號傳導至下游，進一步誘導IR。Duan等［38］發現，二甲雙胍可以通過抑制Th1和Th17細胞分化，顯著減輕自身免疫性胰島炎的嚴重程度，而激活IL-17途徑會加速胰島β細胞凋亡，導致自身免疫性糖尿病的發生。以上研究皆證實了Th17及IL-17與IR的發生、發展存在密切聯系，靶向干擾Th17及IL-17的致病機制可能成為治療HD的前景之一。

1.5腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α是一種主要由單核細胞和巨噬細胞產生的促炎細胞因子，主要在免疫反應中扮演關鍵角色［39］。在肝硬化患者中，TNF-α可以通過肝炎病毒直接刺激合成［40］，或者通過病理性細菌易位間接刺激肝臟的免疫反應而進一步增加［41］。在糖代謝中，TNF-α能夠增強部分升糖激素的作用，如胰高血糖素、腎上腺皮質激素、兒茶酚胺等，降低胰島素敏感性，從而影響血糖水平［42］；另外，TNF-α可擾亂肝臟葡萄糖代謝，刺激脂肪分解，使游離脂肪酸釋放增多，通過脂毒性作用引發并加重IR［43］。同時，TNF-α還可直接干擾體內胰島素信號轉導系統：刺激絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和受體底物酪氨酸磷酸化［44］，抑制GLUT4表達，阻礙并影響胰島素刺激的葡萄糖跨膜轉運進程［45］。有研究［46］發現，TNF-α還可引起胰島內巨噬細胞活化并釋放IL-1，誘導一氧化氮合酶在淋巴B細胞內表達，導致胰島β細胞內一氧化氮自由基的增加，從而抑制胰島素的作用。另有研究［47］指出，TNF-α可直接作用于胰島β細胞，使胰島生成環磷酸鳥苷損傷細胞基因，與其他細胞因子協同作用，可加速胰島β細胞的功能損傷和破壞。以上研究結果提示，TNF-α能夠通過直接作用與間接作用共同促使IR和HD發展。

1.6干擾素-γ（IFN-γ）IFN-γ是一種主要由T淋巴細胞、NK細胞等分泌產生的細胞因子，特別是在細胞免疫反應中發揮關鍵作用。在肝硬化患者外周血中IFN-γ水平有所增加［48］，且代償期肝硬化患者IFN-γ水平明顯低于失代償期患者［49］。同時，?estan等［50］研究發現，高脂飲食誘導的肥胖小鼠在患有肝IR的基礎上遭遇病毒感染后，通過IFN-γ下調骨骼肌胰島素受體表達導致更快速地進展為糖尿病。有研究［51］發現，通過減少IFN-γ的產生，能夠抑制棕色脂肪細胞中的產熱基因表達，以達到抵抗肥胖、肝炎及IR發生發展的目的。另一方面，Eizirik等［52］通過實驗表明，IFN-γ或與TNF-α聯合可通過誘導型一氧化氮合酶的產生和激活內在凋亡信號，導致胰島β細胞的凋亡及損傷。最新研究［53］表明，補充D-阿洛酮糖能夠有效抑制肝臟中的IFN-γ，恢復趨化因子信號傳導并增強巨噬細胞的功能，IFN-γ水平的降低在減少肝臟炎癥及改善IR發展中起關鍵作用。以上研究成果提示，IFN-γ水平的提高會促進肝硬化患者IR的發生、發展，抑制IFN-γ可能是其良好的潛在治療靶點。

1.7 C反應蛋白（CRP）CRP是一種由肝臟合成的急性時相蛋白質，通常在身體受到感染、炎癥或者損傷時會增加［54］。在慢性肝病的發生發展過程中，肝細胞的損傷和凋亡觸發的炎癥反應均會促進CRP的合成；另外，肝硬化患者發生各種并發癥如細菌感染、消化道出血、自發性腹膜炎、肝性腦病等時［55-56］，也會提高CRP的水平，且超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的水平與肝細胞受損程度呈正相關［57］。同時，CRP作為一種評估全身性炎癥反應的敏感指標，越來越多的研究認為其與糖尿病的發生、發展有密切的聯系［58］。一項橫斷面研究［59］結果表明，非酒精性脂肪性肝病患者的hs-CRP升高水平與IR呈正相關，這可能與hs-CRP能夠誘導和上調NF-κB的活性有關，激活的NF-κB通過抑制IRS-1和GLUT4的表達，同時聯合各種炎癥因子作用，共同抑制胰島素信號的傳導，導致肝胰島素敏感性受損，加重IR程度，最終導致糖尿病的發生。Yang等［60］實驗發現大鼠敲除CRP基因后能夠導致食物攝入顯著減少、能量消耗增加和胰島素敏感性改善，葡萄糖鉗夾技術檢測也顯示肝臟胰島素信號和作用增強。綜上，CRP水平的增加可能會推動IR在肝硬化患者中的發生和進展。

2小結

綜上所述，越來越多的研究證明肝硬化患者有多種炎癥細胞因子參與肝臟炎癥及纖維化進展，并發現參與肝硬化患者病情進展的多種炎癥細胞因子通過相同或不同的途徑通路，協同作用或獨立作用，參與血糖穩態的調節、IR的發生發展。現有證據提示肝硬化患者長期反復的肝臟慢性炎癥可能通過炎癥細胞因子誘導IR及HD的發生，進一步深入研究這些細胞因子與肝硬化患者糖代謝紊亂的關聯有助于揭示HD發病機制，為HD的早期診治提供更有效的方法和手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：吳云沖負責對研究思路的設計、論文的撰寫；吳云沖、楊顏顏、李川、吳小歡負責查閱相關文獻；林世德負責指導修改論文及最后定稿。

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收稿日期：2023-12-13；錄用日期：2024-02-22

本文編輯：劉曉紅

引證本文：WU YC， YANG YY， LI C， et al. Role of inflammatory cytokines in disorder of glucose metabolism in patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1886-1890.

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