基于同軸微流控紡絲技術的CS/SA摻雜PVA復合載藥纖維的制備及其釋藥性能

摘 要：為延長藥物的可控釋放時間，提高累計釋放率，將生物相容性良好的天然高分子材料殼聚糖（CS）和海藻酸鈉（SA）分別與聚乙烯醇（PVA）溶液混合作為紡絲液，通過同軸微流控紡絲技術制備具有藥物緩釋性能的復合載藥纖維。以氨芐西林鈉（AS）為藥物模型，比較研究了PVA/CS/AS（PCA）和PVA/SA/AS（PSA）兩種復合載藥纖維的藥物緩釋效果，并分析了兩種天然高分子材料及其含量對載藥纖維形貌結構、力學性能以及釋藥性能的影響。結果表明：PCA和PSA載藥纖維均具有穩定的成型性和良好的形貌結構。PCA的斷裂強度高于PSA復合纖維，而PSA的斷裂伸長率遠大于PCA復合纖維。此外，這兩種纖維對藥物均具有良好的緩釋效果。其中，PCA復合纖維在短期內釋藥量大，當PVA與CS質量比為5∶1時，PCA復合纖維在180 min內藥物的累計釋放率最高為60%；而PSA復合纖維可以實現58 h的長時間藥物釋放，當PVA與SA質量比為64∶1時，PSA復合纖維藥物累計釋放率最高為94.1%，適合治療慢性疾病，達到長期有效釋藥的目的。利用這兩種載藥復合纖維可設計適用于不同給藥患者的藥物緩釋系統，展現出其在藥物緩控釋中的廣闊應用前景。

關鍵詞：聚乙烯醇；殼聚糖；海藻酸鈉；載藥纖維；藥物緩釋；同軸微流控紡絲

中圖分類號：TS102.5

文獻標志碼：A

文章編號：1009-265X（2024）07-0058-08

在傳統的藥物輸送系統中，藥物的釋放量忽高忽低，容易引起不良反應甚至中毒，因而藥物的利用率低，療效差［1］。藥物緩釋系統可以穩定連續地釋放一定濃度的藥物，促進人體對藥物的吸收利用，達到安全有效的治療效果［2］。優化負載藥物的載體結構和選擇具有優異性能的載藥材料對藥物緩釋系統的開發起著關鍵作用［3］。其中，纖維狀載體不僅可以獲得較高的包封率和良好的緩釋效果，而且具有較大的比表面積和較好的柔性，還能根據需要進行各種形狀的加工。微流控紡絲技術是生產各向異性與有序微纖維材料的有效方法［4］，可以制備出具有不同尺寸形貌和組分的微纖維，且微流控紡絲加工工藝簡單，制備過程綠色環保［5］。與傳統紡絲技術相比，微流控紡絲技術具有廣譜性、有序性、靈活性、穩定性、安全性、可控性以及多元性等優點［6］。因此，通過微流控紡絲技術可以較好地可控制備特定結構的纖維狀藥物緩釋材料。

藥物載體材料能改變藥物進入人體的方式與分布，可以控制藥物釋放的速度，增加藥物的作用時間，降低藥物的毒性，提高藥物的選擇性，是開發藥物緩釋系統的關鍵。海藻酸鈉（SA）［7］和殼聚糖（CS）［8］均為無毒、可生物降解、生物相容性好的天然有機高分子，在緩釋性藥物釋放系統的開發中已有相關研究，但其機械性能較差，遇水溶脹率高，因而在藥物包封、傳輸方面的應用受限［9］。因此，本文將力學性能優異、穩定性好且生物相容性佳的聚乙烯醇（PVA）高分子材料與殼聚糖和海藻酸鈉進行混合，以優化藥物緩釋材料的性能；并以氨芐西

林鈉（AS）為模型藥物，采用微流控紡絲技術，利用同軸紡絲成型方法，制備PVA/CS/AS（PCA）和PVA/SA/AS（PSA）復合載藥纖維，以開發具有良好力學性能和藥物緩控釋性能的載藥纖維材料，為纖維基藥物緩釋醫用輔料的應用提供參考。

1 實驗

1.1 原料

殼聚糖（CS，摩爾質量10000 g/mol，上海麥克林生化科技有限公司），氯化鈣（CaCl2，上海麥克林生化科技有限公司），海藻酸鈉（SA，摩爾質量20000 g/mol，上海阿拉丁生化科技有限公司），聚乙烯醇1799（PVA，摩爾質量120000 g/mol，上海阿拉丁生化科技有限公司），三聚磷酸鈉（TPP，上海阿拉丁生化科技有限公司），乙酸（江蘇強盛功能化學股份有限公司），氨芐西林鈉（AS，上海源葉生物科技有限公司），磷酸鹽緩沖液（上海源培生物科技有限公司，pH=7.4），上述試劑均為分析純（AR）。去離子水（電導率小于0.1 μS/cm，實驗室自制）。

1.2 PVA復合載藥纖維的制備

稱取適量的PVA粉末加入到去離子水中，置于95 ℃ DF500型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（常州萬豐儀器制造有限公司）中攪拌，至完全溶解。靜置一段時間后，得到無泡均勻的質量分數為9%的PVA溶液。再稱取一定量的CS粉末溶于質量分數為2%的乙酸溶液中，以及一定質量的SA粉末加入到去離子水中，攪拌、靜置、脫泡后，分別得到質量分數為4%的CS溶液和2%的SA溶液。

將CS溶液和SA溶液分別與PVA溶液按一定的比例進行混合，其中PVA與CS溶液質量比為1.35∶1、1.80∶1、2.25∶1（即PVA與CS的質量比為3∶1、4∶1、5∶1），PVA與SA溶液質量比為8.0∶1、10.9∶1、14.2∶1（即PVA與SA的質量比為36∶1、49∶1、64∶1）。混合溶液在常溫下攪拌，并加入質量分數為12%的AS，然后靜置脫泡得到紡絲液。最后，配置質量分數為5%的TPP水溶液和2%的CaCl2水溶液，分別作為PCA和PSA復合載藥纖維的成型固化液。如圖1所示，在JNS/MF型微流控紡絲機（南京捷納思新材料有限公司）上進行紡絲，滾筒接收器的轉速為25 r/min，平移速度為5 mm/min。所制備的纖維進行冷凍-解凍循環3次，即可得到PCA和PSA復合載藥纖維。

1.3 藥物濃度標準曲線的繪制

稱取適量氨芐西林鈉原藥溶于磷酸鹽緩沖溶液中，分別得到質量濃度為7、14、28、42 μg/mL和56 μg/mL的AS標準溶液。隨后利用MP513z型紫外分光光度計（上海三信沛瑞儀器科技有限公司）在209 nm波長處測定其吸光度，并繪出AS在PBS緩沖溶液中的標準曲線。采用最小二乘法擬合濃度對吸光度的直線方程（見圖2），計算得到的線性回歸方程為：Y=0.02991X-0.1872（R2=0.99975），其中X表示AS質量濃度，Y表示吸光度。

1.4 測試與表征

1.4.1 掃描電鏡（SEM）測試

將復合纖維用導電膠固定在電鏡臺上，噴金90 s，采用R-8100冷場發射電子掃描顯微鏡（日本日立公司），觀察纖維的表面形貌特征。測試條件為電壓3 kV，電流為10 mA。

1.4.2 傅里葉紅外光譜（FTIR）測試

將PVA、CS、SA、AS粉末以及剪碎后的PCA、PSA復合纖維分別與干燥后的溴化鉀（KBr）按照1∶100的比例混合研磨，制得KBr壓片。在5700型傅里葉變換紅外光譜儀（美國尼高力儀器公司）上進行紅外光譜掃描，測試條件為25 ℃、65%的濕度環境，掃描波數范圍為400～4000 cm-1。

1.4.3 X射線衍射（XRD）測試

利用D8 Advance X射線衍射儀（德國布魯克公司）分別測試 PVA、CS、SA、AS粉末，以及PCA和PSA復合纖維的晶體結構。測試條件為40 kV電壓，30 mA電流，掃描步長為0.02°，掃描范圍為5°～60°。

1.4.4 力學性能測試

利用Instron3365材料試驗機（美國英斯特朗公司）測試復合纖維的斷裂強力，拉伸速度20 mm/min，每個試樣測試30次，取平均值。

1.4.5 釋藥性能測試

稱取30 mg的載藥復合纖維，裝入透析袋（MD3525，25 mm）中，置于40 mL pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中，并在37 ℃的恒溫振蕩箱中振蕩。然后每隔1 h取3 mL溶液，測定其在209 nm處的吸光度，接著向燒杯中加入3 mL空白的磷酸鹽緩沖液，保持溶液恒定。最后根據AS的標準曲線方程計算出AS的質量濃度，并根據式（1）計算出AS的藥物累計釋放率：

X/%=40Cn+∑3Cn-1W0×100" （1）

式中：W0為載藥纖維中的藥物總量，mg；Cn和Cn-1分別為第n次和前n-1次釋放介質中的藥物質量濃度，mg/mL。根據每小時的藥物累計釋放率繪制出相應的藥物釋放曲線。

2 結果與討論

2.1 復合載藥纖維成型機理

在微流控紡絲過程中，為使復合纖維固化成型，如圖1所示，通過同軸紡絲針頭將不同濃度CS或SA與PVA混合得到的紡絲液從針頭芯層擠出，TPP或CaCl2水溶液作為固化液從針頭殼層流出，使擠出的紡絲液快速交聯固化成型，得到復合載藥纖維，然后通過卷繞得到取向牽伸的纖維。

殼聚糖帶有陽離子氨基，與帶有陰離子的TPP會形成聚電解質復合物，從而發生快速離子交聯反應使纖維成型。因此，TPP陰離子與殼聚糖正電荷氨基基團分子內和分子間的交聯是纖維凝膠化過程的關鍵［10］。當采用PVA和SA作為載藥基體，CaCl2作為凝固浴時，海藻酸鈉的分子中含有—COO—基團，其G單元（古洛糖醛酸）中的Na+與Ca2+發生交換，使海藻酸鈉溶液向凝膠轉變［11］，通過海藻酸陰離子與鈣離子間的相互作用，從而進行交聯使纖維成形。

2.2 復合纖維的可紡性與形貌結構

為了得到形貌結構良好、紡絲成型穩定的復合載藥纖維，通過觀察紡絲過程中纖維的成形情況，探討了不同比例紡絲溶液（AS質量分數為12%）的可紡性。當PVA含量較低時，紡絲液濃度低，纖維難以成形；增加PVA含量，紡絲液中的黏度增加，使得殼聚糖氨基陽離子與磷酸根離子間的相互作用增強或海藻酸陰離子與鈣離子相互作用增強，纖維的可紡性提高；但當PVA含量繼續增加，紡絲液黏度較大時，出現堵塞針頭的情況。因此，當PVA與CS質量比為3∶1、4∶1、5∶1，復合溶液質量分數為6.4%、6.8%、7.2%時，PVA與SA質量比為36∶1、49∶1、64∶1，復合溶液質量分數為8.2%、8.4%、8.5%時，纖維可以連續紡絲，且不易斷頭。綜合而言，PCA和PSA復合纖維具有較好的可紡性，能夠在較寬的復合比例范圍內紡絲成型。

為了進一步分析可紡條件下制備的不同組份比例纖維在微觀結構上的區別，利用SEM對紡制的纖維進行了觀察分析，結果如圖3所示。從圖3中可以看出不同比例PCA復合纖維的直徑均約為（46±2.5） μm，殼聚糖含量較低時，纖維表面有縱向條紋，這是由于殼聚糖與三聚磷酸鈉交聯不夠緊密，在干燥過程中收縮形成了凹槽。此外，PSA纖維的直徑變化也不大，直徑約為（53±2.3） μm，且不同配比的PSA復合纖維均成型良好。

2.3 復合載藥纖維的紅外光譜

CS、SA、AS和PVA粉末，以及PCA、PSA復合纖維的紅外光譜圖如圖4所示。圖4中CS的紅外曲線，在3410 cm-1處對應的寬峰為殼聚糖—OH和—NH的伸縮振動，1653 cm-1處的峰對應殼聚糖CO伸縮振動，1086 cm-1處的峰對應C—O的伸縮振動。SA在3400、1609、1410、1029 cm-1處的吸收峰分別對應—OH、—COOH、—CO、—C—O—C—基團的伸縮振動［12］。AS的紅外曲線在696 cm-1處和1602 cm-1處出現內酰胺基（—CON—）和N—H變形振動峰。

在PCA復合纖維的紅外光譜中，1123 cm-1和872 cm-1的吸收峰明顯增強，主要是因為殼聚糖與三聚磷酸鈉成功交聯，引入—PO和—P—O—C，同時在696 cm-1處出現了氨芐西林鈉骨架上的內酰胺基（—CON—）變形振動峰，說明殼聚糖已成功交聯固化形成纖維，并將藥物成功包覆到PCA復合纖維中［13］。PSA復合纖維在696 cm-1處和1602 cm-1處出現了氨芐西林鈉骨架上的內酰胺基（—CON—）和N—H變形振動峰，說明藥物已經成功加入到PSA復合纖維中［14］。SA在1410 cm-1處的—COO—吸收峰在PSA紅外光譜圖中發生偏移，表明—COO—與和二價鈣離子發生離子交聯［15］。PCA和PSA曲線中沒有出現明顯的新特征峰，說明AS與纖維基體之間沒有化學反應，屬于物理共混狀態。

2.4 復合載藥纖維的XRD

載藥纖維中藥物的結晶會影響藥物的穩定性及釋藥效果，因此本文利用X射線衍射儀對載藥PCA和PSA纖維，以及SA、CS、AS、PVA進行了檢測對比，結果如圖5所示。從圖5中可以發現，AS藥物在5.1°和17.4°處出現了典型的特征衍射峰；CS在14°和20°處顯示出兩個主要峰，分別是殼聚糖內部水分子形成的水合晶格和殼聚糖的規則晶體；SA在14.3°處有一個特征衍射彌散峰［16］；PVA在19.35°處出現特征峰，這是聚乙烯醇的（101）晶面特征衍射峰，純PVA表現出比PSA更高的峰，這是由于PVA分子與SA的氫鍵而導致PVA的結晶度降低［17］。在PCA和PSA復合纖維的XDR譜圖中，可以看出PCA只出現了PVA和CS的特征衍射峰，PSA中只出現了PVA和SA特征峰，沒有出現AS的特性衍射峰，且沒有尖峰存在，說明AS以無定形狀態分布在PCA和PSA復合纖維中。這是因為藥物在纖維成型過程中被儲存起來，纖維固化后可以包封藥物，也限制了藥物的布朗運動，從而降低了藥物分子間相互碰撞的幾率，避免了藥物晶核的形成。

2.5 復合載藥纖維的力學性能

PCA和PSA復合載藥纖維的拉伸力學性能數據如圖6所示，從圖6中可以發現，PCA復合纖維的斷裂強度高于PSA復合纖維，而PSA復合纖維的斷裂伸長率遠大于PCA復合纖維。隨著PVA含量的增加，PCA和PSA復合纖維的斷裂強度和斷裂伸長率均逐漸增加。當PVA/CS質量比為5∶1時，PCA復合纖維的斷裂強度達到了68.9 MPa，斷裂伸長率為3.0%。當PVA/SA質量比為64∶1時，PSA復合纖維的斷裂強度為46.6 MPa，斷裂伸長率達到了66.8%。隨著PVA含量的增加，纖維中的PVA通過冷凍-解凍形成物理交聯，與PCA中殼聚糖和三聚磷酸鈉形成的物理交聯或PSA中海藻酸鈉與鈣離子形成的交聯構成雙網絡的交聯結構；同時，PVA含量的增加，加強了PVA與CS或SA分子間的氫鍵作用，從而改善了纖維的力學性能。

2.6 復合載藥纖維的釋藥性能

不同PCA和PSA復合載藥纖維在pH為7.4的磷酸鹽緩沖液中的釋藥曲線如圖7所示。從圖7可以看出，PCA載藥纖維中的藥物在前60 min內快速釋放出來，后面120 min趨于平緩，總釋放時間約3 h。相較而言，PSA復合纖維能維持58 h的釋藥，前10 h纖維內部發生溶脹，藥物由于纖維內外濃度梯度差從內部擴散出來，藥物釋放速率比較快［18］；后面是纖維骨架的溶蝕，藥物從纖維內部擴散，使藥物的釋放率變緩。兩種纖維中PVA含量的增加均

會提高釋藥率，當PVA/CS質量比從3∶1增加到5∶1時，PCA復合纖維在180 min內累計釋放率從38.5%提高到60%；當PVA/SA質量比為64∶1時，PSA復合纖維在58 h內的藥物累計釋放率達94.1%。這是因為PVA較少時，CS或SA相對較多，纖維內部交聯程度高，結構緊密，釋放難度大。因此，PCA復合纖維可用于某些急性疾病的治療，在短期內釋藥量較大，且可以通過調節紡絲液組分控制藥物釋放率。而PSA具有較長的釋放時間，能夠適用于治療某些慢性疾病，達到長期有效釋藥的目的。

兩種纖維的釋藥性能差異是載體材料本身的性能與結構不同造成的。殼聚糖本身是疏水的，在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中，殼聚糖分子的氨基無法發生質子化，分子鏈相互纏繞，凝膠結構變得致密［19］，藥物在纖維內部難以擴散，導致藥物的累計釋放率變低。相比殼聚糖，海藻酸鈉（SA）能夠溶解在去離子水中，是常見的陰離子聚合物。在液體環境中，海藻酸鈉交聯中的鈣離子因為離子交換游離出來，使得海藻酸鈉逐漸溶解，起到緩釋作用，藥物的累計釋放率較高且緩釋效果較好。

3 結論

本文利用微流控紡絲技術，將CS、SA分別與PVA溶液混合，并添加模型藥物AS作為紡絲液，紡制出PCA與PSA復合載藥纖維。通過SEM表征看出，兩種纖維均成形良好，結構穩定。同時測試了兩種纖維的力學性能，計算繪制了兩種纖維載藥后的藥物釋放曲線，結果發現：隨著PVA含量的增加，PCA和PSA復合纖維的斷裂強度和斷裂伸長率均逐漸增加，且PVA含量的增加還能提高藥物的整體釋放量。復合載藥纖維對藥物AS具有良好的控制緩釋效果，其中PCA復合纖維在短期內釋藥量大，適用于急性疾病或突發疾病；而PSA復合纖維可以實現58 h的長時間藥物釋放，當PVA/SA質量比為64∶1時，PSA復合纖維的藥物累計釋放率最高達94.1%，適合治療慢性疾病。

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Preparation of CS/SA-doped PVA composite fibers based on microfluidic

spinning technology and their drug release properties

JIANG" Xueni，" CAI" Weiting，" LIN" Hong，" ZHANG" Desuo

（School of Textile and Clothing Engineering， Soochow University， Suzhou 215021， China）

Abstract：

In recent years， the field of medicine has witnessed significant advancements， leading to an increased demand for drug slow release materials. As a result， drug slow release materials have emerged as a prominent area of research in the biomedical field. This is primarily due to their distinct advantages， including enhanced drug utilization and excellent biocompatibility. Fibrous drug sustained-release materials prepared by using microfluidic spinning technology offer a safe and stable means of loading drug molecules. Fibers， serving as drug release carriers， possess several advantages， including a large surface area and excellent biocompatibility. Therefore， this paper aimed to prepare composite drug-carrying fibers with slow-release properties using coaxial microfluidic spinning technology. The fibers were composed of natural polymer carriers， namely chitosan （CS） and sodium alginate （SA）， which possess excellent biocompatibility. Additionally， a polyvinyl alcohol （PVA） solution was mixed with different ratios of polyvinyl alcohol （PVA） solution to serve as the spinning solution. The present study investigated the drug release effect of two composite drug-carrying fibers， namely PVA/CS/AS （PCA） and PVA/SA/AS （PSA）， using ampicillin sodium （AS） as a drug model. Additionally， the study analyzed the influence of two types of natural polymer materials and their contents on the morphology and structure of the drug-carrying fibers， as well as their mechanical properties and drug release properties.

The findings indicate that both PCA and PSA drug-carrying fibers exhibit consistent formability and possess a favorable morphological structure. The drug was effectively preserved during the fiber molding process， preventing the crystallization of drug molecules， which is essential for maintaining drug efficacy and facilitating drug release. With the augmentation of polyvinyl alcohol （PVA） content， there was a gradual enhancement in the fracture strength and elongation at break of both PCA and PSA composite fibers. Moreover， the fracture strength of PCA composite fibers was found to be higher than that of PSA composite fibers， whereas the fracture elongation of PSA composite fibers was significantly greater than that of PCA composite fibers. In addition， both types of fibers exhibited a favorable slow-release effect on pharmaceutical substances， with the rate of cumulative drug release being increased proportionally to the PVA content in the spinning solution. Among the various types of fibers studied， PCA composite fibers exhibited a rapid drug release profile， with a significant amount of the drug being released within a short period of time. Specifically， when the mass ratio of PVA to CS was 5∶1， the cumulative release rate of the drug from PCA composite fibers reached 60% within 180 minutes. On the other hand， PSA composite fibers demonstrated a sustained drug release over an extended period of time， with a release duration of 58 hours. When the mass ratio of PVA to SA was 64∶1， the cumulative release rate of drug from PSA composite fibers reached 94.1%. To sum up， compared to PCA composite fibers， the release time and cumulative release rate of drugs are improved， which is suitable for the treatment of chronic diseases and achieves the purpose of long-term effective drug release. The disparity in drug release performance between the two fibers can be attributed to variations in the performance and structure of the drug carrier material itself. By utilizing two drug-carrying composite fibers and various components within the spinning liquid， it is possible to develop a system for slow drug release that can be designed to meet the needs of different drug dosing patients. This demonstrates the wide-ranging potential for the application of slow and controlled drug release.

Keywords：

polyvinyl alcohol; chitosan; sodium alginate; drug-loaded fibers; sustained release of the drug; coaxial microfluidic spinning