干擾素的研究進展及其在禽類中的應用

摘 要：干擾素是機體重要的免疫分子，主要體現在抗病毒及免疫調節方面。人類使用干擾素已歷經大量臨床驗證，但禽類干擾素的使用受制于各種因素尚未普及，同時禽類養殖業仍需能解決傳染性疾病的有效手段。隨著生物技術的革新，干擾素的研究愈發深入，未來必將成為養殖業的重要防控技術。

關鍵詞：干擾素；抗病毒；免疫調節

中圖分類號：S852.4 文獻標識碼：A 文章編號：1673-1085（2024）07-0071-04

干擾素（IFN）是機體受到病毒或其他病原刺激后產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節活性的多效性細胞因子，是免疫反應的中心協調劑[1]。IFN本質上是一種糖蛋白，根據不同的特征分為I型、II型和III型。I型、III型干擾素主要作用體現在抗病毒方面，這也是干擾素發現以來最為主要的作用；除此之外，I型干擾素能誘導腫瘤細胞凋亡，在免疫系統中具有多種重要作用。Ⅱ型干擾素主要由淋巴細胞表達，能夠促進NK細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞的活性，從而發揮免疫調節的作用，增強機體抗病毒的能力，還能在一定程度上調節腫瘤細胞活性，可作為免疫治療反應的一個紐帶。

1 "干擾素的分類

在3種類型的干擾素中，I型干擾素的成員最多，有20多種，包括13種IFN-α以及IFN-β、IFN-δ、IFN-ε等，幾乎所有的有核細胞在受到病毒攻擊后都可產生，且可作用于幾乎所有臨近細胞上的受體，開啟旁分泌信號，刺激細胞分泌抗病毒、抗增殖及細胞凋亡的調節因子，發揮其免疫調節信號作用[2]。IFN-α是臨床上治療抗病毒藥物的主要成分。II型干擾素成員只有IFN-γ一種，作為一種重要的免疫調節干擾素，常作為免疫反應的重要檢測指標。IFN-γ主要由淋巴細胞產生，包括T細胞、B細胞和NK細胞等，部分抗原遞呈細胞也可產生IFN-γ，主要由白介素刺激，通過激活JAK/STAT信號通路啟動表達，分泌作用于其他有核細胞，主要起到免疫調節及腫瘤調節作用，還能起到部分抗病毒作用[3-4]。III型干擾素包括IFN-λ的四種亞型，主要由DC細胞和上皮細胞表達，刺激肺、腸道及肝臟上皮細胞，產生與黏膜免疫相關的一系列效應，同時也發揮著與I型干擾素相似的抗病毒反應[5]。

2 "干擾素的臨床應用

眾所周知，生物制品輔助機體在抵抗病毒、預防疾病等方面發揮著重要作用，延長了人類的平均壽命，而重組生物制品則大大簡化了生物制品的生產，顯著提高了生物制品的使用效率。20世紀80年代末，美國FDA（食品藥品監督管理局）率先批準了第一款人重組干擾素IFN-α產品上市，隨后IFN-β和IFN-γ也相繼上市。因其序列短且不復雜，大多數重組干擾素都是由大腸桿菌作為表達系統生產，為提高其半衰期，常用PEG修飾，使其在機體中更穩定長效，臨床上也取得了顯著效果[6]。至今，20余種干擾素在美國及歐盟上市，預計到2025年，全球干擾素市場將從2020年的74.6億美元增長到87.4億美元，年復合增長率3.5%[7]。目前干擾素的雞尾酒療法和新型干擾素的臨床試驗正在火熱進行中，以用于乙肝、丙肝等慢性疾病的輔助性治療。

我國在20世紀80年代就表達出IFNα-1b[8]，該重組干擾素產品是在90年代獲批的一類新藥，并獲得國家科技進步一等獎。IFNα-1b是我國人體白細胞經病毒刺激后產生的主要干擾素亞型，且具有廣譜的生物活性，其副反應相比其他亞型更低，因此可用于兒童[9]。自此，我國干擾素研究日益深入，已批準90余個干擾素產品，涵蓋了α、γ以及PEG修飾的長效干擾素等豐富的產品線，且囊括了包括注射液、栓劑、噴劑等多種劑型，使國內的干擾素產品不再依賴國外進口，常用的幾款藥物均已納入國家醫保目錄，應用更加廣泛。

我國干擾素產品的適應癥研究更加普及，目前獲批的適應癥高達幾十種，主要包括抗病毒療法及抗腫瘤輔助治療，在帶狀皰疹等皮膚科疾病中也可作為主要治療方案[10]。兒童的手足口病及病毒性肺炎，干擾素可充分發揮其抗病毒及免疫調節作用，尤其對乙肝、丙肝等慢性疾病，干擾素的調節作用使其成為首選藥物[11]。更為重要的是，由于干擾素能夠抑制腫瘤細胞增殖，因此廣泛應用于抗腫瘤一線治療，淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等多種臨床治療方案證實干擾素有助于延長病人生存期。在新冠疫情期間，干擾素的應用再次掀起了高潮，多版治療方案明確建議使用干擾素作為抗擊新冠病毒感染的第一道防線。

3 "干擾素在禽類中的應用

禽干擾素是第一個被發現的干擾素[12]，但由于其具有高度的種屬特異性，禽干擾素并不像人類干擾素在臨床使用上普及，但禽類干擾素因其具有強大的抗病毒效力，備受研究者的關注。

我國養殖禽業蓬勃發展，但病毒性疾病仍然對產業造成重大沖擊，每年可能發生的新城疫、禽流感、雞傳染性支氣管炎、雞傳染性法氏囊病等傳染性疾病的防控困擾著大小養殖企業/戶。現階段的防控藥物對于養殖者來說，存在著成本高、效果差等缺點。禽干擾素具有廣譜的抗病毒機制，能夠對禽類病毒病，尤其是發病迅速的傳染病起到很好的治療作用。出現疑似癥狀后，精確診斷前即可用藥，避免了使用其他藥物不當而耽誤治療的后果。除此之外，干擾素還具有免疫調節活性，與其他藥物或疫苗聯合使用可提高預防及治療效果，起到輔助作用。

與人類干擾素相似，禽類干擾素也分為3種類型，其中I型干擾素主要為IFN-α和IFN-β，II型為IFN-γ，III型為IFN-λ。其中I型最初在雞胚絨毛尿囊膜中發現，是禽類干擾素中抗病毒能力最強的亞型，機體受到病毒感染后，IFN-α和IFN-β均大量表達，保護周圍未感染細胞抵抗病毒侵入，并發揮后續的一系列免疫效應。將大腸桿菌表達的雞重組IFN-α用于治療雞H9N2禽流感的感染，結果證明干擾素在病毒感染后可起到治療作用，同時在病毒感染前使用也可起到一定的預防效果[13]。Anjum等[14]通過體內外試驗證明，IFN-α可以幫助禽類抵抗多種病毒攻擊，包括新城疫病毒、雞傳染性法氏囊病毒等。IFN-β的抗病毒能力稍弱，但重組的IFN-β也可抑制水皰口炎病毒及雞傳染性法氏囊病毒的復制及感染[15]。

禽類的II型干擾素在功能上與人類的相近，除起到部分輔助性抗病毒作用外，主要發揮調節免疫方面的作用。當受到外界病原刺激后，由免疫細胞產生，促進一系列細胞因子的表達，協同調節免疫功能，對禽類的生長亦有調控作用[16]。研究證實IFN-γ具有雙向的調節作用，低劑量時可促進免疫功能，而過劑量則導致免疫功能異常，因此在臨床應用時需要嚴格把控劑量，避免使用不當引起副作用[17]。

禽類中，III型干擾素僅有IFN-λ一種亞型，具有I型干擾素相近的抗病毒活性及與II型干擾素相近的免疫調節活性，即能誘導機體產生抗病毒效應分子，又可產生免疫調節因子[18]。人們對禽類IFN-λ研究較少，其應用功能相比I型及II型并無明顯優勢。

4 "討論與展望

干擾素的研究已歷經近70年，人類已經通過大量臨床試驗數據證實，干擾素在抗病毒、抗腫瘤及免疫調節方面均具有顯著效果。隨著基因工程、分子生物學及細胞生物學等基礎學科的迅速發展，基因工程重組干擾素將被廣泛表達并不斷優化，使其兼具功能性及穩定性。

近年來禽干擾素的研究不斷深入，但在實際應用上仍存在不足，主要原因在于干擾素受個體差異影響大，且給藥方式及劑量方面的研究尚未完善，與其他疫苗或治療性藥物聯用的策略仍需探索。現有的結果已經證實禽干擾素在預防及治療新城疫、禽流感、雞傳染性法氏囊等多種傳染病方面均具有廣闊的應用前景，還可作為疫苗佐劑聯合使用。后續的研究應立足于干擾素不同使用方法的評價標準、科學聯合使用方案的制定以及干擾素自身生產的效率及質量標準等方向。緊隨我國家禽科學養殖的要求，干擾素產品必將成為禽疫病防控的重要手段。

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