缺氧誘導因子-1α在脊髓損傷中作用機制的研究進展

[摘要]"脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）是一種嚴重的神經系統疾病。缺氧誘導因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α作為HIF家族主要成員之一，其在缺氧條件下可調節細胞的增殖、代謝和存活。研究表明，HIF-1α在SCI中發揮重要作用。HIF-1α可減輕損傷部位的炎癥反應，促進損傷部位的修復和再生。HIF-1α還可調節神經元的存活和軸突再生，有助于神經功能的恢復。此外，HIF-1α的表達水平及活性的調節可有效改善SCI的治療效果。因此，HIF-1α作為重要的調控因子，可為SCI的治療提供新的治療靶點和研究思路。本文對HIF-1α在SCI中的研究現狀進行綜述，總結HIF-1α介導SCI的作用機制，并展望其發展趨勢。

[關鍵詞]"脊髓損傷；缺氧誘導因子-1α；炎癥反應；缺血缺氧；血管生成；細胞凋亡

[中圖分類號]"R744""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.029

脊髓損傷（spinal"cord"injury，SCI）是一種嚴重的神經系統疾病，每年有多達50萬人患SCI，無論損傷發生在脊髓的哪個部位，SCI都可能導致損傷節段以下機體功能的永久性喪失或衰退[1]。SCI分為創傷性損傷和非創傷性損傷2種類型。創傷性SCI通常是由急性脊柱骨折或脫位等因素引起的，患者通常會出現各種難以恢復的運動、感覺和括約肌功能障礙；最常見的非創傷性SCI是一種進行性退行性疾病，如椎間盤突出和黃韌帶增生等引起的脊髓慢性機械壓迫[2]。

1""概述

SCI的初始階段主要涉及軸突和細胞膜的破裂、髓鞘碎片、水腫和炎癥反應；隨后，增殖和激活的小膠質細胞和星形膠質細胞開始分泌一系列因子，以應對急性損傷引發的反應，促進傷口愈合，形成瘢痕和空洞[3]。創傷性SCI會破壞脊髓的結構和功能，導致神經元和軸突喪失及髓鞘破裂，此外還會引起炎癥反應和細胞凋亡；非創傷性SCI所引起的慢性機械壓迫會導致脊髓的血液供應不足和缺氧，進而引發炎癥反應和細胞凋亡[4]。

SCI發生后，損傷區域內的微環境會發生顯著改變，缺血缺氧便是顯著變化之一。在這種狀態下，脊髓微環境的穩態平衡受到破壞，這對于維持脊髓的正常功能構成巨大挑戰[5]。缺氧誘導因子（hypoxia-inducible"factor，HIF）-1α在應對缺氧環境、維持細胞生存方面起重要作用，其在炎癥、氧化、細胞死亡和腫瘤發生等過程中廣泛表達[6-10]。在SCI過程中，HIF-1α的激活如何影響炎癥反應、細胞凋亡、血管生成和神經保護等過程，進而影響SCI的修復和再生是當前研究的關鍵問題之一。

2""HIF-1α在SCI中的作用

2.1""炎癥因素

炎癥反應在SCI的病理過程中起至關重要的作用。炎癥反應的失控可導致細胞損傷的加劇，使SCI患者的病情進一步惡化。Ni等[11]揭示zeste同源物2增強子（enhancer"of"zeste"homology"2，EZH2）、微RNA（microRNA，miRNA）-146a-5p和HIF-1α在炎癥和糖酵解過程中的作用，使用脂多糖誘導小膠質細胞的炎癥反應，并構建SCI動物模型發現，EZH2可通過介導miR-146a-5p/HIF-1α緩解急性SCI大鼠的炎癥和糖酵解過程。Li等[12]降低SCI大鼠模型體內HIF-1α水平，發現腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-18的水平降低；同時體外模型中發現，HIF-1α的滅活可降低circ"0001723的促炎作用，且沉默NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like"receptor"thermal"protein"domain"associated"protein"3，NLRP3）可促進自噬而抑制circ"0001723的促炎作用，表明HIF-1α通過circ"0001723介導miR-380-3p/"NLRP3降低SCI中的炎癥反應。Xu等[13]研究發現，CD73可抑制NLRP3炎癥小體復合物的激活，并降低孔形成蛋白GSDMD的成熟，這可在一定程度上降低小膠質細胞的細胞焦亡；而SCI發生后，HIF-1α的累積可促使CD73過表達，CD73表達的增加又會促進HIF-1α的表達，從而形成正反饋調節。Ma等[14]將光生物調節連續4周作用于脊髓鉗夾雄性小鼠，并構建巨噬細胞炎癥和光生物調節干預體外模型，結果發現光生物調節可作用于Notch1-HIF-1α/核因子κB信號通路，抑制巨噬細胞神經毒性因子和炎癥因子的釋放，從而使小鼠發生SCI后運動功能得以更好地恢復。SCI發生后過度的炎癥反應可能會加劇細胞損傷，從而加劇SCI。因此，抑制過度炎癥反應是當前SCI治療的必經之路。HIF-1α可能成為SCI發生后抑制炎癥反應的潛在靶點之一。

2.2""氧化/缺氧因素

HIF-1α在氧化反應和缺氧環境中發揮重要作用。研究表明，抑制脯氨酰4-羥化酶可減少HIF-1α的表達，增加組織對缺氧環境的耐受性并改善疾病預后[15]。Wu等[16]研究一種新型脯氨酰羥化酶抑制劑FG-4592，其可提高神經元PC-12細胞的存活率，激活HIF-1α阻斷劑YC-1，下調HIF-1α的表達，從而促進SCI小鼠模型神經功能的恢復。David等[17]激活HIF-1α的轉錄途徑，施萬細胞中VP16-HIF-1α逆轉錄病毒的表達使得HIF-1α的表達增加5.9倍，施萬細胞的生存率提高34.3%。Fan等[18]探討經缺氧預處理的神經干細胞移植對SCI的影響，研究認為HIF-1α的下游基因趨化因子受體4及其配體基質細胞衍生因子1被認為是干細胞移植的關鍵因素。Chen等[19]研究證實，HIF-11血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）激活劑ML228可增強HIF-1α/VEGF信號通路的活性，進而改善局部缺氧缺血環境，促進神經功能的恢復。Zhou等[20]研究認為，高壓氧可促進VEGF的表達，抑制HIF-1α的表達，這可能與SCI修復保護呈負相關。SCI發生后，微環境缺氧加劇，勢必會影響到氧化反應，促進HIF-1α的表達，降低缺氧及氧化反應所引起的負面結果，從而促進SCI患者神經功能的恢復，改善其預后。

2.3""血管生成因素

血管在支持神經系統的微環境中具有重要作用，內源性血管生成是SCI修復的基礎條件。Huang等[21]研究M2型巨噬細胞來源的外泌體在SCI中的促進血管生成作用，發現促血管生成因子HIF-1α和VEGF的表達隨著M2型巨噬細胞外泌體的增加而上調，表明M2型巨噬細胞外泌體通過激活HIF-1α/VEGF信號通路促進SCI發生后神經功能恢復和血管生成。Tao等[22]通過大鼠實驗發現，SCI發生后大鼠miR-195的水平顯著降低，但B細胞淋巴瘤2（B-cell"lymphoma"2，Bcl2）、VEGF和HIF-1α的表達增加。Tang等[23]在SCI大鼠腹腔內注射去鐵胺1～2周后，發現去鐵胺可促進HIF-1α、VEGF的表達，從而促進血管新生。Shen等[24]研究認為，瞬時受體電位通道5可抑制HIF-1α的表達，并促進血管生成相關蛋白的表達，從而減少炎癥反應的發生。因為HIF-1α特殊的靶點作用，通常在調節HIF-1α表達的同時，也會影響VGEF及其血管生成蛋白的表達。

2.4""細胞凋亡因素

神經元細胞凋亡是造成脊髓不可逆損傷的主要原因之一。SCI患者血脊髓屏障的完整性和微循環機制尚不清楚。Wu等[25]研究褪黑素對SCI小鼠模型血脊髓屏障的影響，結果表明褪黑素可抑制SCI小鼠基質金屬蛋白酶-3/水通道蛋白4/HIF-1α/"VEGF/"VEGF受體2的表達，保護緊密連接蛋白、內皮細胞和周細胞，減少細胞凋亡數量，從而促進血脊髓屏障的修復。Luo等[26]實驗發現，在氧化應激條件下，HIF-1α在缺氧預處理骨髓間充質干細胞的存活中起關鍵作用，沉默HIF-1α可促進骨髓間充質干細胞的凋亡，而HIF-1α誘導劑FG-4592可減少骨髓間充質干細胞的凋亡。HIF-1α是參與線粒體細胞死亡的靶點。Li等[27]研究發現，脯氨酰羥化酶抑制劑DMOG可促進HIF-1α的表達，介導HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信號通路，抑制凋亡蛋白的表達，促進神經存活，還可通過調節微管的穩定性促進軸突再生。Wang等[28]研究證實，HIF-1α/miR-204/"Bcl-2信號通路誘導缺氧神經元細胞死亡。SCI后抑制細胞凋亡可減輕繼發性SCI，從而促進SCI后神經功能的恢復和重建。

2.5""其他因素

Han等[29]研究成年大鼠SCI后即刻注射攜帶HIF-1α的重組腺病毒并觀察其治療機制，認為攜帶HIF-1α的重組腺病毒可將骨髓間充質干細胞動員到損傷區域，并提高神經營養因子-3和腦源性神經營養因子的表達水平，從而改善SCI大鼠神經功能的恢復。Wang等[30]研究發現，缺氧預處理的骨髓間充質干細胞可上調脊髓組織中HIF-1α的表達水平，從而對SCI細胞起保護作用。

Xiong等[31]實驗發現，丙酮酸直接通過腹膜復蘇作用于脯氨酰羥化酶2及其下游HIF-1α/Bcl2相互作用蛋白3信號通路，激活自噬，對脊髓缺血再灌注損傷具有一定的保護作用。而Wei等[32]認為，HIF對SCI后脯氨酰羥化酶的抑制并不能促進運動恢復。α-觸核蛋白是一種突觸前蛋白，其可從損傷神經元中釋放并激活小膠質細胞。Qiao等[33]在大鼠中分離原代小膠質細胞，檢測HIF-1α"mRNA和蛋白的表達水平，結果發現α-突觸核蛋白以劑量大小刺激HIF-1α在小膠質細胞中積累，此外過表達的HIF-1α與c-Src可共同促進小膠質細胞中小窩蛋白-1的表達和磷酸化，從而引起小膠質細胞遷移。

Fan等[34]認為，增強大鼠SCI后神經營養因子的分泌可促進大鼠神經功能的恢復，這是SCI治療的可行之策。Yuan等[35]將周細胞外泌體移植到SCI小鼠體內，外泌體可提高內皮細胞調節血流的能力，保護血脊髓屏障，減輕水腫，降低HIF-1α等的表達水平，從而發揮治療作用。Wang等[36]使用成年大鼠SCI模型調查引起水通道蛋白1和水通道蛋白4表達上調的機制，發現2-甲氧基雌二醇可抑制SCI后HIF-1α、VEGF、水通道蛋白41和水通道蛋白4表達的上調，故而推斷HIF-1α抑制劑是治療SCI水腫的潛在藥物。

3""未來與展望

目前，SCI的治療主要依靠癥狀和影像學檢查結果評估SCI的嚴重程度和脊髓形態，但這些方法僅能反映損傷已經發生的情況。未來，臨床診治SCI的方法將更加多元化和精確化，將更加注重早期干預和預測。脊髓內微環境紊亂將成為未來研究的重點之一。HIF-1α在SCI中發揮重要作用，其參與調控炎癥反應、氧化代謝、血管生成、細胞凋亡和組織再生等修復過程。因此，HIF-1α可能成為未來SCI早期診斷和治療評估的重要指標。在國內外學者的共同努力下，HIF-1α在治療SCI方面的研究已取得重要進展。這些研究不僅闡明了SCI的相關機制，還指出了新的治療路徑。然而，仍需對HIF-1α進行更深入、更全面的研究，以進一步探索其在SCI中的作用機制和潛在治療效果。這將為SCI的治療提供新的思路和方法，為解決這一全球性難題做出重要貢獻。

未來SCI的相關研究應集中于以下幾個方面：①進一步研究HIF-1α在SCI中的調控機制，包括其與其他分子的相互作用和信號通路的調節。②探索HIF-1α在早期診斷和治療評估中的應用潛力，開發新的檢測方法和指標，以提高SCI的診斷準確性和治療效果。③研究HIF-1α作為治療靶點的可行性和安全性，研發新的藥物和治療策略，以實現對SCI的精準治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–07）

（修回日期：2024–05–30）