RNA結合蛋白ZCCHC17在肝細胞癌中的研究進展

[摘要]"肝細胞癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類生命健康。肝細胞癌常見的治療手段包括手術治療、放療和化療等。受腫瘤復發和轉移等多種因素影響，肝細胞癌患者的預后及5年生存率并不理想。探索早期診斷的生物標志物是肝細胞癌研究的熱點之一。多項研究證實，RNA結合蛋白功能異常可使多種腫瘤相關標志物發生改變，進而影響腫瘤的發生發展。本文對RNA結合蛋白ZCCHC17的生物學功能、ZCCHC17與DNA甲基化的相關性及ZCCHC17與肝細胞癌的相關性等研究進展進行綜述。

[關鍵詞]"RNA結合蛋白ZCCHC17；肝細胞癌；生物學功能；甲基化；預后

[中圖分類號]"R730.23""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.030

1""肝細胞癌概述

肝癌是導致全球腫瘤患者死亡的主要原因之一。在所有原發性肝癌中，肝細胞癌（hepatocellular"carcinoma，HCC）是最常見的類型，占所有原發性肝癌病例的75%～85%[1]。HCC是一種慢性肝病，最終導致肝纖維化和肝硬化，這是HCC的危險因素。乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等是易誘發HCC的慢性炎癥性肝病[2]。HCC常用的治療方法主要是手術治療、化療和放療等[3]。接受手術治療和局部治療的HCC患者的5年生存率差異較大，免疫療法及其與腫瘤疫苗的聯合應用有望成為改善HCC患者臨床預后的關鍵治療工具[4]。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，誘導腫瘤細胞凋亡[5]。索拉非尼通過誘導腫瘤細胞自噬提高其對HCC細胞的致死率，然而對索拉非尼原發性或獲得性耐藥的患者逐漸增加，導致HCC治療困境[6-7]。導致HCC患者預后不良的主要原因是患者產生的耐藥性，而HCC涉及的耐藥機制是非常復雜和不確定的[8]。HCC的治療也受表觀遺傳的影響。研究發現，微RNA"（microRNA，"miRNA）"let-7c-5p與5-氟尿嘧啶在抑制HCC細胞活力方面表現出較強的協同作用[9]。另有研究發現，免疫調節分子TIM-3在肝癌的發展中起重要作用，這一發現有助于推動抗血管生成劑等免疫療法在HCC中的進一步研究[10]。

2""RNA結合蛋白ZCCHC17的生物學功能

鋅指蛋白是人類基因組中最大的轉錄因子家族。鋅指基序的多種組合和多種功能使得鋅指蛋白參與多種生物學過程，包括發育、分化、代謝和自噬[11]。RNA結合蛋白ZCCHC17是鋅指蛋白家族成員之一。在ZCCHC17開放閱讀框中可辨認出的結構域包括核糖體蛋白S1"RNA結合區，CCHC型鋅指及代表潛在核仁靶向信號的堿性氨基酸簇。人ZCCHC17基因的長度為68kb[12]。ZCCHC17的過表達可將絲氨酸/精氨酸富集剪接因子介導到核仁中，并損害信使RNA（messenger"RNA，mRNA）的代謝，而ZCCHC17在核仁穩態中的功能尚不清楚。ZCCHC17的過表達可下調RNA聚合酶Ⅰ的轉錄活性，導致前核糖體RNA（ribosomal"RNA，rRNA）合成減少并誘導核仁分離，這是rRNA合成抑制和核仁應激反應的標志。此外研究表明，異位表達的ZCCHC17可與上游結合因子發生相互作用，而上游結合因子是參與轉錄前起始復合物的主轉錄因子，其可激活并促進RNA聚合酶Ⅰ介導的轉錄[13]。長鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）的表達失調不僅可改變細胞的生物學行為，如細胞增殖、細胞遷移和細胞侵襲，其還代表不良的臨床結局。lncRNA"ZEB1-AS1被鑒定為多種惡性腫瘤的致癌調節因子，其表達失調在腫瘤的發生發展中發揮關鍵作用，而有望作為腫瘤的生物標志物或治療靶點發揮作用[14]。工程化的鋅指蛋白在醫學研究領域中的應用前景廣闊[15]。

3""ZCCHC17與腫瘤的相關性

Tomljanovic等[16]研究發現，ZCCHC17缺失是阿爾茨海默病突觸基因表達降低的重要早期驅動因素，其是阿爾茨海默病突觸基因表達的主調控因子。ZCCHC17與腫瘤相關性的研究較少。ZCCHC17是HCC診斷和預后評估的新標志物[17]。與ZCCHC17同為鋅指家族的其他成員在腫瘤中的相關研究較多，或許可從這些成員與腫瘤相關性的研究中獲得啟發。研究證實，核斑點型POZ蛋白可抑制前列腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌和肝癌等的發生[18]。SNAIL是可與E-盒序列結合并調節基因表達的鋅指轉錄因子，其在上皮間質轉化的調控中起關鍵作用，這是導致上皮腫瘤進展和轉移的主要機制。然而，SNAIL也可調節腫瘤干細胞的活性，調控細胞代謝等[19]。研究發現，敲除ZCCHC4可消除28S"rRNA中的N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）4220修飾，進而抑制細胞增殖[20]。

4""ZCCHC17與甲基化

4.1""DNA甲基化和去甲基化

多數胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（cytidine-phosphate-"guanosine，CpG）島分布于基因的啟動子區，CpG島發生高甲基化可導致基因沉默[21]。近年來，循環腫瘤DNA（circulating"tumor"DNA，ctDNA）被認為是一種具有巨大發展潛力的液體活檢工具，其可作為腫瘤早期診斷和預后評估的非侵襲性生物標志物。原發性腫瘤和轉移性腫瘤釋放的ctDNA及循環腫瘤細胞可揭示表觀遺傳學改變[22]。研究顯示，ctDNA在HCC中表現出診斷潛力[23]。DNA中的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）在基因表達及基因組印跡和轉座因子抑制中起重要作用。10-11易位（ten-eleven"translocation，Tet）蛋白可將5mC轉化為5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethyl"cytosine，5hmC）[24]。Tet蛋白可將5mC修飾為5hmC，提示其在表觀遺傳調控中具有潛在作用[25]。研究顯示，DNA的甲基化程度與ZCCHC17表達水平具有相關性。

4.2""RNA甲基化

RNA和DNA的甲基化，尤其是分別以m6A和5mC形式出現的甲基化在多種生物學過程中起至關重要的作用[26]。隨著免疫治療的出現，腫瘤微環境RNA表達譜已確定了一個高淋巴細胞浸潤的HCC子集，可能受益于免疫檢查點抑制劑治療。因此，分子標記可捕獲腫瘤的生物學特性，為當前基于腫瘤大小和數量的腫瘤分期模式提供補充，從而更準確地預測患者的復發風險等[27]。此外，m6A是mRNA最豐富的表觀轉錄修飾，m6A可識別RNA結合蛋白，調節轉錄本的穩定性、剪接、翻譯和定位[28]。m6A修飾對于多種細胞和生物學過程的調控非常重要。m6A修飾異常與肝癌的發生有關[29]。AlkB家族成員FTO和ALKBH5對RNA中的m6A具有去甲基化酶活性。

5""ZCCHC17與HCC的治療

RNA結合蛋白X（RNA"binding"protein"X，RBMX）在結合和穩定多種蛋白中起至關重要的作用。當RBMX過表達時，HCC的細胞活性、細胞增殖及對索拉非尼的耐藥性均增加[31]。環狀RNA（circular"RNA，circRNA）是一類mRNA反向剪接新穎且獨特的非編碼RNA。現已證實，circRNA與HCC細胞的各種惡性行為有關。cIARS（hsa_circ_"0008367）是經索拉非尼處理后在HCC細胞中表達最強的circRNA[32]。研究發現，抗腫瘤藥物BS008可調節凋亡基因轉錄本的選擇性剪接，其可使索拉非尼的使用劑量減少而不降低抗腫瘤活性[33]。循環細胞游離DNA和甲基化模式的分析可進一步改善HCC患者的臨床治療，在索拉非尼或瑞格拉非尼全身治療過程中進行動態監測可深入了解耐藥性機制，識別預測性和預后性基因改變，幫助臨床醫師作出治療決策[34]。表觀遺傳治療可永久沉默共價閉合環狀DNA小染色體，促進功能性治療[35]。研究發現，免疫細胞的浸潤程度與ZCCHC17的表達水平呈負相關，提示ZCCHC17可能參與免疫細胞的浸潤，推測ZCCHC17與索拉非尼在HCC的治療中也存在一定的相互作用。

6""小結與展望

HCC正在嚴重威脅人類的生命健康。目前，HCC的治療效果并不理想，患者的5年生存率也并不高。探索HCC早期診斷和治療的生物標志物是HCC的研究熱點之一。多項研究證實，RNA結合蛋白功能異常可使多種腫瘤相關標志物發生改變，進而影響腫瘤的發生發展。通過深入了解RNA結合蛋白ZCCHC17的生物學功能及其在HCC中的作用，可循序漸進地探索ZCCHC17影響HCC發生發展的機制，從而探究HCC臨床治療的潛在靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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