新生兒Beckwith-Wiedemann綜合征一例報道及文獻復習

【摘要】 Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是一種生長障礙，BWS與BWS關鍵區印跡基因的異常表達有關，被認為是一種臨床譜，其中受影響的個體可能具有許多或只有1～2個典型的臨床特征。出生后新生兒查體尤為重要，有利于該疾病的早診早治。本文報道了1例以舌大為首發癥狀的新生兒，住院期間出現低血糖，后期隨訪有臍疝，基因檢測結果提示其攜帶的c.235Tgt;C（p.Trp79Arg）變異為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C（CDKN1C）基因編碼區錯義變異，CDKN1C基因235位核苷酸發生T→C轉換，即位于第79個氨基酸發生錯義突變，導致色氨酸突變為精氨酸，結合患兒的臨床特點與基因檢測結果，確診為BWS。本病例報告和相關遺傳學研究進展旨在提高對BWS綜合征臨床診療的認識，避免誤診以及漏診的發生。

【關鍵詞】 Beckwith-Wiedemann綜合征；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C；舌大；病例報告

【中圖分類號】 R 596.1 【文獻標識碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0144

A Case Report of Neonatal Beckwith-Wiedemann Syndrome and Literature Review

ZENG Liuyu1，2，YANG Xiufang1，2*

1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

2.Department of Neonatology，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China

*Corresponding author：YANG Xiufang，Chief physician；E-mail：yxf8787@163.com

【Abstract】 Beckwith-Wiedemann syndrome（BWS）is a growth disorder in which BWS is associated with aberrant expression of genes imprinted in the critical region of BWS and is considered a clinical spectrum in which affected individuals may have many or only one or two typical clinical features. Postnatal neonatal screening is particularly important to facilitate early diagnosis and treatment of this disorder. In this paper，we report a case of a neonate with a large tongue as the first symptom，hypoglycemia during hospitalization，and umbilical hernia in the late follow-up，and genetic testing results suggesting that he carried a c.235Tgt;C（p.Trp79Arg）variant as a missense variant in the coding region of the cyclin dependent kinase inhibitor 1C（CDKN1C）gene，and that a T→C transition in nucleotides at position 235 of the CDKN1C gene，i.e.，a missense mutation in the amino acid located in amino acid 79. This resulted in the mutation of tryptophan to arginine. Combining the clinical features of the child with the genetic test results，the diagnosis of BWS was confirmed. The purpose of this case report and the related genetic research progress is to improve the understanding of the clinical diagnosis and treatment of BWS，and to avoid misdiagnosis and under-diagnosis.

【Key words】 Beckwith-Wiedemann syndrome；Cyclin dependent kinase inhibitor 1C；Hyperglossia；Case reports

Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是一種源于印跡基因表達紊亂、生長調節和腫瘤發生出現異常的多基因遺傳病，BWS特征多樣，包括巨大舌、半增生、臍膨出、新生兒低血糖、巨大兒、胚胎性腫瘤（如腎母細胞瘤、肝母細胞瘤、神經母細胞瘤和橫紋肌肉瘤）、內臟腫大、腎上腺皮質巨細胞癥、腎臟異常（如髓質發育不良、腎鈣質沉著癥和髓質海綿腎）和耳褶皺/后螺旋狀耳窩［1］，是一種表型可變和基因異質性的過度生長綜合征，高達90%的患者是由位于11p15染色體上的生長調節基因的改變引起的［2-3］。BWS與染色體11p15.5上2個印跡結構域（也稱為BWS臨界區）基因轉錄的異常調控有關。BWS關鍵區域包括兩個結構域：印跡中心1（IC1）調控結構域1中IGF2和H19的表達；印跡中心2（IC2）調節結構域2中細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C（CDKN1C）、KCNQ10T1和KCNQ1的表達。BWS患者的具體臨床結果均不能根據分子改變精確預測。本研究對國內1例存在舌大的患兒采用全外顯基因測序方法，確認存在CDKN1C基因突變所導致的BWS，并對其隨訪情況、臨床特點、基因定位以及機制研究進展進行總結，希望能為臨床醫生對該疾病深入的研究提供依據。

1 病例簡介

患兒，女，母親孕產史妊1產1，胎齡34+2周，于2021-12-04于廣東省中山市人民醫院新生兒科順產出生，患兒母親孕產檢情況不詳，父母體健，無遺傳病家族史。Apgar評分1 min評分10分，5 min評分9分，10 min評分9分。入院3 h前突發出現氣促加重，伴呻吟樣呼吸、口吐白沫，口唇、面色、四肢末端發紺，血氧飽和度下降。體格檢查：體質量2 670 g，身長46 cm，頭圍31 cm，意識清，反應一般。呼吸促，全身紅潤，無發紺，前囟平軟，舌大，伸舌，三凹征（+），雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。心音有力，律齊，胸骨左緣未聞及明顯雜音。腹軟，肝脾不大，腸鳴音正常，4次/min。原始反射未引出，神經系統查體無特殊。肢端稍涼，毛細血管再充盈時間3 s。本院完善心臟彩超示右房室瓣關閉不全（輕度），動脈導管未閉，房間隔中段分流，房間隔缺損與卵圓孔未閉鑒別。肝膽胰脾彩超示膽囊未顯示。肝、脾未見明顯異常。胰腺顯示不清。入院第1天出現血糖偏低（2.3 mmol/L），經母乳喂養、靜脈補充葡萄糖后血糖恢復正常。生后混合喂養，吮奶及喂養無異常。患兒生后第25天經家屬同意予以抽取其靜脈血行全外顯子檢測，結果顯示患兒在CDKN1C基因編碼區攜帶一錯義變異NM_000076.2：c.235Tgt;C（p.Trp189Arg）（MIM：614732）雜合突變，經Sanger測序驗證，該變異未在患兒父母外周血樣本中檢出，提示為新發變異。結合患兒特殊面容，考慮BWS可能，取患兒外周血應用全外顯子組測序技術結果顯示受檢者攜帶的11號染色體CDKN1C基因上的錯義變異。出院后隨訪，監測其1月齡時體質量及頭圍低于同齡、同性別第10百分位，隨訪第3、6、8、12、24月齡體質量、身長、頭圍均位于同年齡、同性別第10～90百分位。1月6日齡體檢時發現有臍疝1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm、額部血管瘤、視網膜病。6月齡時查血紅蛋白125 g/L（參考范圍：118～156 g/L），1歲6月齡時查血紅蛋白示115 g/L，查缺鐵四項示缺鐵性貧血。8月22日齡時體檢發現大運動落后，后期隨訪過程中大運動能力明顯好轉，未見異常。1歲4～5月齡有反復呼吸道感染，曾發展至重癥肺炎。隨訪期間語言發育無異常，無喂養困難，目前隨訪至24月齡未發現腫瘤生長。

2 討論

BWS是一種生長障礙，被認為是一種臨床譜，其中受影響的個體可能具有較多或只有1～2個典型的臨床特征，以臍膨出、巨大舌和身體的一側生長過剩為主要表現，臨床上還可見短暫性低血糖、面部鮮紅斑痣、內臟肥大、腫瘤等其他表現，報道的患病率為1∶10 000～1∶3 700［4］，考慮存在未確診且表型較輕的個體，臨床可能低估了該病的患病率。BWS與BWS關鍵區印跡基因的異常表達有關。BWS與染色體11p15.5上2個印跡結構域基因轉錄的異常調控有關。本案所報道的患兒生后發現舌大、住院期間出現低血糖、后期隨訪有臍疝為主要臨床表現，基因檢測結果提示CDKN1C基因編碼區出現雜合錯義變異，后續隨訪至2歲期間未發現偏側過度生長、腫瘤、腎臟相關問題等其他特征。

2.1 臨床主要特征

2.1.1 產前和圍生期：羊水過多、早產和巨大胎兒BWS的發生率可高達50%。其他常見的特征包括長臍帶和增大的胎盤，患兒胎盤平均重量幾乎是正常胎齡胎兒胎盤的兩倍。據報道，部分嬰兒的胎盤間充質發育不良隨后被發現具有BWS的特征［5］。BWS嬰兒的死亡風險增加主要是由于早產、大舌語缺失、低血糖和少數心肌病的并發癥［1］。

2.1.2 半增生：也被稱為偏側過度生長、半肥厚、不對稱過度生長或節段性過度生長，通常可以在出生時被發現，但隨著患兒的成長，這種表現可能會變得明顯。半增生可能影響身體的部分區域或特定的器官和組織。半增生癥的典型特征是肌肉組織過度生長，導致體積差異，但也可能與骨骼過度生長有關。當幾個身體節段受累時，半增生可能局限于身體的一側或累及對側。不對稱生長可以在整個童年時期保持相對穩定，然而也有觀察到進行性不對稱生長可能與特定組織中的鑲嵌現象（即11p15.5基因改變的細胞百分比）有關。

2.1.3 顱面特征：約90%的舌大通常在出生時出現，但出生后也可逐步出現舌大［6］。舌大通常包括舌頭在長度、寬度和/或厚度的增加。當評估舌大時，確保舌組織本身擴大是很重要的，張力不足也會導致舌頭變大，舌頭不能保留在口腔。舌大偶爾會阻礙新生兒的呼吸，患兒可能需要呼吸支持、舌頭縮小術，在某些情況下需行氣管切開術。舌大也可能干擾新生兒和嬰兒的喂養。此外，口腔的生長可能最終會適應舌頭的增大。腭裂在受影響個體中是一種罕見的表現。患兒耳部病變可能是單側或雙側，耳垂褶皺通常在耳垂的前部，成年后出現的耳垂褶皺不被認為是BWS的特征。BWS顱面特征可能包括眶下皺褶、臉中部后縮、上唇朱紅色薄、下頜突出，在兒童時期可能變得更加明顯。

2.1.4 內分泌異常：約50%的BWS嬰兒會發生低血糖［7］。大部分的低血糖發作是輕微和短暫的，在72 h或更短時間內消退。但由于高胰島素血癥，低血糖可持續72 h以上。在出生后的第1個月偶爾會觀察到延遲性低血糖發作。患兒也可甲狀腺功能減退，但并不常見。

2.1.5 前腹壁缺損：常見臍膨出、臍疝和腹直肌移位。

2.1.6 腫瘤形成：BWS患兒發生多種腫瘤的風險增加，尤其是腎母細胞瘤和肝母細胞瘤，其他腫瘤也可能被發現［8］。Wilms腫瘤的風險增加集中在7歲以前［9］。然而，在年齡gt;7歲的BWS患兒中也有Wilms腫瘤的報道［10］。發生肝母細胞瘤的風險集中在3～4歲［11］。BWS患兒發生特定腫瘤的風險與潛在的分子機制和某些表型特征（如半增生、腎肥大）相關［12-16］。

2.1.7 其他腎臟問題：惡性腫瘤以外的腎臟異常包括髓質發育不良、重復收集系統、腎鈣質沉著癥、髓質海綿腎、囊性改變和憩室［17］。即使沒有腎臟異常，BWS患兒也可出現高尿鈣癥。一項研究表明，在18例BWS患者中，22%有高鈣尿癥（一般人群為7%～10%），11%有腎鈣質沉著癥（一般人群為7%～10%）［18］。

2.1.8 認知和行為發育：除非有染色體異常、腦畸形、缺氧史或嚴重的未經治療的低血糖，BWS患兒的認知和神經行為發育通常正常。此外，部分BWS患兒有語言理解問題和/或大肌肉運動發展問題［19］，需要進一步的研究，包括縱向神經發育評估和類似問題的家族史回顧，以準確評估BWS患兒的神經行為和認知發展是否受到影響。

2.1.9 心血管疾病：在分子檢測之前，約有20%的受影響個體報告心臟腫大，如果在嬰兒期進行胸部X線檢查，可能會發現心臟腫大，但通常無需治療即可消退。心肌病有報道，但很少見。

2.1.10 聽力損失：BWS患者的聽力損失報道較少，可能是感覺神經性或鐙骨固定引起的傳導性聽力損失［20--21］。

2.1.11 血液：偶爾可觀察到新生兒紅細胞增多癥，但通常不需要治療，是自限性的［1］。

2.1.12 皮膚：BWS患兒中可見皮膚和肝臟等腹腔內器官的血管瘤［1］。

2.1.13 成年：成年后患兒癥狀通常好轉。然而，老年人可能會出現健康問題，例如腎髓質發育不良、尿石癥、男性生育能力低下，這些問題通常源于兒童期，如無精子癥可能是由于隱睪手術矯治晚期引起的［22］。此外，良性腫瘤（乳腺纖維上皮瘤、無功能性腎上腺腺瘤、肝血管瘤、子宮肌瘤）和惡性腫瘤（早期 T 細胞前體 急性淋巴細胞白血病、管腔內生殖細胞瘤、睪丸 Sertoli 細胞瘤）和在幼兒期以外診斷出的惡性腫瘤，在一項研究中，發現了在幼兒期以外（即7～8歲以后）診斷出的腫瘤，其中包括一例22歲的肝母細胞瘤病例與兒科表現一樣，BWS的成人健康問題可能與特定的分子亞型有關，但還需要進一步研究［22］。

2.2 基因定位

在BWS患者中觀察到的分子變化包括11p15.5染色體的遺傳和/或表觀遺傳改變［23-24］。表觀遺傳改變包括兩個印跡中心（IC1，IC2）中至少一個中心的DNA甲基化或組蛋白修飾的改變［24-26］。IC1與基因H19（一種功能未知的非編碼RNA）和胰島素樣生長因子2（IGF2）相關。IC2與kcnq10t1的5'區域重疊，kcnq10t1是KCNQ1基因內含子10中的一種非編碼RNA［27］。在這個區域還有其他一些與BWS有關的印跡基因，包括CDKN1C基因。在人類中，11p15.5染色體上母體IC2的甲基化缺失已被證明與CDKN1C表達減少有關，從而解釋了此類BWS病例的病理生理學［28］。

2.3 突變基因分析

CDKN1C包含3個外顯子和2個富含gc的內含子，分別為535 bp和83 bp。選擇性剪接導致了翻譯起始的異質性。CDKN1C蛋白有316個氨基酸，在心臟、大腦、肺、骨骼肌、腎臟、胰腺和睪丸中表達。該蛋白由3個結構不同的結構域組成：N端結構域（aa 1-110）與細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑p21Cip1和p27Kip1非常相似，并且已被證明是抑制細胞周期蛋白依賴性激酶所必需的；一個中心高度多態的六核苷酸重復序列，編碼脯氨酸-丙氨酸系列重復序列，papa重復序列（aa 156-213）；一個高度保守的c端區域（QT結構域），與p27Kip1具有同源性。

據報道，在明顯孤立的半發育不全（側向過度生長）患者中，存在11p15的分子改變，包括IC2的甲基化缺失、IC1的甲基化獲得［29］，以及11p15父系單親斷裂［30］。印跡基因的異常表達可由導致11p15.5甲基化模式異常的表觀遺傳或基因組改變、11p15.5染色體拷貝數變異或雜合母系遺傳CDKN1C致病變異引起。CDKN1C編碼p57KIP2蛋白，p57KIP2是周期蛋白依賴性激酶抑制劑家族的一員，可負性調節細胞增殖，該基因既是推定的腫瘤抑制基因，也是胎兒生長的潛在負調節因子。這兩種功能以及該基因在母體中的優先表達（父系等位基因轉錄的不完全抑制）均支持該基因在 BWS 中的因果作用。據報道，大約5%患者存在該基因的致病性變異。CDKN1C致病性變異更常見于臍膨出、腭裂和陽性家族史的個體。然而，目前并不是所有的BWS垂直傳播病例可歸因于CDKN1C的致病變異［31］。

IC1和IC2控制大染色體結構域的基因表達，IC1是染色體11p15.5上的端粒印跡中心，位于H19啟動子的上游，調節H19和IGF2的表達。IC1也可稱為ICR1、DMR1或H19DMR，通常在父源性等位基因上甲基化，而在母源性等位基因上未甲基化。IC2是著絲粒印記中心，調節多種基因的表達，包括kcnq10t1、KCNQ1和CDKN1C，其也可以被稱為ICR2、DMR2或KvDMR1，通常在母系遺傳的等位基因上甲基化，而在父系遺傳的等位基因上未甲基化。Domain1是端粒，包含印跡基因H19和IGF2。H19和IGF2是相互表達的印跡基因，H19由母系衍生的等位基因表達，IGF2由父系衍生的等位基因表達，該結構域的表達受IC1調控。IC1通常在父源性等位基因上甲基化，而在母源性等位基因上未甲基化。轉錄調控是通過將鋅指絕緣體蛋白CTCF與IC1內的一致序列結合來完成的。CTCF僅結合未甲基化序列（母體衍生的等位基因），并干擾與IGF2啟動子相互作用的下游增強子。Domain2包含印跡基因CDKN1C、KCNQ1和kcnq10t1，由IC2控制。IC2位于KCNQ1的內含子10上。IC2包含kcnq10t1的啟動子，kcnq10t1是一種具有調控功能的非編碼RNA，雖然該區域的確切調控尚不清楚，但已知母系遺傳染色體上IC2甲基化的缺失會導致正常父系遺傳的雙等位基因表達KCNQ1OT1表示；此外，研究表明患有BWS和母源染色體上IC2甲基化缺失的個體會降低CDKN1C的表達［32］。

2.4 突變基因致病機制的研究

BWS的遺傳復雜性目前可以用不止一個印記基因的功能參與來解釋。有研究證實了這一點，這些研究表明，BWS患者之間的表型差異可能定義了突變亞組［33］。外凸癥常見于p57KIP2（CDKN1C）突變患者，而不見于雙等位基因IGF2患者。然而，攜帶p57KIP2（CDKN1C）突變的患者不會出現兒童腫瘤，這些更常與IGF2和/或H19的印記丟失相關。此外，LIT1印記丟失（kcnq10t1/KvLQT1-AS）患者通常與外瘤而非胚胎性腫瘤相關，表明LIT1（kcnq10t1/KvLQT1-AS）的印記丟失與p57KIP2（CDKN1C）的表達缺失之間存在聯系。小鼠研究表明，IGF2和p57KIP2（CDKN1C）在BWS中發揮作用，母體遺傳小鼠p57Kip2（Cdkn1c）基因的靶向缺失會導致發育異常，包括畸形和腭裂［34-35］。IGF2的過度表達，無論是通過轉基因還是通過靶向刪除附近的H19基因，均會導致與BWS患者相似的過度生長表型［36-39］。單獨來看，這兩種突變均不能完全復制人類疾病。

與BWS相關的其他遺傳改變包括11號染色體的父系單親二體（UPD）（約20%），CDKN1C基因突變（5%～10%），IC1微缺失（約5%）和罕見的IC2微重復（1%）［40--41］。在BWS病例中，細胞遺傳學上可見的染色體改變與BWS表型相關，包括11p15.5染色體的父系遺傳復制和母系遺傳易位或倒位。涉及染色體11p15.5的不平衡染色體重排改變了印跡基因的拷貝數，從而可能改變了生長調節基因的表達。11p15.5染色體明顯平衡易位或倒位的母系遺傳BWS患者表現出典型的臨床特征，但機制尚不清楚。FISH定位研究揭示，染色體11p15.5的易位和反轉斷點主要集中在KCNQ1基因的近旁，覆蓋了超過400 000個堿基的區域。與BWS相關的這些易位和倒位進一步證實了斷點位于KCNQ1基因的數百萬個堿基的中心區域。在這些平衡易位和倒位中，并未發現單拷貝基因組序列的變異。推測可能存在一種長距離位置效應導致了11p15.5印跡基因簇中基因表達的異常，這可能是導致BWS的機制之一。

CDKN1C基因定位于染色體11p15區域，該基因在人類中表現出父系印記，即母體等位基因表達優先，其編碼的蛋白質是一種細胞周期獨立激酶的抑制劑，能夠與多種G1期Cyclin/CdK復合物緊密結合，發揮強效的抑制作用，從而負向調控細胞增殖。由于細胞周期調控基因的變異與腫瘤的發生發展緊密相關，因此，有理由將CDKN1C視作一種潛在的腫瘤抑制基因。盡管如此，而且BWS患者發生胚胎性腫瘤的風險增加了1 000倍，包括腎母細胞瘤、肝母細胞瘤和橫紋肌肉瘤，但沒有確鑿的證據表明CDKN1C突變的BWS患者發生腫瘤的風險增加［42］。

綜上所述，本例患兒具有舌大、低血糖、臍疝、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時基因顯示相應基因的變異，進一步考慮診斷BWS，通過后期的門診隨訪，該患兒未發現腫瘤，智力、生長發育正常。BWS是一種罕見病，診斷主要是依賴于患兒生后臨床表現及分子學檢測，臨床表現差異大，各癥狀出現的年齡階段不一，從產前至學齡期均可出現相關癥狀，總體預后良好，需早發現、早診斷、早治療，密切監測腫瘤的發生。

作者貢獻：曾柳鈺負責文章構思、查閱文獻及論文撰寫；楊秀芳負責論文修訂、質量控制及審校，對論文整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-17；修回日期：2024-06-13）

（本文編輯：鄒琳）