腦干精細調控全身炎癥

腦干這一古老的腦區負責控制呼吸和心率，此外，它還能夠調節免疫系統——這是味覺專家關于腦-體軸的新發現。

研究人員在2024年5月發現腦干中的特定細胞可以調節全身炎癥。這些神經細胞對損傷做出反應時，不僅能感知炎癥分子，還能調節循環的炎癥分子水平，以保護健康組織免受損傷。這一發現將控制免疫系統加入了腦干的核心功能中——這些功能還包括監控心率、呼吸和味覺等方面，并且為治療關節炎和炎癥性腸病等炎癥相關疾病提供了新的潛在靶點。

在劇烈運動或是高利害性的考試中，腦會感知到心率急劇增加，并幫助恢復正常節律。腦也能夠通過觸發化學信號來舒張或收縮血管以穩定血壓。這些壯舉通常不為人所注意，卻體現了生理學中的一個基本概念，即內穩態——生物體在不斷變化的環境中保持其內部系統平穩和穩定運行的能力。

現在，在5月1日發表于《自然》（Nature）雜志的一篇文章中，研究人員描述了內穩態甚至掌控著免疫系統中廣泛存在的細胞和組織。

研究團隊采用了一種巧妙的遺傳學方法，在小鼠腦干中鑒定出面對病原體和其他外界因素時負責調節免疫反應的細胞。這篇論文的作者金皞是美國國家過敏和傳染病研究所的神經免疫學家，他認為這些神經元的工作方式很像是“音量控制器”，將動物的炎癥反應保持在一個合理的生理范圍內。

耶魯大學的免疫生物學家魯斯蘭 · 麥哲托夫（Ruslan Medzhitov）沒有參與這項研究，他表示，這一發現可能會讓免疫學家感到驚訝，因為他們通常會認為免疫反應的強度是由免疫系統自身的調節機制所決定的。“我們從未想到這一系統之上還會有其他調控機制，但很顯然事實如此，”他說，“這項研究告訴我們，腦干的部分區域會參與控制免疫系統。”

或許要改變視角才能夠發現這項新研究并非來自一個傳統的免疫學實驗室，而是一群研究味覺的科學家。

內穩態之味

科學家查爾斯 · 祖克（Charles Zuker）來自智利，從他記事以來，就被感官所深深吸引。在早期研究了果蠅眼中的特定感光細胞后，他對哺乳動物的味覺系統產生了興趣。他花了超過25年的時間來研究生物體如何分辨甜味、酸味和其他味道，以及如何利用這些信號指導行為。

祖克是哥倫比亞大學生物化學、分子生物物理學和神經科學教授，他表示，有些行為是天生固有的，“當甜味到達腦，腦便會知道這是個好東西；當出現了苦味的信號，腦會知道這是壞東西”。這些信號“觸發了預定的動作和行為”，譬如伸手去拿第二塊蛋糕或吐出腐壞的水果。祖克和同事們在2000年代克隆了感知甜味、苦味、鮮味、酸味和咸味的受體基因，以研究這種智慧在分子水平上的形成機制。

這時的金皞正在新加坡國立大學攻讀博士學位，研究斑馬魚免疫細胞的發育，并考慮在他職業的下一階段轉向一個更加有挑戰性的系統。他在2011年加入祖克的實驗室，開始對腦展開研究。

金皞的同事們在2020年發表了一篇具有里程碑意義的論文，證明了腦干和身體存在意料之外的聯系。研究者培育了一種沒有糖受體的小鼠，這種小鼠無法區別糖水和普通水，那么在預料之中的是，小鼠會平均地飲用糖水和普通水。但在48小時后，籠子中的糖水被喝完了，普通水卻沒有被動過。

發生了什么呢？研究者發現動物對糖類的偏好并非僅僅由味覺系統介導。這種對糖的渴望源自一條神經通路，它起源于腸道，延伸至腦。盡管小鼠無法嘗到糖水的甜味，但腸道中的細胞感知到了糖分，并通過迷走神經（連接身體和腦的“高速公路”）發送信號，引導小鼠渴求更多糖水。這些腸-腦信號激活了腦干中的一群神經細胞。

盡管小鼠沒有立即收到味覺的反饋，但它們“學到了糖水中有一些東西讓自己感覺很好——這就是它們想要的”，祖克說道。

這些年來，科學家不斷利用日新月異的分子工具來解析控制關鍵身體功能的一些迷走神經通路。哈佛大學醫學院的細胞生物學家斯蒂芬 · 利伯爾斯（Stephen Liberles）領導的研究發現，迷走神經具有數十種感覺神經元。其中一種測量肺部空氣量，并觸發呼氣的肌群，另一種感知血壓的改變，還有神經元能感受進食后胃的擴張并引發飽腹感。利伯爾斯說：“腦會接收到應接不暇的刺激，需要識別出所有的傳入信號以確保生理機能得到適當的控制。”

祖克認為，這類研究使我們“改變了對腦的看法”。腦歷來被認為是記憶和情感所在，但它用于監測身體器官、生理機能和代謝以保持內穩態的能量可能遠超用于這些高級功能的能量。“實驗室中的所有人都開始思考，”他說，“腦對身體生物學的控制會到什么程度？”

然而，免疫系統并非研究者所認為的內穩態的一部分，直到金皞追溯自己的研究根源。

追蹤免疫系統到腦

乍一看，味覺的感知和免疫系統似乎沒有什么共同之處。前者讓我們從不同的菜肴中享受口感和風味，而后者抵御病菌、保護機體。但從本質上來說，兩者都是防止異物進入身體的防御系統，金皞表示：味覺系統是食物和飲料的入口，而免疫系統則負責應對細菌和病毒。

幾十年前的一項研究便提示迷走神經能夠控制炎癥反應——意味著一種體-腦軸的存在。金皞思考是否可以利用祖克實驗室小鼠模型中的遺傳學方法追蹤腦部的炎癥反應。科學家可以利用這些方法高精度地靶向神經元細胞。“這樣我們不僅能鑒定，也能夠接近并操縱這些對炎癥有反應的神經元，”金皞說道，“我們能通過改變它們的活動來研究它們的功能。”

金皞給小鼠注射一種物質用于模擬感染，并對其腦進行掃描以研究哪些腦區被激活。奇妙的是，腦干中許多被激活的神經元的位置，與那些無法感知甜味的小鼠腦中激活的區域相同。

金皞和同事們想知道哪些腦回路涉及其中。他們在一個實驗中切斷了迷走神經，發現在缺少迷走神經信號輸入的情況下，腦干神經元并不產生反應——這說明迷走神經在腦-體免疫環路中起到關鍵作用。他們接著利用遺傳學技術調節腦干神經元的活性。當活性降低時，小鼠會出現失控的炎癥反應，表現為促炎分子的升高和抗炎分子的下降。而當神經元活性上調時則相反，抗炎分子迅速增加，而促炎分子的水平大幅下降，抑制了炎癥反應。

利伯爾斯認為這些發現提出了新的問題，舉例來說：其他細胞和神經環路如何配合這些神經元調節免疫反應？神經系統中是否還有其他中樞控制器？他認為，在腦和免疫系統之間可能存在“多條交流的高速公路”。

“最重要的問題是特定的神經環路會主動監視機體的哪些內在狀態，”麥哲托夫在郵件中表示，“我們已經知道了其中的一部分（心率、血壓和血氧等）。但現在我們發現炎癥狀態和免疫系統也在一定程度上被腦主動監視和控制。”

或許這一發現中最令人興奮的部分是它的醫療潛力。在最后一組實驗中，研究團隊表明，在小鼠中激活迷走神經-腦干環路可以恢復免疫平衡并預防類似潰瘍性結腸炎和敗血癥的炎癥狀態。這提示了用來治療類風濕性關節炎、炎癥性腸病、1型糖尿病和其他炎癥性疾病的潛在新策略。

利伯爾斯認為，類似的機制可能也存在于人類身上。在小鼠和人類中，“感官系統如何工作的總體藍圖實際上相當相似”。最終目標是設計一種方法來控制人類的這些免疫平衡環路，以減輕特定器官或疾病的炎癥狀態。“這是理想，”他說，“而我認為這是可以實現的。”

資料來源 Quanta Magazine