EB病毒感染合并HEV抗體陽性1例并文獻復習

[摘要]"EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一種嗜淋巴細胞性皰疹病毒，也是一種嗜肝病毒，常見于兒童及青少年人群中，且易與多種病毒（巨細胞病毒、戊型肝炎病毒等）發生免疫交叉反應，導致混亂的血清學結果。本文報道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒免疫球蛋白M陽性患兒，以期提高臨床醫生對EBV感染后誘發與其他病毒免疫交叉反應的認知，并指導正確臨床決策。

[關鍵詞]"EB病毒；戊型肝炎病毒；交叉反應

[中圖分類號]"R725""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.031

EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一種主要感染淋巴細胞的皰疹病毒。在美國，抗EBV抗體的血清陽性率在兒童中約為50%，而在青少年中則高達89%[1]。兒童期首次感染EBV可引發傳染性單核細胞增多癥（infectious"mononucleosis，IM）。此外，EBV還具有嗜肝性。本文報道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒（hepatitis"E"virus，HEV）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M陽性的患兒，以供臨床醫生參考。

1""病例資料

患兒，女，7歲，漢族，長期居住在上海浦東，因“間斷發熱12d”于2024年5月9日收治入院。12d前患兒無明顯誘因出現發熱，熱峰38.6℃，未予特殊處理，熱峰漸升至40℃。4月30日攝片示肺紋理增粗，予羅紅霉素口服2d，療效不佳。5月2日查肺炎支原體抗體IgM陽性，予阿奇霉素靜脈滴注3d，5月4日熱退。5月7日再次出現發熱，熱峰40℃，次日至我院查血常規示淋巴細胞62%，異型淋巴細胞6%，丙氨酸轉氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）202U/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）216U/L，超聲示頸部淋巴結腫大，肝脾無腫大。門診以IM、支氣管肺炎、肝功能異常收治入院。自發病以來，患兒精神、胃納、睡眠可，大小便正常，體質量無明顯變化。查體：體溫36.9℃，脈搏102次/min，呼吸22次/min，血壓91/52mmHg（1mmHg=0.133kPa），體質量23.5kg，血氧飽和度99%。全身皮膚黏膜無黃染。頸旁可觸及散在蠶豆大小淋巴結，左側2.5cm×2.0cm，右側2cm×1cm，質軟，無壓痛，活動佳，無粘連，表面皮膚無紅腫、破潰，余淺表淋巴結未觸及腫大。雙眼瞼輕度水腫，鞏膜無黃染。咽部充血，雙側扁桃體Ⅰ度腫大，充血，無滲出。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。心、腹、神經系統查體均陰性。

入院輔助檢查：5月10日查血常規：白細胞計數（white"blood"cell"count，WBC）18.79×109/L，淋巴細胞70.0%，中性粒細胞16.0%，血小板（platelet，PLT）163×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）115g/L，異型淋巴細胞8%；降鈣素原0.432ng/ml；鐵蛋白1123.23μg/L；C反應蛋白5.78mg/L；肝功能：ALT"258U/L，AST"219U/L；EBV"DNA：2.13×105copies/ml；血脂：三酰甘油1.70mmol/L，總膽固醇3.18mmol/L；凝血功能、細胞免疫、體液免疫、細胞因子、呼吸道5項抗體IgM、尿、糞未見明顯異常；抗肝抗原抗體譜、乙肝病毒六項均陰性。5月13日查HEV"IgM抗體陽性，抗HEV"IgG陰性。5月14日查血常規：WBC"14.16×109/L，淋巴細胞68%，中性粒細胞14.0%，PLT"149×109/L，Hb"102g/L，異型淋巴細胞12%；肝功能：ALT"404U/L，AST"341U/L；超聲：脾臟增大（長徑13.7cm，厚3.8cm）。

診治經過：入院第1天予多烯磷脂酰膽堿注射液靜脈滴注聯合復方甘草酸苷片口服保肝，葡萄糖、維生素靜脈滴注營養支持治療，患兒23時及次日7時出現發熱，熱峰38.7℃，予物理降溫，體溫可降至正常。入院第2天因熱峰下降，發熱間隔延長，繼續按原方案保肝治療，當日18時發熱1次，熱峰38.3℃，未予特殊處理。入院第3天檢查結果回報不支持噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，且發熱頻次減少，但復查轉氨酶仍高，考慮EBV可能處于復制高峰期，而抗病毒治療并不能減輕病情嚴重程度、縮短病程和降低并發癥發生率，繼續予護肝降酶和營養支持治療。入院第4～5天，患兒體溫平穩，HEV"IgM抗體陽性，第6天復查轉氨酶較入院時明顯升高，超聲示脾臟增大，追問病史，患兒近期曾進食少量生魚片、三文魚等未熟透海鮮，需考慮EBV、HEV重疊感染，由于本院未開展HEV"RNA檢查項目，而戊型病毒性肝炎系乙類法定傳染病，次日轉診至本市公共衛生臨床中心。

外院化驗結果：5月16日查血常規：WBC"9.59×109/L，淋巴細胞85.2%，中性粒細胞11.1%，PLT"159×109/L，Hb"104g/L，異型淋巴細胞6.8%；EBV"DNA陰性；HEV"IgM抗體陰性，HEV"IgG抗體陰性；EBV衣殼抗原（viral"capsid"antigen，VCA）IgM陽性，早期抗原IgM陽性，VCA"IgA陽性，余陰性；肝功能：ALT"372.8U/L，AST"327.2U/L。外院繼續予護肝降酶，并加用阿昔洛韋抗病毒治療。5月23日查HEV"IgM抗體陰性，HEV"IgG抗體陰性。

2""討論

IM一般發生于新感染EBV的個體，特別是在青少年及成年人群中[2]。IM的主要癥狀為發熱、咽峽炎、眼瞼水腫、肝脾大和淺表淋巴結腫大，通常伴有大量異型淋巴細胞增多。EBV抗體（尤其是VCA"IgM抗體）的特異性血清學檢測及EBV"DNA定量檢測可用于診斷急性EBV感染。急性戊型病毒性肝炎的典型表現有乏力、發熱、黃疸、濃茶色尿和胃腸道癥狀等，但在經濟發達國家中這些癥狀并不典型，有時僅表現為輕微的胃腸道癥狀或轉氨酶升高等，易誤診為藥物性肝炎[3]。因此，HEV感染的實驗室證據顯得尤為重要。它主要取決于從血液、糞便和其他體液中檢測出HEV抗原或HEV"RNA及HEV血清抗體（IgA、IgM和IgG）[4]。一般在疾病的急性期可檢測到HEV"IgM抗體和低親和力IgG抗體，且可持續約12個月，提示原發感染；而抗HEV"IgG抗體可持續數年，提示既往感染。急性戊型病毒性肝炎的臨床診斷標準：①患者血清轉氨酶顯著升高（正常上限3倍以上）；②患者符合以下3項條件之一：IgM抗體陽性、IgG水平升高或可檢測到HEV"RNA[5]。歐洲肝臟研究協會最新發布的指南建議血清學聯合核酸擴增技術（nucleic"acid"amplification"test，NAAT）用于診斷HEV感染，還推薦進行NAAT檢測以診斷慢性HEV活動性感染[6]。本例患兒以反復發熱為主要癥狀，伴有頸部淋巴結腫大、眼瞼水腫，淋巴細胞比例、異型淋巴細胞比例在病程中呈進行性升高，轉氨酶升高，腹部超聲示脾大，故IM診斷明確，但入院完善肝炎病毒學檢查示HEV"IgM抗體陽性，根據傳統診斷標準，結合轉氨酶進行性升高及食用未熟透海鮮史，支持HEV感染，患兒后轉至公共衛生臨床中心進一步治療，復查EBV"DNA已降至正常水平，后兩次復查HEV"IgM、IgG抗體均陰性，由此推測EBV、HEV可能在首次檢查時發生免疫交叉反應，當EBV正處于病毒復制期時，僅檢測HEV"IgM抗體存在誤診風險，因為二者均為嗜肝病毒，均可導致轉氨酶異常，雖然重疊感染病例并不罕見，但仍需進一步完善HEV"RNA檢測以明確。

大量研究表明，EBV感染與惡性腫瘤相關，包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、乳腺癌、腦癌及口腔黏膜白斑，也與多種自身免疫性疾病相關，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發性硬化癥、重癥肌無力、類風濕關節炎、自身免疫性甲狀腺疾病、炎癥性腸病、乳糜瀉、糖尿病、帕金森病、心肌炎、擴張型心肌病等[7-17]。國外一項研究使用五肽作為抗原和免疫原性單位，分析3197個經實驗驗證的免疫反應性EBV衍生表位與人類蛋白組的五肽匹配，發現EBV表位與腫瘤發生、自身免疫性疾病、糖尿病等相關的蛋白質之間存在大量肽共享，說明以肽共享為基礎的交叉反應機制運行于EBV感染、免疫反應和EBV相關疾病之中[18]。既往研究發現EBV編碼的病毒蛋白EBNA-1抗原的主要表位p107與變性膠原蛋白和角蛋白可發生交叉反應，類風濕關節炎患者合并EBV感染后此機制可導致疾病惡化[19]。Wang等[20]曾報道1例EBV腦脊髓炎合并神經膠質細胞原纖維酸性蛋白（glial"fibrillary"acidic"protein，GFAP）IgG抗體陽性患者，由于EBV和GFAP受體具有共同表位，EBV導致B細胞活化產生抗體并與共同表位發生免疫交叉反應，導致自身免疫性腦脊髓炎發生[21]。血清抗EBV和巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM雙重陽性在原發性EBV感染兒童中比較普遍。韓國149例原發性EBV感染患兒的統計分析發現，40例患兒血清EBV"VCA"IgM和CMV"IgM雙陽性，但其中符合CMV感染診斷標準的只有1例，提示血清EBV和CMV"IgM雙重陽性并不能證實為合并CMV感染，而可歸因于抗原交叉反應所致[22]。EBV感染誘導的淋巴細胞增殖和Ig產生可能導致淋巴結腫大，因為EBV具有嗜淋巴細胞性質及其擁有強大的B細胞刺激作用，EBV的嗜肝性與淋巴結腫大機制類似，可引起嚴重肝損傷[23]。因此，原發性EBV感染患兒的轉氨酶升高不僅是肝臟受累的標志，還代表與EBV感染相關的全身免疫系統紊亂，這些變化可導致血清學假陽性的結果[24]。一項關于153例病因不明急性肝炎患者的血清樣本分析發現，CMV或EBV急性感染可誘導對HEV"IgM抗體的錯誤反應，這可能是由記憶B細胞的免疫交叉反應和多克隆刺激所致。為避免此類錯誤診斷，應對HEV"IgM抗體陽性和HEV"RNA陰性的患者行進一步檢查[25]。關于重疊感染的現象，Schultze等[26]曾報道1例68歲使用免疫抑制劑治療的類風濕關節炎患者因轉氨酶升高檢出HEV"IgM抗體陽性，伴EBV潛伏期感染再激活，推測該患者EBV感染再激活可能是由HEV感染所致，筆者建議如果獲得其他嗜肝病毒的混雜血清學結果，應使用NAAT檢測HEV"RNA，對正在使用免疫抑制劑的患者尤為適用。

總之，HEV、EBV和CMV"IgM交叉反應性水平較高，說明僅依賴血清學檢查在診斷急性CMV、EBV和HEV感染方面并不可靠。在臨床工作中應結合患者的臨床特征、血清學檢查和分子學檢測來鑒別CMV、HEV和EBV感染，以指導后續治療，避免漏診、誤診情況發生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] LUNN"R"M，"JAHNKE"G"D，"RABKIN"C"S."Tumour"virus"epidemiology[J]."Philos"Trans"R"Soc"Lond"B"Biol"Sci，"2017，"372（1732）："20160266.

[2] BALFOUR"HH"J"R，"ODUMADE"O"A，"SCHMELING"D"O，"et"al."Behavioral，"virologic，"and"immunologic"factors"associated"with"acquisition"and"severity"of"primary"Epstein-Barr"virus"infection"in"university"students[J]."J"Infect"Dis，"2013，"207（1）："80–88.

[3] ARENDS"J"E，"GHISETTI"V，"IRVING"W，"et"al."Hepatitis"E："An"emerging"infection"in"high"income"countries[J]."J"Clin"Virol，"2014，"59（2）："81–88.

[4] ZHAO"C，"WANG"Y."Laboratory"diagnosis"of"HEV"infection[J]."Adv"Exp"Med"Biol，"2023，"1417："199–213.

[5] DALTON"H"R，"BENDALL"R，"IJAZ"S，"et"al."Hepatitis"E："An"emerging"infection"in"developed"countries[J]"Lancet"Infect"Dis，"2008，"8（11）："698–709.

[6] European"Association"for"the"Study"of"the"Liver."EASL"clinical"practice"guidelines"on"hepatitis"E"virus"infection[J]."J"Hepatol，"2018，"68（6）："1256–1271.

[7] GOTLEIB-STEMATSKY"T，"RAMOT"B，"VONSOVER"B，"et"al."Antibodies"to"Epstein-Barr"viral"capsid"and"early"antigens"associated"with"Burkitt’s"lymphoma"and"lymphoblastic"lymphosarcoma"in"Israel[J]."J"Natl"Cancer"Inst，"1976，"56（4）："721–723.

[8] YAHIA"Z"A，"ADAM"A"A，"ELGIZOULI"M，"et"al."Epstein"Barr"virus："A"prime"candidate"of"breast"cancer"aetiology"in"Sudanese"patients[J]."Infect"Agent"Cancer，"2014，"9（1）："9.

[9] HARLEY"B，"SHIVAPATHASUNDRAM"G，"ASTRAD-"SSON"A，"et"al."An"unusual"presentation"of"cerebellar"lymphoma[J]."J"Clin"Neurosci，"2018，"57："177–180.

[10] FO?TYN"S，"STRYCHARZ-DUDZIAK"M，"DROP"B，""et"al."Serum"EBV"antibodies"and"LMP-1"in"Polish"patients"with"oropharyngeal"and"laryngeal"cancer[J]."Infect"Agent"Cancer，"2017，"12：31.

[11] WANG"B，"KOHLI"J，"DEMARIA"M."Senescent"cells"in"cancer"therapy："Friends"or"foes？[J]."Trends"Cancer，"2020，"6（10）："838–857.

[12] MA?LI?SKA"M."The"role"of"Epstein-Barr"virus"infection"in"primary"Sj?gre’s"syndrome[J]."Curr"Opin"Rheumatol，"2019，"31（5）："475–483.

[13] THOMAS"O"G，"BRONGE"M，"TENGVALL"K，"et"al."Cross-reactive"EBNA1"immunity"targets"alpha-crystallin"B"and"is"associated"with"multiple"sclerosis[J]."Sci"Adv，"2023，"9（20）："eadg3032.

[14] DI"LORETO"S，"FABIANO"C，"NIGRO"G."High"prevalence"of"streptococcal"or"Epstein-Barr"virus"infections"in"children"with"acute"non-septic"monoarthritis[J]."New"Microbiol，"2014，"37（1）："81–86.

[15] DITTFELD"A，"GWIZDEK"K，"MICHALSKI"M，"et"al."A"possible"link"between"the"Epstein-Barr"virus"infection"and"autoimmune"thyroid"disorders[J]."Cent"Eur"J"Immunol，"2016，"41（3）："297–301.

[16] WOULFE"J"M，"GRAY"M"T，"GRAY"D"A，"et"al."Hypothesis："A"role"for"EBV-induced"molecular"mimicry"in"Parkinson’s"disease[J]."Parkinsonism"Relat"Disord，"2014，"20（7）："685–694.

[17] HASEGAWA"D，"KAJI"M，"TAKEDA"H，"et"al."Fatal"degeneration"of"specialized"cardiac"muscle"associated"with"chronic"active"Epstein-Barr"virus"infection[J]."Pediatr"Int，"2009，"51（6）："846–848.

[18] KANDUC"D，"SHOENFELD"Y."From"anti-EBV"immune"responses"to"the"EBV"diseasome"via"cross-reactivity[J]."Glob"Med"Genet，"2020，"7（2）："51–63.

[19] BIRKENFELD"P，"HARATZ"N，"KLEIN"G，"et"al."Cross-reactivity"between"the"EBNA-1"p107"peptide，"collagen，"and"keratin："Implications"for"the"pathogenesis"of"rheumatoid"arthritis[J]."Clin"Immunol"Immunopathol，"1990，"54（1）："14–25.